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1、新型抗癫痫药物的研究进展摘要 癫痫是一种由多种不同原因引起的严重脑部疾病, 随着对癫痫发病机理研究的深入, 更多的抗癫痫药物得以开发使用。本文分类综述了C2氨基丁酸(GABA) 能药物、谷氨酸受体拮抗剂以及作用于膜离子通道、神经肽受体等靶点的抗癫痫新药。关键词 癫痫; C2氨基丁酸受体; 谷氨酸受体; 离子通道; 神经肽癫痫是一种反复发作的神经系统疾病，发作时出现脑局部病灶神经元阵发性异常高频放电，并向周围扩散，导致大脑功能短暂失调 1 .。正确选择抗癫痫药是控制癫痫发作的关键。抗癫痫药分为传统抗癫痫药和新型抗癫痫药, 习惯上将20世纪90年代之前上市的称作传统抗癫痫药, 把近年上市的称作新型
2、抗癫痫药。新型抗癫痫药主要有加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯、左乙拉西坦、氨己烯酸、噻加宾、非尔氨酯、唑尼沙胺、普加巴林等。新一代抗癫痫药疗效与传统抗癫痫药相比, 它们具有较好的药代动力学特点, 不良反应较少, 特别是药物间相互影响少, 因此在药物联合应用时限制也较少 2 。目前, 已知的抗癫痫药的作用机制有以下几点:1阻滞钠通道: 作用于电压依赖性钠通道, 减少培养的神经元持续性动作电位发放的频率, 去极化时这种作用增强, 而反复去极化现在认为就是癫痫发作的机制; º 增强C2氨基丁酸作用: 以各种不同途径增强GABA 活性, 抑制动作电位的高频重复发放; » 拮抗兴
3、奋性氨基酸: 兴奋性氨基酸及其受体是癫痫发病的重要机制之一, 以不同方式降低兴奋性递质(包括谷氨酸)的活性, 可以抑制各种癫痫动物模型的惊厥发作; ¼ 阻滞钙通道: 电压依赖性钙通道有许多型, 目前已比较了解的有L、N、P、Q、R、T亚型。降低钙离子流入突触终末及阻滞突触前释放神经递质, 也是抗癫痫发作的一种抑制 3。2新型抗癫痫药21 C2氨基丁酸(GABA) 能药物丫一氨基丁酸(G AB A ) 是中枢神经系统的抑制性递质, 促使Cl 一内流入细胞使胞膜的超极化更加稳定。凡能增加G A BA 含量或延长作用时间或增加敏感性者均有抗癫痈作用。2.1.1加巴喷丁 加巴喷丁具有高度脂溶
4、性, 能透过血脑屏障,不影响N a + 通道, 而是与中枢神经元上的一个特殊蛋白质结合, 这种蛋白质不与其他抗癫痈药结合,存在于富含兴奋性神经递质谷氨酸的突触的新皮质区内4。本品具有明显的抗癫痈作用, 对部分性癫痈发作继发全身性强直阵挛性发作有效。.虽然加巴喷丁的抗癫痫作用相对较弱, 但治疗局灶性(部分性)发作有效并且耐受性较好, 对新诊断的癫痫患者, 加巴喷丁与卡马西平、拉莫三嗪的疗效相同。加巴喷丁用于添加治疗以及新诊断的局灶性发作患者的单药治疗有效, 但在全面性发作(特别是失神发作)治疗中效果较差。2.1.2噻加宾噻加宾是GABA再摄取抑制剂, 其通过阻断GABA 再摄取而增加突触及全脑的
5、GABA。其作用机制是阻滞神经元和神经胶质细胞对GA B A的再摄取, 增加突触部位G A B A 水平, 达到抗惊厥作用。目前噻加宾应用于局灶性发作的添加治疗, 其单药治疗的有效性研究仍在进行中。一些研究比较了噻加宾与安慰剂和丙戊酸的疗效, 结果显示, 在成人局灶性发作和儿童Lennox2Gastaut综合征治疗中, 噻加宾无论是作为添加治疗抑或是单药治疗均有效。但由于噻加宾的骨髓和肝脏毒性作用, 其应用受到限制 5。2.1.3氨己烯酸本品通过不可逆性抑制GABA转移酶而增加抑制性神经介质GABA 在脑中的浓度通常用于部分癫痫发作, 也可与其他抗癫痫药合用治疗难治性癫痫发作的最后选择。对儿童
6、的West综合征氨己烯酸是单药治疗的首选药物3作用于膜通道的化合物人们发现遗传性癫痫的基因编码了神经元M 型的K+通道的亚单位, 而这些K+ 通道正是大脑兴奋性的关键调节者, 激活K+ 通道可以减少细胞的兴奋性。低电压激活的Ca2+ 通道在睡眠或癫痫发作时的神经元启动中起重要作用, 基于这种T 型Ca2+ 通道家族成员在脑中的分布和门控特性，可选择药物治疗癫痫.如拉莫三嗓、哩尼沙胺、奥卡西平、丙戊酸钠、托毗醋等, 选择性作用于钠通道, 阻滞N a + 依赖性动作电位的快速发放, 调节电压依赖性N a 十通道。但它不影响超极化膜电压; 此外这些药物还可以阻滞Ca Z + 通道, 调节N a +
7、一K 十一A T P 酶活性, 从而达到抗惊厥作用。3.1瑞替加滨瑞替加滨, 能抑制4- 氨基吡啶诱导的癫痫发作, 激活神经元细胞的K+ 内流, 增加了EPSP 的持续时间, 已被成功的用于癫痫病的治疗222普加巴林 普加巴林具有电压控制钙通道调节作用及可能通过降低细胞内谷氨酸水平发挥抗癫痫作用。以获得美国和欧洲批准用于成人部分癫痫的辅助治疗用药。本药吸收快, 生物利用度在90% 以上, 不与血浆蛋结合, 以原形从肾脏排出。本药是一新型抗癫痫药物, 在动物癫痫模型中获得很好的抗癫痫药物 6223 拉莫三嗪拉莫三嗪与苯妥英和卡马西平一样, 主要通过阻断兴奋性电压依赖性钠通道发挥抗癫痫作用, 同时
8、也可降低钙内流或通过某些尚未明确的作用机制发挥广谱抗癫痫作用。拉莫三嗪为叶酸阻滞剂, 但抗叶酸作用较弱7, 属于电压敏感性N a 十通道阻滞剂,为强效抗癫痈药物。其作用机制为: 通过减少N a 十通道的N a + 内流而增加神经元的稳定性, 在体外培养神经元中可抑制兴奋性神经递质谷氨酸诱发的爆发性放电, 阻滞癫痛病灶快速放电和神经元去极化,但不影响正常神经兴奋传导, 同时具有脑保护作用,无自身诱导作用。对各种类型癫痈均有效, 可辅助治疗原发性全身性发作(包括典型失神性发作、非典型失神性发作、失张力发作、癫痈持续状态等)23谷氨酸受体拮抗剂谷氨酸受体拮抗剂在动物实验中可减少局部缺血刺激所导致的神
9、经元缺失而且表现出抗惊厥活性, 不仅对癫痫的发作有效, 而且由于它的神经保护作用, 它还可以防止癫痫的发展过程。谷氨酸受体分为NMDA 受体( 有两类亚型NR1 和NR2 ) 和非NMDA 受体(AMPA 受体和海人草酸受体)。23。.1托吡酯本品达到抗惊厥作用其作用机制为: 1选择性阻滞电压依赖的N a + 通道。º 增强抑制性神经递质作用,提高G A B A 的活性。2 对红藻氨酸/A MP A型谷氨酸受体具有阻滞作用。3 具有神经保护作用。4 抑制一些碳酸配酶同工酶的作用（8）主要作为抗癫痈药的辅助治疗, 用于单纯部分性、复杂部分性和全身强直一阵挛性发作, 尤其对L en n
10、o x 一G as -ta ut 综合征和Wes t 综合征的疗效较好, 无明显耐受性。23.2非氨酯目前虽未完全弄清其作用机制, 但被认为是第1个对大脑兴奋性和抑制性机制有双重作用的AEDs, 抗癫痫作用涉及NMDA(N2甲基2D2天冬氨酸) 受体。为广谱抗癫痫药物, 动物及临床试验证明, 对多种癫痫有效, 且安全范围大。3作用及不良反应大多数抗癫痛药均有一定的不良反应, 应定期检查肝肾功能、血常规、注意胃肠道反应、皮疹、精神症状等。(9)目前对AEDS 副作用的定义、分类和描述尚缺少统一标准, 这给临床用药造成一定困难。除此之外抗癫痫药物还有一定的致癫作用，其主要表现为:(l)原有癫痈发作
11、频率的增加， (2)出现新的癫痈发作类型，(3)出现癫痈持续状态。与癫痛自然病程的恶化不同，AEDs致癫痛恶化常出现于用药后不久，或在药物加量期间出现，停药后不久即消失。如再次使用，又会出现。其内在机制尚不明确。（10）4展望现代医学已从各个方面开发、研究和改进抗癫痫药物。如为减少第一代NMDA 受体拮抗剂的副反应,目前该类拮抗剂的研究集中在低亲合力, 尤其是作用于NR2 亚型的拮抗剂。其中，Co2101244, 一种新型潜效的NR1PNR2BNMDA 拮抗剂, 可能成为新的抗癫痫药物的先导化合物。（11）虽然已经有一个世纪的药物治疗学和神经学的研究, 由于对癫痫发病机制认识的不足, 新型抗癫
12、痫药物的合理设计仍然处于起始阶段。目前治疗癫痫的药物有苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠和苯巴比妥, 但都有着严重的副反应, 而且不能有效地控制癫痫的发作, 所以研究新的副反应低的抗癫痫药物势在必行。一个理想的抗惊厥药物是防止和抑制病理性神经元过量放电, 不影响生理性神经元的活性, 而且不产生副作用。如果抗癫痫药物有以下特性: 好的有效性、耐受性、药动学性质、相互作用及好的性价比,那么它就是一个成功的抗癫痫药物。现在还未设计出这样一个理想的药物。未来的工作在于确定能阻断可逆性慢性癫痫病发作的分子靶点, 癫痫治疗的焦点应该集中在防止和治愈这种疾病, 而不仅仅是控制症状。已有的抗癫痫药物, 从非氨酯到左
13、乙拉西坦, 使得控制癫痫症状、减少副反应、提高生活质量等方面取得了很大的进步, 相信在未来十年抗癫痫药物的发展一定会有新的重大突破。 1 课本 2 木崇仙。中西药治疗癫痫研究进展（J）。医学综述，2009，15（11）：17211724.（3）童晓欣, 童萼塘. 抗癫痫药的发展史与新型抗癫痫药 J . 医药报道, 2007, 26( 2): 1122113 4 彭建伟, 黄怀均.抗癫痛药物的临床应用进展J 国外医学· 神经病学神经外科学分册, 2 0 0 1 , 25 ( 6 ) : 4 2 2 一4 2 5 . 5，6 付晓华, 李鸿培. 新抗癫痫药的临床应用评价 J. 中国医院用
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