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1、文章编号：100626144 (2007) 0420445204间二氟苯溴化反应产物的气相色谱2质谱分析叶发青3 1 ,李艳霞2 ,郭平1 ,刘剑敏（1 .温州医学院药学院，浙江温州325035 ; 2 .温州医学院分析测试中心，浙江温州325035 ）摘 要:采用气相色谱2质谱（GC/ M S）法对间二氟苯溴化反应产物的组成与结构进行a >1 II n,II T了分析，并对间二氟苯溴化反应的选择性及反应条件进行了初步探讨。结果表明：间二氟苯的溴化反应具有较强的选择性，其主要反应产物为12溴22 ,42二氟苯，副产物为12溴22 ,62二氟苯、2溴23 ,5二氟苯及二溴代间二氟苯等溴化物
2、。该反应的反应条件对产中组分有较大:影响57 .。3文献标识码：A间二氟苯是抗真菌药氟康唑（Fl uconazole）的关键中间体，亦是一重要的有机试剂，文献1,2 报道了氟康唑的合成。目前企业多采用间苯二胺为原料，经Schie ma nn反应，然后溴化制备12溴22 ,42二氟苯，再以12溴22 ,4 2二氟苯为中间体，制备格林试剂，并与二氯丙酮、三氮唑合成氟康唑3 - 5 。该工艺不足之处是 其副产物12溴22 ,62二氟苯、2溴23 ,52二氟苯、多溴代物含量太高，影响下一步格林试剂的亲电取代反应,使氟康唑产率下降和纯度降低。对于该溴化反应特征、产物组成未见文献报道。本研究通过气相色谱
3、2质谱（GC/ M S）法分析了该溴化反应及生成副产物的组成与结构，并对该反应1实验部分1 . 1仪器与试剂A gile nt 6890/ 5973N气相色谱2质谱联用仪。间二氟苯（含量大于99 . 5 %，购于上海天莲精细化工有限公司），液溴（分析纯）,铁粉。1.2实验方法1.2.1 12溴22 , 42二氟苯的合成 将182.4 g（1.6 mol）间二氟苯与2 g还原铁粉一起置于500 mL的三口烧瓶中，于温度1012 C，在搅拌下缓慢滴加液溴256 g （1.6 mol），滴加完毕，继续反应5 h，然后分离出催化剂，再向反应混合物中加入含有12 g的亚硫酸钠溶液，继续搅拌至无色，除去未
4、反应的溴。分出有机层，常压蒸馏收集到未反应的间二氟苯馏分（82100 C） 113 g , 100 C以上馏分蒸馏残留物进行气相色谱/质谱分析。1.2.2 气相色谱2质谱条件 色谱条件：色谱柱为DB235石英毛细管柱（30 m X0 . 32 mm X0. 25 pm）;分 流进样，分流比20 ：;进样口温度250 C;载气He,流速1. 0 mL / mi n ;程序升温：60 °C（ 1 mi n） ,10 C/mi n 升至180 C（1 mi n）;进样量1 p。质谱条件：离子源为电子轰击源（EI），离子源温度：230 C，四极杆温度150 C ;电离电压70 eV ;扫描
5、范围m/ z50550。收稿日期：2007202206修回日期：2007204212基金项目：浙江省温州市科技计划项目（G2004082 ）通讯联系人：叶发青，男，硕士，教授,从事药物合成及生物活性研究445第4期分析科学学报第23卷50Q6 007,0) RQ01 ihk mtn析2结果与讨论2. 1产物组成的色谱分析实验结果表明：溴化反应温度在1012 C时，溴代间二氟苯转化率38 %。对100 C以上馏分蒸馏残留物进行 GC/ M S分析由该溴化反应产物的离子流色谱图（图1）可知，100 C以上馏蒸馏残留物有4个组分。由2.2中的解析，它们分别是3 代产物、一种二溴代产物。采用面积归一化
6、法处理 ，各组: 保留时间及峰面积百分比如表 1所示。由表1可知：单溴4491994-21314 -Chinas Academic Journal Elcctionic PublihinH Holism. All rigids rcsixdl./wwvi-. cnki-HiA苯的选择性为 96.74 % ,其中苯、12溴22 ,4二氟苯、12溴22Fig. 1The reconstruct ion current chrom at 212溴23 ,52二氟苯组成分别是 91 . 04 %、7. 91 %、1 . 06 % ;二溴代Table 1 Retention time ofcompone
7、nt and normal ization resultof chromatogra phic peak areaCo mpo nent1234Retentio n time ( min )4 . 3194 . 7174 . 9877 . 689Peak area normalizatio n ( %)88.077. 651.023 . 26ogra m of products2. 2质谱解析2. 2. 1 12溴22 ,42二氟苯及其同分异构 由图1中I、n、川色谱峰对应的质谱图 2可以看出：三组分的 基峰均为m/ z 192，该峰为M21准分子离子峰，由于存在活泼氢,容易生成稳定性高的M2
8、1离子（溴代间二氟苯正碳离子），所以三组分分子的分子量均为193。且在m/ z 192、194处均有两个近似等高且较大的峰，其近似等高峰为溴的同位素峰，其原因是因为溴同位素79 b r、B r丰度非常接近，其（M - 1）： （ M - 1）+ 2 = 100 % ：98 %疋1 ：1 ,因而，可推测它们为溴代间二氟苯的三种同分异构体。Conoflcni I 131 te3Lfa观k卫W30 W M H 100 130 140 IM IN1QDOnpM I11321> *1 Ml 樹 10> 129 I4TI F60 1W) 21B 22UUtl) 枱 W 70 如 IID m 1
9、50 IUDFig. 2 Mass spectra of component I , n and 皿组分I、n、m质谱存在极大的相似，三组分的特征离子峰基本相同，m/ z113、93、63。且m/ z 113、63的强度相对较高，表明该分子离子较稳定。其裂解方式是-B r优先断裂，生成较稳定的m/ z113碎片离子，这是最主要的裂解形式；另一种形式产生少量溴正离子峰，这种裂解的量很少，其相对丰度小于10 % ,因而，三组分的质谱（图3）可以看到强度很小 m/ z 79、m/ z80和m/ z81溴正离子峰。m/ z113碎片离子进 一步失去 H F、C F，产生 m/ z 63离子峰。三组分质
10、谱也存在一定差异，最明显的是 m/ z113相对强度不同，组分I的相对丰度为98 . 00 %、组分n的相对丰度为76 . 27 %、组分川的相对丰度为60 . 78 %。由于溴代间二氟苯失去溴后的间二氟苯正离子 的正电荷处于间二氟苯的对、邻位时，存在较大的共轭效应有利于间二氟苯基正离子的正电荷分散而稳 定。正电荷处于间二氟苯的对位分散程度大，邻位次之；而正电荷处于间二氟苯的间位时，由于没有共轭效应，其稳定化作用相对较小。由此可推测：组分I可能为12溴22 ,42二氟苯，组分n可能为12溴2 ,62二氟苯,组分川可能为12溴3 ,52二氟苯。根据取代苯的亲电取代反应的定位规律，氟为邻、对定位基
11、，间二氟苯溴化的产物主要以邻、对产物为主。结合图1，组分I、n、in峰面积归一化百分比分别为：88 . 07 %、7.65 %、1. 02 % ,12溴22 ,42二氟苯中Fig. 3 The fragmentation course of component112照：律>h zM：The f ragmentation course of compo2Fig. 5 nent IV溴原子位于原料间二氟苯一个氟原子的对位，另一个氟原子的邻位；12溴2 ,62二氟苯中的溴原子位于原料间二氟苯二IT . '；.；.个 氟原子的邻位；12溴3 ,52二氟苯的溴原子位于原料间二 氟苯 二个氟
12、原子的间位。可以推测：组分川为12溴3 ,52二氟 苯。对于组分I和H ,经反应产物精馏，收集145146 C 馏1将组分 I经 H N MR 解析,H N MR( 300 M Hz , CDCI 3 ) a 40 W l(» IM l«J l«0 INd2SOpp m :6.8026. 87 (1 H ,m , J = 8.2 Hz , C52H) ,6.8926 . 96 ( 1 H ,m , J = 9 . 1 Hz ,C32H) ,7 . 4927.57 (1 H ,m , J = 6 . 8 Hz C2H),产 Fig. 4 Mass spectra o
13、f component V 生多重峰原因是F原子和H原子自旋偶合引起。与标准 品进一步对照，确认组分I为12溴2 ,42二氟苯。由此可知：组分H为 12溴2 ,62二氟苯。2.2.2二溴代间二氟苯由组分V的质谱图(图4)可知，其分子离子峰为 m/ z272 ,基峰m/ z272。该组峰是三重峰，m/ z270、272、274相对丰 度分别 为48 . 19 %、100.00 %、47 . 18 % ;其比值 接近1 ：,说明是二溴的同位素峰，证明其应为二溴代物，该分子的分子量为272。质谱图4中存在m/ z191、112、62等特征离 子，m/ z191、192为溴单取代物同位素等高离子峰，说
14、明是二溴代物脱去一个 B r的碎片离子峰。碎片离子 m/ z112、191的相对 强度不同，其相对丰度分别为42.61 %、19 . 53 % ,由此表明，m/z112碎片离子稳定性大于m/ z191碎片离子，进而可推断：其裂解过程可能存在两种方式：其一 ：m/ z272分子离子脱去B r2 ,生成m/ z112碎片离子，该碎片离子有较好的稳定性，为主要断裂方式。其二：m/ z272分子离子脱去HB r ,生成m/ z191碎片离子。其裂解过程如图5所示。根据该合成反应的性质，即：F为邻对位取代基，其组分 V可能为1 ,52二溴22 ,42二氟苯。(或 1 ,32二溴22 ,42二氟苯也可)。
15、2.3反应选择性探讨起始反应物间二氟苯与液溴的摩尔比为1 ：，反应温度1012 C，反应终了时，间二氟苯单溴代异构体组成百分比：12溴22,4二氟苯为88.07 % ,12溴22,62二氟苯为7.65 % ,12溴23 ,52二氟苯为1 . 02 % ,由此表明:氟对苯环具有明显邻、对位的定位作用，12溴22 ,4二氟苯为主要产物，12溴23 ,52二氟苯含量极低 显而易 见，但是间二氟苯中两个氟原子之间存在一定的空间位阻，其二个氟原子之间的邻位取代活性较低，因而析2. 4 产物组成的 GC/ MS分析12溴22 ,42二氟苯及其同分异构体沸点非常接近，即：组分I、H、川的沸点分别为：145
16、C、61 C/ 35 mm H g、140 C，在工业化生产时，采用蒸馏的方法很难将 12溴22 ,4 2二氟苯及其同分异构体分离，因而，反应条件的控制显得尤其重要 。在实验过程中，探讨了不同反应温度和反应物不同摩尔比对产物组成的影响，其结果见表2。温度升高，一溴代物和二溴代物含量均增高，其中，以组分W增高幅度大，而组分川的含量相对降低。间二氟苯与溴摩尔比降低，组分I含量相对增高，而其它组分含量相对降低。这可能与反应平衡和活化分子有关。提示该反应的反应条件对产物组成有较大影响。Table 2The eff ect ofreactionconditionon productsbyGC/ MSTh
17、e reactio n temperat ure/ Themola r2ratio ofPeak a reanor malization （ %）m2dif l uo ro benzene to bro mineCo mpo nent ICompo nentnCompo nent 山Compo nent IV5/ 1 ：93 .983 . 250.871.9010/ 1 188 .077 . 651.023.2620/ 1 175 .7811.422.6810.1240/ 1 ：1.5II59 .8615 . 683.1421.325/ 1 :0. 599 .570 . 270.100.061
18、0/ 1 :0 . 596 .842 . 780.260.12参考文献：1 WA N G Jian2xia ng （王健祥）.We st China J our nal of Phar maceutical Sciences （华西药学杂志）J ,2005 , 20 （3） :241 .2 WA N G Ro ng2geng （王荣耕），L I L i （李 立），L IU Mei （刘 梅）.Fine a nd Specialt y Chemical （精细与专用化学品）J , 2001 , （20） :14 .3 FU J ia n2lo ng （傅建龙）,D IN G Guang2yue
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20、 工业杂志）J ,1993 , 24 （10） :41 .Gas Chroma togra phy2Ma ss Spectrometr ic Analysis of theProducts of m2dif luorobenzene by Bromina tion Reaction3211YE Fa2qing , L I Yan2xia , GUO Ping , L IU Jia n2min（1 . Dep art ment of Pharmaceutical Chemistry , Wenzhou Medical Col lege , Wenz hou , Zhej iang 325035
21、;2. A nal y tical and Testi ng Center , W enz hou M ed ical Col lege , W enz hou , Zhej i ang 325035 ）Abstract : The m2dif l uorobe nzene wa s bro mi nat ed. The co mpo sitio n a nd st r uct ure of p ro duct s were a nal yze d by ga s c hro mato grap hy/ ma ss sp ect ro met r y . The selectivit y a
22、nd co nditio n s of bro mi natio n wa s al so di scu ssed p reli mi na ril y. The re sult s sho w t hat t hi s bro mi natio n reactio n ha s bet t e r selectivit y . The mai nl y p ro duct i s 12bro mo22,42dif l uo ro be nze nei n t hi s reactio n . The re i s mai nl y t hree bro mi natio n by2 p ro
23、 duct s i n reactio n , suc h a s 12bro mo22 , 62dif l uo ro be nze ne , 12bro mo23 , 52dif l uo ro be nze ne a nd di bro mi de . The re sult s of GC/ M S det er mi n atio n sho w t hat t he re a re relativel y la r ge eff ect s of t he reactio n co nditio n o n p ro duct s.Key words : m2Dif luo robe nzene ; B ro mi natio n ; Gas c hro mato grap hy/ ma ss spect ro met r y