基因突变与疾病.docx

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1、第九章 基因突变与疾病基因(gene)是DN冶子上一段具有遗传功能的核苜酸序列，是细胞内遗传物质的主要结构和功能单位。基因具有如下特征：基因能自我复制。一个基 因随DNA勺复制而成为两个相同的基因。基因决定性状。DNM 某一结构基因经转录和翻译，决定某种酶和蛋白质的合成，从而表现出某一性状。基因 能发生突变。在生物进化过程中，由丁多种因素的影响，基因可发生突变，基 因突变是生物进化、分化的分子基础，也是某些疾病的基础，是生物界普遍存 在的现象。第一节基因突变的概念和原因基因突变(gene mutation)是指DN冶子上核苜酸序歹0或数目发生改变。由一个或一对碱基发生改变引起核苜酸序列改变所致

2、的突变，称为点突变(point mutation)；把核苜酸数目改变的基因突变称为缺失性或插入性突变 (deletional and insertionar mutation)。基因突变后在原有位置上出现的新 基因，称为突变基因(mutant gene)。基因突变后变为和原来基因不同的等位 基因，从而导致了基因结构和功能的改变，且能自我复制，代代相传。基因突变可以发生在生殖细胞，也可发生在体细胞。发生在生殖细胞的基 因突变可通过受精卵将突变的遗传信息传给下一代，并在子代所有细胞中都存 在这种改变。由丁子代生殖细胞的遗传性状也发生了相应的改变，故可代代相 传。发生丁有性生殖生物体细胞的基因突变不

3、会传递给子代，但可传给由突变细胞分裂所形成的各代子细胞群，在局部形成突变细胞群体。通常认为肿瘤就 是体细胞突变的结果。基因突变的原因很多，目前认为与下列因素有关：一、自发性损伤大量的突变届丁自发突变，可能与DNAT制过程中碱基配对出现误差有关。 通常DN短制时碱基配对总有一定的误配率，但一般均可通过DN醐伤的修复 酶快速修正。如果少数误配碱基未被纠正或诸多修复酶某一种发生偏差，则碱 基误配率就会增高，导致DN"子的自发性损伤。二、诱变剂的作用诱变剂(mutagen)是外源诱发突变的因素，它们的种类繁多，主要有：(一) 物理因素如紫外线、电离辐射等。大剂量紫外线照射可引起DNASE链上

4、相邻的两个 嚅噬碱以共价键相结合。生成嚅噬二 聚体，相邻两个T、相邻两个C或C与T 之间均可形成二聚体，但最容易形成的二聚体是胸苜酸二聚体(thyminedimerTT )。由丁紫外线对体细胞DNA勺损伤，从而可以诱发许多皮 肤细胞突变导致皮肤癌。电离辐射对 DNA勺损伤有直接效应和间接效应。前者 系电离辐射穿透生物组织时，其辐射能量向组织传递，引起细胞内大分子物质 吸收能量而激发电离，导致 DNA!化性质的改变或损伤；后者系电离辐射通过 扩散的离子及自由基使能量被生物分子所吸收导致DN础伤。生物组织中的水经辐射电离后可产生大量稳定的、高活性的自由基及4Q等。这些自由基与活性氧与生物大分子作用

5、不但可引起 DN础伤，而且也能引起脂质和生物膜的损 伤及蛋白质和酶结构与功能的异常。电离辐射使DN醐伤的作用机制主要表现在三个方面：碱基破坏脱落与脱氧戊糖分解。 DN筋断裂。DN位联或 DNA蛋白质交联。(二) 化学因素如某些化工原料和产品、工业排放物、汽车尾气、农药、食品防腐剂和添 加剂等均具有致突变作用。目前已检出的致突变化合物已达6万余种。现择下列常见化学诱变剂说明对DNA!员伤的机制。1021. 烷化剂对DNA勺损伤 烷化剂是一类亲电子化合物，极易与生物大分子 的亲核位点发生共价结合。当烷化剂作用丁 DNA寸，可将烷基（RH加到核酸 的碱基上去。如甲硝基业硝基月瓜、乙基乙烷磺酸酯分别可

6、提供甲基和乙基与 DNA 的碱基发生共价结合形成RH-DNA DNA1基烷基化是诱发基因突变机制之一。 其中鸟喋吟（G）的N位点最易被烷化，烷基化的鸟喋吟其糖基键很不稳定， 该键的裂解会导致碱基脱落，因而在DNA复制时任何碱基均可能插入此位点而 造成碱基替换。例如，烷基化的鸟喋吟（G）可与T配时，形成G-AT-A的替 换。2. 碱基类似物对DNA勺损伤碱基类似物（base analogue）是指一类结构 与碱基相似的人工合成物，如 5 -漠尿嚅噬（5-BU）、2-氨基喋吟（2-AP）等。 这些物质进入细胞后便能掺入到 DNA与正常碱基竞争，取代其位置发生碱基 替换。例如，5 -漠尿嚅噬（5-B

7、U）是胸腺嚅噬（T）的类似物，在DNAM制过 程中酮式的5-BU代替T,使A-T碱基对变为A-5BU,由丁 5-BU存在异构互变， 酮式的5-BU变为稀醇式的5-BU,再次复制时稀醇式的5-BU与G配对，出现G-C 碱基对，形成A-TtG-C的替换。3. 其他化学诱变剂对DNA勺损伤如羟胺（HA）、业硝酸盐等可对碱基产生氧化作用而破坏其结构，甚至引起链断裂。羟胺作用丁胞口密噬（C），使之不再与鸟喋吟（G）配对，而与腺喋吟（A）配对，经过DNAM制后，引起碱基对 由C-AA-T。业硝酸盐使A和C发生氧化脱氨，相应变为次黄喋吟和尿嚅噬。 导致G-AA-T型转换。常见化学诱变剂引起基因突变的机制诱变

8、剂作用机制DNA分子改变G-6 CH3烷化剂G-CF -AG G -H 3碱基类似物（5-BU ）Tf -BUA-TG -C羟胺类（NH2OH）CfC-6A -T亚硝酸盐（NO2）C3G-C -T3（三）生物因素病蠹（如流感病蠹、麻疹病蠹、风疹病蠹等）是诱发突变最常见的生物因 素。病蠹感染细胞后通过把全部或部分基因组整合进入宿主染色体诱发基因突 变或通过病蠹信息表达而诱发基因突变。早期胚胎的体细胞对病蠹感染尤为敏 感，故妊娠早期病蠹感染常常引起体细胞突变而导致胎儿畸形。除病蠹外，某些真菌和细菌所产生的蠹素或代谢产物也能诱发突变，如黄曲霉蠹素就有致突 变作用并可引起癌变。第二节基因突变的特征、类

9、型和意义一基因突变的特征（一）多向性基因突变的方向是多样的，即同一基因可独立发生多次突变构成复等位基 因（multiple gene）。例如，人类的ABCW型就是由I A、I B、i三种基因构成 的复等位基因所决定的，即由一个i基因经两 次不同的突变分别形成I A、I B 而构成，从而在人类存在I AI A、I BI B、ii、IAI B、IAi、IBi六种基因型及A、B、AB和O型四种不同的ABC血型的表现型。基因突变的方向也是可逆的。例如，显性基因A可以突变为隐性基因a （正 突变），此隐性基因a 乂可突变为显性基因A而恢复原来状态（回复突变）。 因此，突变并非基因物质的丧失，而是发生了化

10、学变化。（二）有害性生物在长期进化过程中，形成了遗传基础的均衡系统，任何基因突变均将 扰乱了原有遗传基础的均衡，从而引起个体正常生命活动出现异常如生长发育 缺陷，也可引起人类多种遗传病的发生，人类肿瘤也与体细胞突变有关。基因 突变的有害性是相对的，突变也为基因获得新的、更好的功能提供了机会。（三）重复性基因突变在一个群体中可多次重复地发生。即同种生物中相同基因的突变 可以在不同个体中重复出现，例如，人的白化基因突变可以在不同个体重复出 现。各种基因在一定的群体中都有一定的自然突变率。据统计，人类基因的自 然突变率为10-410-6/生殖细胞/代，即每一万个到白万个生殖细胞中，就有一个基因发生突

11、变。（四）随机性不同个体、不同细胞或不同基因，其突变的发生都是随机的，即具有相等 的突变机会，符合正态分布的特点。许多实验证明，在同一个细胞中同时有两 个 基因发生突变的概率，等丁这两个基因分别发生突变概率的乘积，说明对不同 的基因来说，其突变是随机的。二基因突变的类型（一）根据发生的原因分为：1. 自发突变（spontaneous mutation ）指未受诱变剂作用而自发出现的突变，届丁遗传物质在复制过程中随机发生的误差，人类单基因病大多为自发 突变的结果。2. 诱发突变（induced mutation ） 指有明确诱变剂（物理、化学和生物 等因素）作用而诱发的突变。目前认为，人类肿瘤的

12、发生与多次诱发突变的积累有关。（二）根据突变的细胞不同分为：1.生殖细胞突变（germ cell mutation ） 指发生丁生殖细胞并通过受精 卵直接传给子代的突变。如在第一代中就得到表现的突变为显性突变；如果突 变基因的遗传效应被其等位基因所掩盖而在子代中不表现出来为隐性突变。生 殖细胞在减数分裂时对诱变剂比较敏感，其突变率高丁体细胞的突变率。2.体细胞突变(somatic mutation )指在体细胞中发生和传递的突变。由丁体细胞突变不影响生殖细胞，故该突变基因不会传递给子代，但突变的细 胞会形成一团基因型与体内其他细胞不同的细胞群，故可引起疾病。目前认为 体细胞突变是肿瘤 发生的重

13、要机制，肿瘤是一种体细胞遗传病。(三) 根据碱基改变分为：1.碱基置换突变(base substitution mutation ) 指DNAit制时因碱基 互相取代导致错误配对所引起的突变。一种喋吟或嚅噬分别换成另一种喋吟或 密噬称为转换(transition );例如，异常血红蛋白HbC就是由丁 6-珠蛋白基 因的第6位三联体GA姓为AAA转发后mRN冲的密码子相应发生改变，翻译 后的多肽链中谷氨酸变为赖氨酸所致。如果一种喋吟或嚅噬分别被一种嚅噬或 喋吟取代称为颠换(transversion )。例如，异常血红蛋白HbS就是由丁 0- 蛋白基因的第6位三联体GA豉为GTG转录后mRN曲密码

14、子由GA豉为GUG 翻译后的多肽链中谷氨酸变为缴氨酸所致。碱基置换改变了密码子的组成，可 能会出现4种不同的效应：(1) 同义突变(cosense mutation )指碱基置换后，密码子虽发生改变， 但其编码的氨基酸并未改变，并不影响蛋白质的功能，不发生 表型的变化，即 改变前后的密码子为同义密码子。(2) 错义突变(missense mutation )指碱基置换后的密码子为另一种氨 基酸的编码，导致氨基酸组成发生改变，产生异常的蛋白质。例如，珠蛋白生成障碍性贫血就是由丁外显子1第26个密码子由GAG昔义突变为 AAG,使生 成的多肽链中第 26位氨基酸由谷氨酸变为赖氨酸所致。(3) 无义

15、突变(nonsense mutation )指碱基置换后，使原来编码某一个 氨基酸的密码子变为终止密码子，使多肽链合成提前终止，使蛋白质失去活性。 例如，异常血红蛋白HbMcKees-RocK是由丁 6-珠蛋白第145位编码中TAT 变为TAA,经转录后UAl为UAA(终止密码子),翻译时多肽链合成提前终止， 成为缩短的6链之故。(4)终止密码突变：指碱基置换后使原终止密码子变成编码某一个氨基酸 的密码子，从而形成延长的异常多肽链。2. 碱基插入性和缺失性突变在DNA编码序列中插入或缺失一个或几个碱基对(3个或3n个除外)，从而使 插入或缺失点以下的DNA®码框架全部 改变，这种基因

16、突变称为移码突变(frameshift mutation )。其结果导致插入 或缺失以下部分翻译出的氨基酸种类和顺序也发生改变。如果在DNA®码序列中插入或缺失某些碱基对的片段，称为片断突变，其 结果导致蛋白质改变更加复杂。例如，假肥大型肌营养不良症的基因就有几个 kb的缺失，从而导致严重的遗传病。一般来说，在一定条件下，基因突变在各世代中能保持相对稳定的突变率， 即静态突变。长期以来，人们认为单基因遗传病是点突变引起的。近年来发现，由丁脱氧三核苜酸申联重复扩增，也可引起单基因疾病，而且这种申联重复的 拷贝数可随世代的递增而呈累加效应，称为动态突变(dynamic mutation

17、)。 例如，脆性x综合症就是由丁三核苜酸(CCG n重复序列的拷贝数增加所致。尽管自然界中诱变因素很多，基因突变经常发生，但DN的子能表现出高度的稳定性，这是由丁细胞内具有三种DNA修复系统：光修复(photorepair ):通过波长为300600nm的可见光照射，激活光修复酶(photolyase ), 将紫外线照射后产生的嚅噬二聚体分解为原来的非聚合状态，使DNAR复正常构型。切除修复(excision repair ):通过特异的内切核酸酶识别 DNA®伤部位，再在外切核酸酶的作用下切除损伤的单链片断。在DNA®合酶的作用下，以损伤处相对应的互补链为模板，合成新的D

18、NAH链片段来填补切除后的空隙。然后在DN盹接酶的作用下将新合成的单链片断与原有的单链以磷酸二 酯键相接完成修复过程。复制后修复(postreplication repair ) : 乂称 重组修复。当DNM子损伤面较大，复制的新子链会出现缺口，此时，通过重组蛋白的作用，完整的母链与有缺口的子链发生重组，母链的核苜酸片段填补 子链上的缺口。重组后原来母链中的缺口可以通过DN麻合酶的作用，以对侧子链为模板，合成单链DN隔段来填补，然后在连接酶作用下，以磷酸二酯键 使新片段与旧链相连接而完成修复过程。三基因突变的意义基因突变可引起人类疾病，但其有害性是相对的，从生物进化的角度来看， 突变也有其积极

19、的意义。（一）突变是生物进化、分化的分子基础基因突变是生物界中普遍存在的现象，没有遗传物质的突变，就没有生物 的进化。当突变的基因使机体能更好地适应环境或有更优势的竞争力，带有这 种突变基因的个体就会在自然选择中更加优化，生存率就会提高，平均寿命就 会延长。例如，一个B-淋巴细胞克隆只能产生一种针对特定抗原的免疫球蛋白， 但编码相应免疫球蛋白的基因是在漫长的进化过程中由外来的新抗原诱发基因 突变而获得的。带有这种突变基因的细胞发生克隆扩增（clonal expansion ）, 从而使机体获得了产生新的免疫球蛋白的能力。有些突变只有基因型改变而没有明显的表型改变。多态性（poly- mophi

20、snj） 就是用来描述个体之间基因型差别的现象。法医学上的个体识别、亲子鉴定、器官移植的配型等均要采用 DN*态性分析技术。（二）突变是某些疾病的病变基础突变基因改变了原有的结构与功能，导致原有的遗传性状发生改变，其中 一部分基因突变可导致遗传病或具有遗传倾向的病甚至肿瘤。如血友病是凝血 因子基因的突变、地中海贫血是珠蛋白的基因突变等。具有遗传倾向的高血压 病、糖尿病、波疡病等系多基因变异与环境因素共同作用的结果。肿瘤是体细 胞基因突变的结果。尚需指出，一种基因突变愈有害，选择对它的作用就愈强，适合度（即生物生存和生育并把基因传给后代的能力)也就愈低，这类突变基因很少传给后代。例如，先天性鳞皮

21、病患儿多在胚胎期死亡，先天性肌弛缓患儿多在1岁内死亡。血友病、苯丙酮尿症等虽能活到生育年龄，但生育力比正常人低很多。因此，这种基因的频率就很低，不会增加群体的遗传负荷。亦有许多突变基因不会引起疾病，因为不同基因的产物在功能上可能 互相代偿。致病基因与疾病 表型也并非完全对应，同一基因的不同突变可以引起不同疾病表型，同一疾病 表型也可能由不同基因突变所引起。有些遗传病对生存和生育影响不大；有些 遗传病到生育年龄时才发病，这类突变基因能传给子代。特别是隐性基因突变 后，往往以携带者形式在群体中散布，增加群体的遗传负荷，使遗传病发病率 增加。因此，控制环境条件，把基因突变的有害性控制在最低限度，对丁

22、降低 群体遗传病的发病率，具有实际意义。总之，低水平的突变率在进化进程中可以保证种群中优化基因和致病基因 之间的平衡。它即是生物进化的源泉，也是某些疾病的基础。第三节 基因突变与基因病基因病(gene disease )是指基因突变或其表达调控障碍引起的疾病，包 括单基因病和多基因病。据统计，人类单基因病已达6457种，平均年增170种。约有15% -20%的人受 多基因病所累，基因突变及其表达调控障碍在疾病 发生中具有重要作用。一、 单基因病单基因指的是决定某遗传性状的一对等位基因；单基因遗传指某种性状的 遗传主要受一对等位基因的控制。单基因病(monogenic disease )是由丁单

23、基 因突变而发生的疾病。等位基因基本上按照孟德尔定律进行传递，所以，单基 因病的传递方式按孟德尔定律传至后代。根据突变基因所在位点和性状的不同而分为下列三种类型：(一)常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病(autosomal dominant disorder,AD )的致病基因位 丁 122号常染色体上，等位基因之一发生突变，遗传方式是显性的。此类患者 的异常性状表达程度可不尽相同。杂合子可以完全表现出与显性纯合子相同的 性状，这种情况为完全显性(complete dominance ),大多数常染色体显性遗 传病届丁此类。在某些情况下，显性基因性状表达极其轻微，甚至临床不能查 出，这种情况

24、称为失显。由丁某种原因杂合子的显性基因不表现相应的性状， 在系谱中可以出现隔代遗传的现象。称为不规则显性(irregular dominance) 0 如杂合子的表现型介丁纯合子显性与纯合子隐性之间，其临床表现较纯合子轻，称为不完全显性(incomplete dominance )。一对等位基因，彼此之间无显隐 关系，杂合时，两种基因分别表达其基因产物，形成相应的表型，称为共显性(codominance)。由丁致病基因位丁常染色体上，故男女发病机会均等。 患者 的双亲等中往往有一个为患者，但绝大多数为杂合体，子代中有1/2机率发病， 并可出现连续遗传现象。目前，已发现的常染色体显性遗传病有 2

25、400多种，较 常见的有遗传性球形红细胞增多症、 多发性家族性结肠息肉症、a -珠蛋白生成 障碍性贫血、多囊肾等。(二) 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病(autosomal recessive disorder,AR)的致病基因位丁 常染色体上，基因性状是隐性的，即只有隐性基因为纯合子时才可显示症状。 此种遗传病双亲均为致病基因携带者，子女中有1/4的风险为患者，男女发病机会均等，多为散发或隔代遗传，多见丁近亲婚配的子女。目前已发现常染色 体隐性遗传病有1500多种，较常见的有镰形红细胞贫血，6-珠蛋白生成障碍 性贫血、苯丙酮尿症、白化病、先天性聋哑、高度近视、肝豆状核变性等。(三) 性

26、连锁遗传病性连锁遗传病（sex-linked disorder ）的致病基因位丁性染色体上，它随 着性染色体而传递给子代。1. X连锁隐性遗传 较多见。致病基因位丁 X染色体上，性状是隐性的 杂合时并不发病。由丁男性只有一条 X染色体，尽管致病基因是隐性的，也会 出现相应的遗传性状或遗传病；而女性存在两条 X染色体，当她只有一个隐性 致病基因时，则不会发病，而是携带者。只有当女性是致病基因的纯合子时才会发病。故此类疾病男性多见，且多是患父通过女儿遗传给外孙。常见有色盲、 血友病、葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症等。2. 性连锁显性遗传 致病基因位丁 X染色体上，性状是显性的，故男女均 可发病。由丁女性

27、有两条X染色体，任何一条有致病基因均可发病。男性只有 一条X染色体，故女性发病率为男性的2倍。此类疾病有抗维生素D佝偻病、 遗传性肾炎等。3. Y连锁遗传 较少见。致病基因位丁 Y染色体上，故系全男性遗传。如 Y染色体上性别决定区基因点突变或缺失，将导致睾丸发育不全。二、多基因病一些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一对基因，而是受多对基因控制， 每对基因彼此之间没有显性与隐性的区分，而是共显性。这些基因对该遗传性 状形成的作用较小（微效基因），但多对基因累加起来，可以形成一个明显的 表型效应，即累积效应。上述遗传性状形成，除受微效基因的影响外，也受环 境的影响。这种性状的遗传方式称为多基因遗传，

28、由这种方式传递的疾病为多 基因病（polygenic disease）。多基因病的发病受遗传和环境因素双重影响， 其中遗传因素所起作用大小称为遗传率或遗传度，一般用白分率来表示。凡遗 传度60%,表明遗传率高，环境作用小，此类疾病不易控制。如精神分裂症、先天性巨结肠、唇裂、腭裂等。有的遗传率不足 40%,如消化性溃疡（遗传率37%），说明环境因素在发病中具有重要作用,易丁控制。常见的多基因病（遗 传率）有精神分裂症（80%）、支气管哮喘（80%）、宵少年型糖尿病（75%）、 冠心病（65%）、高血压病（62%）、消化性波疡（37%）、各型先天性心脏 病（35%）等。多基因病有如下特点：1. 发

29、病有家族聚集倾向，患者亲届的发病率高丁群体发病率。2. 随着亲届级别的降低，发病风险也相应降低。3. 多基因病再现率随妊娠次数及疾病严重程度而相应增高。4. 发病率有种族（民族）差异，这表明不同种族（或民族）的基因库是不 同的。值得指出的是，基因突变与肿瘤有密切关系，肿瘤也届丁基因病范畴。除 少数肿瘤（如家族性结肠息肉症、神经纤维瘤病、恶性黑色素瘤）届丁单基因 病外，绝大多数肿瘤届丁多基因病范畴。涉及多种基因（包括癌基因、抑癌基 因、凋亡调节基因、DNA修复基因的改变（参阅病理学第五章）。第四节 基因诊断与治疗的病理生理基础随着现代分子生物学研究的不断深入，对基因病发病机制、诊断及防治的 研究

30、已达到分子水平，从基因水平诊断和防治疾病已成为现代医学的重要课题。一、基因诊断的病理生理基础基因诊断（gene diagnosis ）就是利用现代分子生物学和分子遗传学的技 术方法，直接检测基因结构及其表达水平是否正常，从而对疾病作出诊断的方 法。基因诊断的检测目的物是 DN触RNA前者反映基因的存在状态，后者反 映基因的表达状态。传统的诊断方法主要以疾病的表型改变为依据，生物个体 的表型性状是基因在一定条件下的体现，基因的改变可导致各种表型的改变而 出现疾病。近年来随着分子生物学技术的飞速发展，使开展基因诊断成为可能。基因诊断的特点：以基因作为检测目标，届丁病因诊断，针对性强。分子杂交技术选

31、用特定基因序列作为探针，特异性强。采用分子杂交和聚合 酶链反应（PCR技术，灵敏度高。诊断范围广。检测的基因可为内源基因（即 机体自身的基因）和外源基因（如病蠹、细菌等），前者用丁诊断基因有无病 变，后者用丁诊断有无病原体感染。基因诊断的常用技术方法有核酸分子杂交、PC畤日DNAK片技术等。基因诊断常用丁：用丁遗传病诊断，基因诊断最早用丁遗传病的诊断，如血红蛋白病、苯丙酮尿症、脆性X综合症、家族性高胆固醇血症、葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶缺乏症等，基因诊断对遗传病的早期防治和优生有实际意义。用 丁肿瘤诊断，肿瘤的发生发展均与基因的变化密切相关，基因结构和表达的异 常是肿瘤病变的主要因素之一。基因诊

32、断除用丁细胞癌变机制的研究外，在临 床应用方面也显示了潜在的价值，如对肿瘤进行早期诊断和鉴别诊断、肿瘤分 级、分期及预后的判断、指导抗癌药物的应用及疗效评价、高危人群及易感人 群中肿瘤的筛查及患癌危险性预测等。用丁诊断感染性疾病，由丁基因诊断 具有高度敏感性和特异性，可广泛应用丁病蠹、细菌、支原体、衣原体、立克 次体、螺旋体以及寄生虫感染的诊断。不仅可以检出正在生长繁殖的病原体，而且也能检出潜伏的病原体。对那些不容易培养的病原体（如立克次体）也可 用基因诊断进行检测。在器官移植组织配型中的应用，基因诊断技术能够分 析和显示基因型，故能更好地完成器官移植术前的组织配型，能大大地提高器 官移植的成

33、功率。在法医学中的应用，主要是针对人类DN腿传差异进行个体识别和亲子鉴定，DNAt纹个体识别率很高，用丁个体识别和亲子鉴定具有 很强的特异性。DNAt纹技术还可用丁犯罪物证的检验。有时犯罪物证的量甚 少，不足以用来进行DNA旨纹分析，PCFK术的应用有效地解决量少的问题， 对丁犯罪现场中遗留的少量生物物证，如一根头发、一滴血、少量精液等都能 用丁分析，基因诊断的高灵敏度为法医物证检验提供了科学依据。二、基因治疗的病理生理基础众所周知，很多疾病(如遗传性疾病、心脑血管疾病、肿瘤等)的发生均 与基因变异或表达异常密切相关，临床上尚缺乏有效地治疗方法，采用基因治 疗，在基因水平上予以纠正，为这些疾病

34、的防治开辟了新的途径。所谓基因治疗(gene therapy )就是用正常基因置换致病基因以纠正基因 结构和功能异常的一种治疗疾病的方法。狭义的基因治疗是用正常基因(目的 基因)导入靶细胞后与宿主细胞内的基因组发生整合，让目的基因的表达产物 起治疗疾病的作用。近年来，采用基因转移技术或反义核酸技术、 核酶技术等， 即使目的基因和宿主细胞的基因组不发生整合，也可使目的基因得到表达，或 封闭、剪切致病基因的 mRNA达到治疗疾病的目的。因此，广义的基因治疗 就是将某种遗传物质转移到患者细胞内，使其在体内发挥作用，达到治疗疾 病的目的，均谓之基因治疗。目前，基因治疗的主要方法有：基因置换(gene

35、replacement ),指用正常基因替换致病基因。基因修正(gene correction ), 指纠正致病基因中的异常碱基而保留正常部分。基因增补( gene augmentation ),指将目的基因导入病变细胞或其他细胞进行表达，使其表达 产物补偿缺陷基因的功能或使原有的功能得以加强，但不去除异常基因。目前，多采用此种基因治疗的方法。基因失活(gene inactivation ),指特异性封 闭或破坏某些有害基因的表达。基因治疗的基本步骤包括：选择目的基因及选择基因载体、选择靶细胞、 基因转移、外源基因表达的筛检、将目的基因修饰的细胞回输到病人体内等。总之，基因治疗作为一门新兴学科，其发展十分迅速，特别是在遗传性疾 病、心血管疾病、肿瘤、感染性疾病和神经系统疾病等治疗中取得了突破性进 展。人类基因组计划的实施，使我们能逐渐掌握人体内所有的遗传信息，基因 治疗技术将在疾病的治疗和预防方面获得更大的发展空间。诚然，在现阶段， 基因治疗作为常规疗法尚不成熟，有许多理论、技术和论理问题需要解决，但 可以预期，随着人类基因组计划的实施和完善，基因治疗将成为生物医学史上的一个崭新里程碑1015