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1、2015版WHO肺部月中瘤组织学分类变化和争议2015版的WHO肺癌分类方法中融入了更多肺癌的遗传学信息，重视了免疫组 化和分子诊断对肺癌分类的重要性； 从多学科角度重新分类，整合了外科、病理 学、月中瘤学、分子生物学和放射学等各个领域的集体智慧。病理分类的本意在于 期望回答肺癌的本质。然而没有任何一种分类可以囊括肺癌的所有特性，任何一 版的分类也都是阶段性的，需要接受时间的洗礼。病理分类的生命力在于指导治 疗和预后，而不是病理学家专注于形态学的自娱自乐。William D. Travis根据细胞起源提出把类癌、小细胞肺癌和大细胞神经内分泌统归入神经内分泌月中瘤，争议巨大，可能因为这样的归类似
2、乎并未改变小细胞肺癌EP,IP的传统治疗方案；但Travis仍然力排众议，运用IARC协会的力量推行肺癌 WHO新分类，是希望 新分类能与后续基于分子事件的临床试验更好的整合？具背后的用意、新版肺癌分类的生命周期，对肺癌精准医疗的推动作用，我们且拭目以待。【主要变化概要】1 .强调使用免疫组化IHC确定组织分型；2 .重视月中瘤的分子分型，尤其对于晚期肺癌患者；3 .参照2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌新分类对小活检和细胞学标本制定专 门的组织分类；4 .参照2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型；5 .严格限制了大细胞肺癌的诊断，只有手术大标本，没有明确
3、的形态学和免疫 表型的月中瘤才可分类为大细胞癌；将 2014版大细胞癌中的多数亚型归于其他病 理类型；6 .鳞癌重新分类为角化型、非角化型和基底细胞样（需要IHC确定有鳞癌分化） 3大亚型；7 .根据细胞起源将神经内分泌月中瘤 NET统归于一类；8 . 加入NUT癌（解释见下文）9 . “硬化型血管瘤”更名为“硬化型肺泡细胞瘤”；10 . “错构瘤”更名为“肺错构瘤”；11 .问叶来源月中瘤新增“血管周围上皮样月中瘤 PEComatous tumors ,包括3大 亚型：1）淋巴管平滑肌瘤病；2） PEC瘤，良性（透明细胞月中瘤）；3） PEC瘤， 恶性；12 .新增“肺粘液样肉瘤伴EWSR1
4、-CREB1重排”；13 .新增“肌上皮瘤和肌上皮癌版 EWSR1重排”；14 .强调WWTR1-CAMTA1融合有助于诊断上皮样血管内皮细胞瘤；15 .淋巴来源月中瘤新增 Erdheim - Chester综合症；16 .将异位来源月中瘤，如生殖细胞瘤，肺内畸胎瘤，黑色素瘤，脑膜瘤归为一 类。【重点变化详细解读】1.推荐广泛使用IHC用于肺癌组织分型。因培美曲塞和贝伐单抗等仅在非鳞非小 细胞肺癌中获批，这类严格限定组织学类型药物的广泛应用，对肺癌组织学明确 分型提出了更高要求，IHC的应用将有助于明确组织学类型。对于晚期肺癌，组织学和分子诊断应齐头并驱。既往对于晚期肺癌穿刺小标本没 有2.明
5、确要求区分腺癌或鳞癌，因其治疗模式大致相同。近 10年来，肺癌的分子靶 向治疗要求更精确的组织学分类，如 EGFR/ALK /ROS1等基因活化主要发生 在腺癌，PD-1单抗Nivolumab仅仅在晚期鳞癌中获批。因此，对腺癌鳞癌的区 分尤为重要。3 .小标本的合理利用。首诊晚期的肺癌约占所有肺癌的 2/3,多数患者为纤支镜 或穿刺小标本，如何高效利用其进行病理诊断，分子分型和探索性研究给临床和 病理医师带来了新的挑战，这就多学科之间统筹规划。4 .WHO肺部月中瘤组织学分类第一次为小活检和细胞学标本制定诊断标准。既往，在小活检标本中，诊断为 NSCLC NOS （nototherwise s
6、pecified）即非小细胞肺 癌-组织学亚型不明确的约占30-50%,随着分子靶向治疗时代对组织学分型的 更高要求，WHO推荐应减少NSCLC NOS诊断。对于分化较好的腺癌或鳞癌， 可以依靠HE染色确诊；而对于低分化月中瘤，需要IHC辅助诊断。目前，诊断腺 癌公认的标志物为TTF1和NapsinA,鳞癌常见的标志物为 P40, CK5/6 , P63。将无明确腺/鳞癌形态特征，且不表达肺癌常见表面标志物的一类月中瘤定 义为NSCC-NOS （非小细胞癌组织学亚型不明确），此时，需要结合病人的影 像学特征，排除肺转移瘤的可能。这种形态学月中瘤，若其 TTF-1表达阳性，我 们称之为NSCCN
7、OS,倾向于腺癌；若p 40表达阳性，则称之为NSCC-NOS, 倾向于鳞癌。下图汇总了小活检和细胞学标本的诊断流程。5 .沿袭2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型。1）对原位腺癌AIS和微浸润腺癌MIA制定专门的诊断标准，AIS/MIA的诊断 必须基于完全切除的手术标本，小的穿刺活检标本不可诊断为AIS/MIA。AIS诊断标准：a.月中瘤最大径=3cm； b.单发结节；c.完全沿肺泡间隔鳞屑样生 长；d,无间质，血管或胸膜浸润；e.未见浸润性Tt腺癌特征；f,肺泡内月中瘤 细胞缺如；g.非黏液性细胞为主（即II型肺泡上皮细胞或终末细支气管的 Clara 细胞），
8、黏液性细胞少；h.无明显核异常；i.肺泡间隔增宽伴硬化 MIA诊断标 准：a.月中瘤最大径=3cm； b.单发结节；c.沿肺泡间隔鳞屑样生长为主；d.病 灶中任一浸润病变的最大径=5mm； e,可测量的浸润成分定义包括：1.除扶壁 样生长以外的组织学亚型（如腺泡样、乳头状、微小乳头状和实体性；2.月中瘤细胞君如肌纤维母细胞基质；f.若月中瘤侵犯淋巴系统、血管、胸膜或含月中瘤坏死， 则排除MIA ; g,非黏液性细胞为主（即II型肺泡上皮细胞或终末细支气管的 Clara细胞），黏液性细胞少。2） 2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌新分类中描述性用语“为主”不再应用， 如浸润性腺癌扶壁样生
9、长为主，代之以定量描述“”，若任意成分所占比例超过5%,应在病理诊断中进行详细报告。肺腺癌是一类异质性较大的月中瘤，每个 肺腺癌标本中通常混合有多种形态的腺癌细胞。将腺癌成分进行定量，将有助于日后更好的进行不同亚型腺癌预后作用的研究。3）不同亚型腺癌的预测和预后价值：浸润性腺癌中实性和微小乳头状腺癌预后 较差，是否具有更需要接受术后辅助治疗的倾向。多项关于AIS和MIA的观察性研究证实，几乎所有患者接受完全性切除后，月中瘤不再复发。对这类患者进行 肺叶切除+纵隔淋巴结清扫是否最合适的切除范围？目前有关不同亚型肺癌接 受亚肺叶对比肺叶切除的研究正在进行中。如下图所示。这类月中瘤能通过肺泡间空隙扩
10、散转移，蟹足样生长的肺腺癌局限性切除需慎重： ）4.我们称之为STAS （spread through air spaces,其通常混合有微小乳头状腺癌， 实性腺癌，可见单个细胞突破月中瘤边界浸润到肺间隔。下图示其典型镜下表现。 回顾性研究显示，微小乳头状腺癌成份 >=5%的月中瘤，进行局限性切除，会增加 月中瘤复发风险。6 .鳞癌因乳头状、透明细胞、小细胞等亚型发生率很低，这一分类将不再应用； 鳞癌亚型依据有无角化株和细胞间桥等典型特征分为三大类：角化型鳞癌（可见任意比例的角化株形成）、非角化型鳞癌和基底细胞样鳞癌（基底细胞比例>50%）。 现今，对于不同亚型鳞癌，暂无发现具有意
11、义的预后或预测作用，但随着免疫治疗和鳞癌新靶点的探寻，今后病理亚型的作用值得研究。过去 10年中，鳞癌的 靶向治疗进展缓慢，鳞癌的月中瘤驱动基因谱较腺癌复杂，免疫治疗可能是未来几 年来鳞癌治疗的曙光。下图总结了肺鳞癌中有希望的靶向治疗。7 .大细胞癌8 .神经内分泌月中瘤将小细胞肺癌 SCLC,大细胞神经内分泌癌LCNEC和类癌统 一归类为神经内分泌月中瘤。显然，这三类月中瘤差别较大，类癌的高发人群，组织 形态、患者预后和驱动基因谱等方面明显不同于 SCLC/LCNEC。下表分类汇总 了肺部神经内分泌月中瘤的主要特征，WHO推荐应用ki-67指数和核分裂计数来区分类癌与SCLC/LCNEC ,
12、类癌的诊断报告上应包括有丝分裂速度（n/2mm2） 和有无月中瘤坏死。肺部神经内分泌月中瘤的分类分类的目的在于指导治疗，治疗效果检验分类的合理性。而今，大细胞神经内分泌月中瘤的治疗方案选择一直存在较 大争议。Treat as a SCLC orNSCLC, that is the question现阶段，我们缺乏高级别的证据来指导治疗，仅有少样本的回顾性分析提示选择SCLC治疗方案可能更优。LCNEC的归属争议针对 NET的基因检测检测也正在进行，下图显示了 NET的重要分子通路，包括mTOR, 生长抑素和抗血管生成等，期待在基因层面上更深入的探索有助于NET更好的分类和靶点探寻。9 .NUT
13、月中瘤NUT月中瘤指一类有NUT基因重排的月中瘤，位于15q14上的NUT基 因常与19P13.1上的BRD4基因融合（占70%）,此外常见的融合配体还有 9q34.2 上的BRD3基因（6%）。现今，报道的NUT月中瘤例数不足100例，NUT月中瘤侵 袭性强，患者的中位生存时间只有 7个月。附：【2015肺部月中瘤病理分类】【上皮来源 Epithelial tumors1 .腺癌 Adenocarcinoma1麟屑样腺癌 Lepidic adenocarcinoma2腺泡样腺癌 Acinar adenocarcinoma3扎头状腺癌 Papillary adenocarcinoma4微小孚L
14、头状腺癌 Micropapillary adenocarcinoma5）实性月泉癌 Solid adenocarcinoma6）S润性黏液腺癌 Invasive mucinous adenocarcinoma混合浸润性粘液性和非粘液性腺癌 Mixedinvasivemucinous and nonmucinous adenocarcinoma7）样腺癌 Colloid adenocarcinoma 胎儿型腺癌 Fetal adenocarcinoma9 肠月M癌 Enteric adenocarcinoma10 微浸润腺 癌MIAMinimally invasive adenocarcinom
15、a* 非粘液性 Nonmucinous* 粘液性 Mucinous11） 侵袭前病变 Preinvasive lesions* 非典型腺瘤样增生 AAH Atypicaladenomatous hyperplasia*原位腺癌 AISAdenocarcinoma in situ:非粘液性 Nonmucinous；粘液 性 Mucinous2 .鳞癌 Squamous cell carcinoma角化型鳞癌 Keratinizing squamous cell carcinoma非角化型鳞癌 Non-keratinizing squamous cell carcinoma3 基底样鳞 癌 Bas
16、aloidsquamous cell carcinoma-4 侵袭前病变 Preinvasive lesion* 鳞状细胞原位癌 Squamouscellcarcinoma in situ3 .神经内分泌月中瘤 Neuroendocrine tumors1小细月fi肺癌 Small cell carcinoma* 复 合性小细胞癌 Combined smallcell carcinoma大细胞神经内分泌癌 Large cell neuroendocrine carcinoma 复合性神经内分泌癌 Combinedlarge cell neuroendocrinecarcinoma 类癌 Car
17、cinoid tumors* 典型类癌 Typical carcinoidtumor * 不典型类 癌Atypical carcinoidtumor4）侵袭前病变Preinvasive lesion*弥漫性特发性肺神经 内分泌细胞增生 Diffuseidiopathicpulmonary neuroendocrine cellhyperplasia4 .大细胞癌 Large cell carcinoma5 .腺鳞癌 Adenosquamous carcinoma6.肉瘤样癌 Sarcomatoid carcinomas1多形 性癌 Pleomorphic carcinoma?梭形细胞癌 Spi
18、ndle cell carcinoma3）巨细胞癌 Giant cellcarcinoma4）癌肉瘤 Carcinosarcoma5 肺母2田胞瘤 Pulmonary blastoma7 .其他和未分类癌 Other and Unclassified carcinomasl淋巴上皮瘤样癌 Lymphoepithelioma-likecarcinoma2）NUT 癌 NUTcarcinoma8.唾液腺月中瘤 Salivary gland-type tumorsl）粘液表皮样癌 Mucoepidermoid carcinoma2）腺样囊性癌 Adenoidcystic carcinoma3） 上皮
19、一肌皮样癌 Epithelial-myoepithelialcarcinoma5） 多行性癌 Pleomorphic adenoma9.乳头状瘤 Papillomasl）鳞状细胞乳头状瘤 Squamous cell papilloma * 外生型 Exophytic * 内翻型 Inverted2）腺体乳头状瘤 Glandular papilloma3）鳞状细胞和腺体混合性乳头状瘤 Mixed squamous and glandular papilloma10.腺瘤Adenomas1）硬化型肺泡细胞癌 Sclerosing pneumocytoma2肺泡状腺瘤 Alveolar adenom
20、a3）乳头X腺瘤 Papillary adenoma4 粘液状囊腺瘤 Mucinous cystadenoma5 粘液月泉腺瘤 Mucous gland adenoma【问叶来源 Mesenchymal tumors1 .肺错构瘤 Pulmonary hamartoma2 .软骨瘤Chondroma3血管周围上皮样月中瘤 PEComatous tumors）淋巴管平滑肌 瘤病 Lymphangioleiomyomatosis2）PEC瘤，良性 PEComa,benign*S明细胞瘤 Clear celltumor3） PEC 瘤，恶性 PEComa, malignant4.先天性支气管周围肌纤
21、维母细胞瘤 Congenital peribronchialmyofibroblastic tumor瘤胞细母肌性炎pulmonarylymphangiomatosis6.Diffuse病瘤管巴淋肺性漫弥5. Inflammatory myofibroblastictumor7 .上皮样血管内皮细胞瘤 Epithelioidhemangioendothelioma8 .胸膜肺母细胞瘤 Pleuropulmonary blastoma9 .滑膜肉瘤 Synovial sarcoma10 .肺动脉内膜肉瘤 Pulmonary artery intimal sarcoma11肺粘液样肉瘤伴 EWSR
22、1-CREB1 重排 Pulmonary myxoid sarcomawith EWSR1 CREB1 translocation12.肌上皮月中瘤 Myoepithelial tumors1）肌上皮瘤 Myoepithelioma2）肌上皮癌 Myoepithelial carcinoma【淋巴来源 Lymphohistiocytic tumors1 .结外黏膜相关淋巴样组织的边缘区域的B细胞淋巴瘤（MALT型边缘区B细胞淋巴瘤）Extranodalmarginal zone lymphomas of mucosaassociated Lymphoid tissue （MALT lymphoma）2 .弥漫性大B细胞淋巴瘤 Diffuselarge cell lymphoma3 .淋巴瘤样肉芽月中病 Lymphomatoid granulomatosis4血管大B细胞淋巴瘤 Intravascularlarge B cell lymphoma