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1、从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,从ACCF/ACG/AHA联合专家共识看抗血小板药物的安全性,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,阿司匹林预防心脑血管事件获益远大于风险 重视抗血小板药物消化道并发症的防治 胃肠道高危风险患者的抗血小板治疗选择,目 录,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,目前服用阿司匹林的人群巨大,美国目前服用阿司匹林的患者约为5000万PCI术后接受双重抗血小板治疗的患者为120万60岁以上人群服用阿司匹林者占60%中国PCI术后服用双重抗血小板治疗患者 2005年为10万，2008年为16万,从ACCFACGA
2、HA联合专家共识看抗血小板药物安全性,阿司匹林的获益远远大于风险,He J, et al. JAMA 1998;280:19305,14,心血管事件/每1000名患者,12,10,8,6,4,2,0,2,总死亡率,心血管性死亡,心梗,总卒中,缺血性卒中,出血,获益,风险,16个试验55,462名患者以及108次出血性卒中发作进行了分析。阿司匹林平均剂量273mg/day，平均治疗时间37个月,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,脑梗死急性期阿司匹林获益远远大于风险,复发性缺血性卒中,1.6% 2.3%,二次卒中和死亡,8.2% 9.1%,1.0% 0.8%,出血性卒中,0,
3、8,6,10,4,2,阿司匹林组,安慰剂组,发生率（）,P =0.07,P0.000001,P =0.001,n=40541, ASA 325mg/d 或 160mg/d,IST (International Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 1997;349;1569-81CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 1997;349;1641-49,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,阿司匹林导致出血的绝对值很小,The American Jo
4、urnal of Medicine (2006) 119, 624-638,相对危险比（与安慰剂相比）,阿司匹林导致大出血,阿司匹林导致消化道出血,阿司匹林导致颅内出血,1.71,2.07,1.65,与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每1000人每年仅增加出血患者：,1.3例,1.2例,0.3例,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,疗效,可能发生的不良反应,获益风险是临床治疗的基本原则,无不良反应的药物是没有的，获益远大于风险 是临床用药的基本原则。,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,14项随机对照研究荟萃分析显示，阿司匹林导致严重胃肠道出血的绝对危险为
5、每年0.12%，并与剂量相关。每5000例接受阿司匹林治疗的患者中，出现 1例呕血病例，但每治疗5000例患者，阿司匹林每年就会减少95例严重血管事件。因此对于有适应证的患者应坚持长期抗血小板治疗。,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,Health Affairs 26, no. 3 (2007): 636646;,使用阿司匹林，风险低于开车！,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,抗血小板治疗不可因噎废食,夫有以饐死者，欲禁天下之食，悖。,- 吕氏春秋荡兵,抗血小板治疗是血栓性疾病的 必要 治疗措施之一，因担心不良反应而停用抗血小板药物无异于因噎废食。,
6、从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,阿司匹林预防心脑血管事件获益远大于风险 重视抗血小板药物消化道并发症的防治 胃肠道高危风险患者的抗血小板治疗选择,目 录,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,综合评估获益与风险,ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,抑制PGE2合成,粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成,胃粘膜保护作用,胃粘膜损伤,在胃粘膜堆积,直接毒性作用,阿司匹林缓慢释放,阿司匹林的不良反应机理,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,氯吡格雷不良反应的机理,抑制ADP受体发挥
7、抗血小板作用，同时抑制了血小板释放促血管生成生长因子。从而妨碍胃溃疡的愈合，包括小溃疡（胃糜烂、药物、Hp所致）的愈合。,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,对于心血管高危患者，长期口服抗血小板药物可以有效降低缺血事件的危险性，但可能增加出血性并发症的风险。对于这些患者应认真评估其获益与风险的平衡情况，并在必要时采取相应的预防或治疗措施。,ACCF/ACG/AHA专家共识建议采取有效方式预防和降低不良反应，取得最佳获益风险比,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,预防抗血小板药物消化道不良反应,掌握适应症10年心血管病风险6%-10%人群。尽量减少抗血小板
8、药物联合应用时间对于胃肠道并发症高危的患者如需要植入冠状动脉支架，应尽量选择裸金属支架。Hp检测有溃疡病史或溃疡并发症史的患者应进行，对于阳性患者给予治疗根除。目前推荐的筛查方法为UBT，检查前需要停用抗生素及铋剂至少4周，禁食6 h，停用PPI至少7d。,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,联合专家共识推荐下列患者加用PPI,胃肠道出血病史的患者 溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌） 双联抗血小板治疗的患者 同时应用华法林等抗凝药物的患者 有一项以上危险因素： 消化不良或有胃食管反流症状 年龄超过60岁 使用皮质激素,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全
9、性,溃疡并发症病史 溃疡病（非出血性）病史 消化道出血 双重抗血小板治疗 同时接受抗凝治疗,降低胃肠道出血的流程图,需要抗血小板治疗,评估消化道危险因素,检测幽门螺杆菌，若有感染需治疗,PPI,1种以上危险因素：年龄60岁使用皮质类固醇消化不良或胃食管反流症状,PPI,是,是,是,否,规范消化道高风险人群，抗血小板治疗流程,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,抗血小板药联合胃肠保护性治疗更安全,由于NSAID与抗血小板制剂（如阿司匹林）可以增加患者溃疡性胃肠道合并症的危险，故对于 高危患者 应给与必要的胃肠道保护性治疗。,ACCF/ACG/AHA2008专家共识,从ACCF
10、ACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,推荐PPI作为阿司匹林或非类固醇类抗炎药(NSAID)所致消化道损伤的治疗和预防措施。,消化道保护性治疗药物推荐,ACCF/ACG/AHA2008专家共识,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,上消化道出血相关重要危险因素分析,PPI降低上消化道出血风险,Am J Gastroenterol 2007;102:24112416,病例对照研究 n=5,673采用多因素logistic回归对PCI术后30天内上消化道出血进行分析,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,Am J Gastroenterol 2007;1
11、02:507515,1,0. 5,保护,风险,PPI,H2受体拮抗剂,硝酸盐,硝酸盐和胃粘膜保护剂与消化性溃疡出血风险分析,阿司匹林100300 mg/d组,Cases:N=372Controls:N=381,1,0. 5,保护,风险,PPI,H2受体拮抗剂,硝酸盐,所有NA-NSAIDs病例,Cases:N=657Controls:N=511,阿司匹林联合PPI治疗显著 降低消化性溃疡出血风险,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,阿司匹林联合治疗明显降低溃疡复发率,CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865
12、,阿司匹林+PPI,氯吡格雷,复方性溃疡累积发生率（%）,阿司匹林+PPI组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为 0,13.6%,P=0.0019,0,170例服用小剂量阿司匹林（2002.9-2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d, n=84。随访时间：52周,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,抗血小板药物消化道副作用的处理,胃黏膜损伤的治疗：PPI：奥美拉唑，20 mg/次，12次/d；潘妥拉唑、埃索美拉唑。H2RA：法莫替丁，20 mg/次，2次/d；雷尼替丁，150mg/次，1/d。各
13、种胃肠黏膜保护剂： 米索前列醇，0.2 mg/次，24次/d； 替普瑞酮（施维舒），50mg/次，3次/d； 生长抑素素（善宁）。 麦滋林、三九胃泰、胃速乐、胃舒平、达喜等。,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,抗血小板药物消化道副作用的处理,急性消化道出血的治疗：停用抗血小板治疗：联合使用多种抗血小板和抗凝药物时，如果发生严重出血，应考虑减少药物种类和剂量，严重出血威胁生命时可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物。应用PPI静脉持续点滴。消化道大量出血、穿孔、肠腔明显狭窄等严重并发症，应采取内镜（注射、血管夹、电凝、电切等）或外科手术治疗。输血的适应证：低血压、红细胞压积2
14、5%或血红蛋白80 g/L 。,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,连续475例AMI住院患者，11例在过去15天内停用阿司匹林该11例原为无症状冠心病患者，病情稳定，服药已3.82.9年停用阿司匹林后9.43.2天发生急性心肌梗死停药-心肌梗死的平均时间与停药-血小板活性反跳性增高时间相同推测：停用阿司匹林伴随的反跳效应导致急性冠状动脉血栓形成,停用阿司匹林增加急性心肌梗死发生率,Intern J Cardiol 2000, 76:257258,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,成功止血后何时恢复抗血小板药物治疗？,在溃疡治愈后8周可恢复抗血小板治疗
15、。对于高危人群，建议在内镜下止血加持续静脉输注PPI治疗，在37d内没有发生再出血，可恢复抗血小板治疗，同时要密切监测患者溃疡出血复发的可能。,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,根除幽门螺杆菌 抗血小板治疗更安全,有溃疡病史的患者，在开始启动长期抗血小板治疗之前，建议首先检查幽门螺杆菌，若结果阳性应首先进行杀灭幽门螺杆菌治疗,ACCF/ACG/AHA2008专家共识,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,阿司匹林预防心脑血管事件获益远大于风险 重视抗血小板药物消化道并发症的防治 胃肠道高危风险患者的抗血小板治疗选择,目 录,从ACCFACGAHA联合专家
16、共识看抗血小板药物安全性,对于需要接受长期抗血小板药物治疗，而存在复发消化道并发症风险的高危患者如何进行抗血小板药物治疗？,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,既往指南建议,2004年ACC/AHA指南：对复发性溃疡出血风险高的患者无特殊建议,对于曾有消化道出血史的心肌梗死后或ACS后患者及消化道出血风险大的患者，推荐使用100mg/d的阿司匹林进行抗血小板治疗。 -2004 ACCP7,对于阿司匹林胃肠道不能耐受的ACS患者，建议选用氯吡格雷替代治疗。 -2007ACC/AHA,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,部分指南建议氯吡格雷替代治疗的循证依据
17、-CAPRIE研究,CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林唯一的直接随机对照研究,事件发生率（%）,主要胃肠道出血,因胃肠道出血住院治疗的病例,0.52%,0.72%,0.7%,1.1%,P0.01,P=0.012,Lancet 1996; 348: 132939,N=19185, ASA325mg/d vs.CLO 75mg/d, 1-3yrs,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,CAPRIE研究中阿司匹林的剂量不是最佳剂量,BMJ.2002；324：71-86.,75mg,75-150mg,160-325mg,500-1500mg,阿司匹林剂量（每天）,严重血管事件危险降低（
18、%）,5,10,15,20,25,30,35,P0.001,ATC荟萃分析：阿司匹林的最佳剂量是75-150mg/d,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,由于阿司匹林剂量（325mg）并不是其最佳疗效剂量(75-150mg)，CAPRIE 研究中氯吡格雷的疗效可能被高估（over-estimated）,2006年ESC稳定性冠心病指南 对CAPRIE研究的结论提出质疑,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,氯吡格雷加用PPI效果怎样？,大多数心肌梗死或者支架植入患者需要接受阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安
19、全性,J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 22;51(3):256-60.,124例患者随机分成两组：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰剂组， ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（ 20mg/d ）。分别于第1和7天检测CLO抑制血小板功能的特异性指标磷酸化VASP。,第一天,第七天,血小板活性指数（%）,P0.0001,83.2,83.9,39.8,51.4,PPI显著降低氯吡格雷的抗血小板功效,OCLA研究,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,氯吡格雷联用PPI后心血管事件发生率升高,Circulation. 2
20、008;118:S_815.,CREDO Trial ：CLO+PPI联用28天后，心血管不良事件发生增加,氯吡格雷+PPI组,单用氯吡格雷组,心血管不良事件发生率（%）,10.3%,5.4%,P=0.051,氯吡格雷+PPI组，n=176；单用氯吡格雷组，n=877.,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,既往无心血管事件的患者,既往有心血管事件的患者,氯吡格雷,氯吡格雷+PPI,主要不良心血管事件1年发生率（%）,主要不良心血管事件1年发生率（%）,氯吡格雷+PPI,氯吡格雷,Circulation. 2008;118:S_815.,氯吡格雷+PPI显著增加主要心血管事件
21、发生率,Odd Ratio 1.7995%CI 1.621.97,Odd Ratio 1.8695%CI 1.632.12,国家数据库回顾性队列研究（n=14383），随访1年氯吡格雷组9862例，氯吡格雷+PPI组4521例主要心血管病事件：脑卒中、心肌梗死、心绞痛住院、CABG,The Clopidogrel Medco Outcomes Study,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,2008年AHA/ACC/ACG联合评论,ACC/ACG/AHA就2008AHA年会上有关氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用的两项研究发表联合评论,冠状动脉支架术后患者质子泵抑制剂影响氯吡格
22、雷预防心血管病事件效益的可能性引起关注,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,PPI影响氯吡格雷疗效的机制,PPI与氯吡格雷竞争肝脏P450代谢，氯吡格雷是前体药，需要通过细胞色素P450转化为有活性的分子，PPI 因抑制细胞色素P450 酶CYP2C19活性而影响氯吡格雷的转化，从而增加心血管不良事件的发生。,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,氯吡格雷与小剂量阿司匹林胃肠道不良反应风险相似,基于医院的病例对照研究：共收集2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。,Gut. 2006;55:1731 8.,UG
23、IB*的调整后相对危险比,非ASA的NSAIDs,氯吡格雷,100mg/dASA,5.3,2.8,2.7,*UGIB：上消化道出血,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,ASA100mg13337,ASA100-325mg43489,ASA325mg1409,双嘧达莫3304,氯吡格雷18574,IV GPIIb/IIIa22501,口服 GPIIb/IIIa20529,出血事件发生率（%）,Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:4047, 2004.,患者数,0,1,2,3,4,5,6,荟萃分析：1988-2002年发表的51个临床试验，共3
24、38191例患者,氯吡格雷出血事件发生率与小剂量阿司匹林相似,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,香港的Francis K. L. Chan 等设计了一项前瞻性随机对照试验，其研究结果刊登在2005年1月的 新英格兰医学杂志上。,对有消化道出血史的冠心病患者予以不同的消化道出血二级预防方法， 随机分成二组，随访12个月： 氯吡格雷组，161人，氯吡格雷75mg/d； 阿司匹林+PPI组，159人， 阿司匹林80mg/d+埃索拉唑20mg/d,氯吡格雷替代阿司匹林的安全性低于阿司匹林+埃索美拉唑,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,氯吡格雷组胃肠外不良事件
25、及死亡人数高于阿司匹林+PPI组,氯吡格雷,氯吡格雷,阿司匹林+PPI,9.4,4.4,0,2,4,6,8,10,Chan FK, et al. N Engl J Med. 2005 Jan 20;352(3):238-44.,胃肠外出血及其他不良事件发生率（%）,死亡人数（例）,8,4,0,2,4,6,8,10,阿司匹林+PPI,2,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,新指南应运而生,不推荐为降低复发性溃疡出血风险而用氯吡格雷替代阿司匹林，其效果逊于阿司匹林加质子泵抑制剂,不推荐氯吡格雷替代阿司匹林,ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识,301医院 李小鹰,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,成功止血后如何选择抗血小板药物？,对于溃疡出血复发危险较高的患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林，应该给阿司匹林联合PPI和胃黏膜保护剂。没有证据显示其他抗血小板药物能够安全、有效替代阿司匹林。对于置入药物洗脱支架或多枚支架的患者，强调双联抗血小板治疗，可在阿司匹林和氯吡格雷基础上加用H2RA 和胃黏膜保护剂。,从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物安全性,扬长避短为最佳选择,“ 择其善者而 用之， 其不善者而 防之。”,抗血小板治疗的最佳方法,采用有效方式 预防和降低 可能发生的不良反应，取得最佳获益风险比,