1、耐药结核病耐药结核病视频：功夫结核主要内容主要内容n n耐药结核病产生的原因n n耐药结核病治疗的原则n n耐药结核病的诊断n n耐药结核病治疗的原则n n抗结核新药n n新药的研发耐药基本概念单耐耐药(mono-resistance):结核病人感染核病人感染的的结核杆菌体外被核杆菌体外被证实对一种一一种一线抗抗结核核药物耐物耐药多耐多耐药(poly-resistance):结核病人感染核病人感染的的结核杆菌体外被核杆菌体外被证实对不包括异烟不包括异烟肼、利、利福平在内的一种以上的一福平在内的一种以上的一线抗抗结核核药物耐物耐药耐多耐多药(multi-drug resistance):结核病人
2、核病人感染的感染的结核杆菌体外被核杆菌体外被证实至少至少对异烟异烟肼、利福平耐利福平耐药世界耐药情况（WHO/IUATLD)初治患者初治患者中，中，MDR-TB是是2.9%复复治治患者患者中，中，MDR-TB是是15.3%所有患者中，所有患者中，MDR-TB是是5.3%耐耐药与既往治与既往治疗密切相关，任意耐密切相关，任意耐药的比例的比例可能要高出未治可能要高出未治疗病人病人4倍，倍，MDR-TB可能可能要高出要高出10倍。倍。全球每年新出全球每年新出现30-60万万MDR-TB患者，其中患者，其中 24%在中国在中国 耐药结核病产生的原因化化疗方案不合理方案不合理药物物联合不合理、不恰当合不
3、合理、不恰当用用药剂量不足量不足疗程不足或程不足或间断用断用药对失失败和复和复发的病人欠分析的病人欠分析耐药结核病产生的原因（续）对患者的治患者的治疗缺乏管理或管理不善缺乏管理或管理不善抗抗结核核药物供物供应不足，种不足，种类不全或不全或质量不佳量不佳患者患者经济困困难抗抗结核核药物研制及物研制及药物更新周期的物更新周期的缓慢慢耐药机制n n多数研究报告提示：耐药的发生与结核杆菌的基因突变有关。n n总体上是染色体靶基因一个或几个核苷酸突变（表现增加、缺失、替代），造成核苷酸编码错误致氨基酸错位排列，影响药物与靶位酶结合产生耐药。耐药结核病的危害 n n耐药结核菌可传播给健康人群，造成耐药结核
4、病的流行，不仅对社会公共卫生造成巨大影响，同时昂贵的治疗费用和不良的预后对个人、家庭成员均造成巨大心理和经济负担，是严重危害人们身心健康的疾病。耐药结核病的诊断n n1.耐药结核病的初步判断n n2.影像学诊断n n3.实验室诊断实验室诊断1.耐药结核病的初步判断n n(1)(1)发现具有大量结核杆菌的广泛病变发现具有大量结核杆菌的广泛病变(双侧或者双侧或者存在空洞存在空洞)的。的。n n(2)(2)治疗过程中痰涂片未阴转的。治疗过程中痰涂片未阴转的。n n(3)(3)结核症状没有改善或者仅仅部分改善的。结核症状没有改善或者仅仅部分改善的。n n(4)(4)结核病症状或者结核病症状或者X X线
5、表现加重的。线表现加重的。n n(5)(5)抗结核治疗依从性差，或者间断，或者不正确抗结核治疗依从性差，或者间断，或者不正确服药的。服药的。n n(6)(6)未进行未进行DOTDOT，或者，或者DOTDOT质量差的。质量差的。n n(7)(7)不合理方案治疗史，包括单药治疗、有效药物不合理方案治疗史，包括单药治疗、有效药物太少、药物剂量不足等的。太少、药物剂量不足等的。2.影像学诊断n n(1)分布范围广泛：肺结核易局限于双上肺尖后段和下叶背段，耐多药结核易发生肺内播散，因而分布范围广泛。n n(2)病变活动性明显。表现为大量渗出性病变。n n(3)耐药结核往往表现为在正确抗结核治疗下病变仍不
6、断恶化，肺内病变增多、空洞增大、洞壁增厚等。3.实验室诊断实验室诊断n n目前实验室诊断主要还是以常规涂片、培养目前实验室诊断主要还是以常规涂片、培养目前实验室诊断主要还是以常规涂片、培养目前实验室诊断主要还是以常规涂片、培养+药敏为主，药敏为主，药敏为主，药敏为主，但需要时间长，远不能满足临床需要。但需要时间长，远不能满足临床需要。但需要时间长，远不能满足临床需要。但需要时间长，远不能满足临床需要。n n寻找快速、准确的耐药测定方法成为实验室诊断的主要发寻找快速、准确的耐药测定方法成为实验室诊断的主要发寻找快速、准确的耐药测定方法成为实验室诊断的主要发寻找快速、准确的耐药测定方法成为实验室诊
7、断的主要发展趋势。展趋势。展趋势。展趋势。n n新的快速测定方法主要：新的快速测定方法主要：新的快速测定方法主要：新的快速测定方法主要：n n(1)(1)有耐药性的表型检测有耐药性的表型检测有耐药性的表型检测有耐药性的表型检测 包括快速培养仪检测系统、液体包括快速培养仪检测系统、液体包括快速培养仪检测系统、液体包括快速培养仪检测系统、液体培养基测定法、噬菌体检测技术、显微镜观察药物敏感性培养基测定法、噬菌体检测技术、显微镜观察药物敏感性培养基测定法、噬菌体检测技术、显微镜观察药物敏感性培养基测定法、噬菌体检测技术、显微镜观察药物敏感性检测技术检测技术检测技术检测技术 n n(2)(2)耐药性的
8、基因测定法，包括线性探针杂交法耐药性的基因测定法，包括线性探针杂交法耐药性的基因测定法，包括线性探针杂交法耐药性的基因测定法，包括线性探针杂交法(LiPALiPA)、基因芯片检测、基因芯片检测、基因芯片检测、基因芯片检测、DNA DNA 测序等。美国科学家综合上述技术测序等。美国科学家综合上述技术测序等。美国科学家综合上述技术测序等。美国科学家综合上述技术开发出新的诊断软件，可在两小时内精确率诊断出人是否开发出新的诊断软件，可在两小时内精确率诊断出人是否开发出新的诊断软件，可在两小时内精确率诊断出人是否开发出新的诊断软件，可在两小时内精确率诊断出人是否感染结核杆菌，以及体内病菌是否对常用抗结核
9、药物具有感染结核杆菌，以及体内病菌是否对常用抗结核药物具有感染结核杆菌，以及体内病菌是否对常用抗结核药物具有感染结核杆菌，以及体内病菌是否对常用抗结核药物具有耐药性。耐药性。耐药性。耐药性。耐药结核病治疗方案耐药结核病治疗的原则标准化治准化治疗：使用有代表性的、病人分：使用有代表性的、病人分类明确的耐明确的耐药监测资料料设计治治疗方案。同一方案。同一组或同一或同一类的病人使用同一方案的病人使用同一方案标准化治准化治疗+个体化治个体化治疗：治：治疗初始，某一初始，某一组的所有病人使的所有病人使用根据有代表性的耐用根据有代表性的耐药监测资料所料所设计的相同方案。得到的相同方案。得到药敏敏试验结果后
10、再果后再调整方案整方案经验性治性治疗+个体化治个体化治疗：每一方案都根据病人的治：每一方案都根据病人的治疗史史进行个体化的行个体化的设计，当得到，当得到药敏敏结果后再作果后再作调整。整。治疗方案设计的基本原则药物物剂量量应根据体重而定根据体重而定注射注射剂至少使用至少使用6个月个月治治疗疗程程应为痰涂片和培养阴痰涂片和培养阴转后后18个个月月治治疗全程使用全程使用DOT,每次服每次服药后均在治后均在治疗卡上卡上签字。字。如如实验室可靠，尽量用室可靠，尽量用药敏敏结果指果指导治治疗治疗方案设计的基本原则（续1）吡吡嗪酰胺尽量全程使用。胺尽量全程使用。多数多数MDR-TB病人伴有肺部慢性炎症，理病
11、人伴有肺部慢性炎症，理论上可上可产生利于吡生利于吡嗪酰胺胺发挥作用的酸性作用的酸性环境境MDR-TB的早期的早期诊断和及断和及时治治疗是取得良好是取得良好疗效的重要因素。效的重要因素。治疗方案设计的基本原则（续2）1 使用使用4种种疗效确定或可能有效的效确定或可能有效的药物物2不使用交叉耐不使用交叉耐药的的药物：物：A 所有利福所有利福类药物物B氟氟喹诺酮类具有可具有可变的交叉耐的交叉耐药，低代耐，低代耐药，高代有效高代有效 C 卡那和丁卡完全交叉卡那和丁卡完全交叉治疗方案设计的基本原则（续3）3 排除排除对病人不安全的病人不安全的药物物A 已知已知严重重过敏或不耐受敏或不耐受 B 有有严重副
12、作用重副作用 C 药物的物的质量不明量不明治疗方案设计的基本原则（续4）4 根据功效，根据功效，选用高效的用高效的药物物5 药物不良反物不良反应的的预防、防、检测和和处理理抗结核药物的分组第一组药物第二组药物（注射剂）第三组药物（氟喹诺酮类）第四组（口服抑菌药）第五组药物（疗效不确切）疗效判断标准一疗效判断标准二抗结核新药救星出现？1.氟氟喹诺酮类：具有：具有较好的好的药效效学、学、药代代动力学特征。力学特征。常用氧氟沙星、左氧氟沙星、常用氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、莫昔沙星等。司帕沙星、莫昔沙星等。作用机制：抑制作用机制：抑制DNA螺旋螺旋酶（拓扑异构（拓扑异构酶）的的A亚单位，位，该酶
13、是是细菌菌DNA复制的基复制的基础组织渗透性渗透性强，分布广泛。，分布广泛。杀菌，抑菌作用菌，抑菌作用维持持时间长。与其他抗与其他抗结核核药物无交叉耐物无交叉耐药。莫西沙星莫西沙星加替沙星氟喹诺酮类不良反不良反应:神神经系系统,过敏和光敏敏和光敏,肝肝肾损害害,骨关骨关节损害（肌肉或肌腱的疼痛。害（肌肉或肌腱的疼痛。肿胀或撕裂或撕裂样疼痛，关疼痛，关节痛）痛）注意：避免日光，禁止非甾体消炎注意：避免日光，禁止非甾体消炎药同用，儿童、有同用，儿童、有精神病、精神病、癫痫禁用禁用Q-T间期延期延长禁用禁用利福霉素衍生物（1 1）利福布汀：可杀灭细胞内生长缓慢结核杆）利福布汀：可杀灭细胞内生长缓慢结
14、核杆菌。当今多用于耐药结核病的治疗以及非结核菌。当今多用于耐药结核病的治疗以及非结核分枝杆菌和或合并艾滋病的治疗。分枝杆菌和或合并艾滋病的治疗。（2 2）利福拉吉（）利福拉吉（KRM-1648KRM-1648）：动物实验证明，）：动物实验证明，疗效优于疗效优于RFPRFP。硝基咪唑吡喃类（PA-824）2.羟氨苄青霉素与克拉维酸复合剂抗抗结核活性核活性仅有抑菌作用有抑菌作用与与EMB、OFLX联合合应用，增用，增强杀菌作用菌作用价格昂价格昂贵复治和耐复治和耐药3.阿米卡星、大环内脂类等阿米卡星、大环内脂类等阿米卡星、卷曲霉素及阿米卡星、卷曲霉素及环丝氨酸氨酸大大环内脂内脂类：对结核杆菌特核杆菌
15、特别对耐耐药菌具有菌具有较好的抗菌作用，与好的抗菌作用，与INH，EMB，RFP联合合应用有用有协同作用同作用,目前主要用于非目前主要用于非结核分枝核分枝杆菌的治杆菌的治疗。克拉霉素、阿奇霉素和。克拉霉素、阿奇霉素和红霉素。霉素。4.氯苯吩嗪、羟氨苄青霉素氯苯吩嗪、羟氨苄青霉素-棒酸、棒酸、硫利达嗪硫利达嗪氯苯吩苯吩嗪：对结核菌具有良好的活性，核菌具有良好的活性，对耐耐药菌有菌有较好好疗效。效。羟氨氨苄青霉素青霉素-棒酸（棒酸（Augmentin）：）：安美汀、特美汀等安美汀、特美汀等硫利达硫利达嗪：巨噬：巨噬细胞胞浓度高。度高。新药的研发n n氯法齐明联合其他的抗结核药物治疗耐多药结核病，其疗氯法齐明联合其他的抗结核药物治疗耐多药结核病，其疗效达到效达到70%70%，较以往疗效提高，较以往疗效提高30%30%的目标的目标.
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