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1、Crouzon综合征的诊断及治疗进展Crouzon综合征是颅缝过早闭合导致的一种颅面畸形，以颅缝早闭、中面部发育不良及双侧突眼等为主要表现，可引起颅内高压、失明等不良并发症。随着诊断技术及外科治疗的发展，使 得Crouzon综合征的诊断治疗得到了长足进步。本文回顾了 Crouzon综合征的诊断及外科治疗进展，现综述如下。1疾病概述Crouzon综合征是颅缝过早闭合导致的一种颅面畸形，约占颅缝早闭症的4.8%其发病率约为活产儿1/*。Crouzon综合 征由法国神经病学家 Octave Crouzon于1912年首次报道，并将 其命名为遗传性颅面发育不全，并定义其特征为头颅畸形 (舟状头或三角头
2、畸形)，面部畸形(鹦鹉嘴样鼻、下颌前突)，双侧突 眼及斜视。目前认为该病为常染色体显性遗传，但患者中约33*56%?散发1-5。绝大多数Crouzon综合征病例基因突变位于 10 号染色体的成纤维细胞生长因子受体-2 (fibroblast grouth factorreceptor-2 , FGFR-2)基因。1968 年，Curth 首次报道了 Crouzon 综合征合并黑棘皮症。1995年，Meyers等证实突变基因位于成 纤维细胞生长因子受体-3 (FGFR-3)。Crouzon综合征的发病原 因主要为多颅缝早闭所致。颅缝早闭的顺序及范围决定了畸形程 度。颅缝融合最早可始于出生前或围产
3、期，也发生于稍后的婴儿期或儿童期。颅缝融合过程越早，对儿童颅骨生长和发育的影响 越大。目前，很多学者认为颅底骨缝受累为 Crouzon综合征发病 的始动因素。Burdi等认为蝶筛软骨结合区域为冠状缝的一部分， 并认为蝶筛结合的早期受累决定了其后的颅面畸形表现。由于蝶筛软骨结合可保持生长活性至7岁，这也就解释了为何Crouzon综合征患者在出生后颅面畸形逐渐加重。临床上，Stricker (1994)等按疾病的严重程度将 Crouzon综 合征分为5种形式：上颌型、颜面型、颅型、颅面型及假性Crouzon 综合征。目前，学者关注到一种较为特殊的Crouzon综合征亚型，称其为后天性Crouzon
4、综合征，或隐袭性Crouzon综合征， 或迟发型Crouzon综合征。与先天性 Crouzon综合征在胚胎时 期即出现颅面发育异常并在出生时或新生儿期即可被诊断不同， 后天性Crouzon综合征通常在出生时颅缝无明显闭合，无明显 颅面异常或仅表现为轻微突眼等，在生后的数月或数年随颅缝进行性闭合而出现明显 Crouzon综合征临床症状10-12。由于缺 少对此临床亚型的认知，常导致检查、诊断及治疗时机的延误， 最终可导致视力缺损甚至失明等不良后果。2 Crouzon综合征的诊断2.1 临床诊断：Crouzon综合征的临床表现主要包括以下三 点：颅缝早闭：以冠状缝多见，亦可见矢状缝及人字缝早闭。最
5、常见表现为短头畸形，亦可见舟状头或三角头畸形等。 但无明显颅缝早闭并不能排除 Crouzon综合征的诊断；中面部发育 不良、眶腔狭小、撅骨退缩、上颌发育不良：75%勺Crouzon患者表现为安氏田类错牙合，主要由于上颌后缩短小及相对的下颌 前突导致，同时，上颌后缩常随年龄增长而加剧，这是因为上颌 骨周围骨缝随颅顶及颅底骨缝的进行性闭合而关闭导致15-16 c但Sean Boutros等认为，Crouzon综合征患者亦存在下颌骨发育 异常，由于颅底生长受限而导致的牌突间横向发育障碍，但下颌角间横向发育正常或增加， 从而导致下颌升支向内扭转。 其他咬 牙合特征包括上颌牙列拥挤、牙弓呈V形，硬腭狭长
6、、高拱或腭裂以及悬雍垂分裂亦可见，少牙、巨牙、钉状牙和牙间隙过宽亦有报道；眼部畸形18-19:突眼及眶距增宽畸形为 Crouzon综 合征的普遍表现，由于颗侧及颅底骨缝前后向生长不足，导致眶腔浅小。与Apert综合征不同，Crouzon综合征眼球在矢状方向 上位置多正常，主要由于眼眶侧壁及下壁后缩而导致双侧突眼。眶距增宽主要由于蝶獗缝及蝶鳞缝生长受限而导致。亦可见外斜视、眼球震颤、睑裂闭合不全、暴露性角膜炎、视力下降、视神 经萎缩甚至失明等。Crouzon综合征患者还可合并其他组织器官 异常，茎突钙化的发生率约为50%- 88%可无明确临床表现或仅表现为咽痛，可由头颅X线片确诊。颈椎融合可见于
7、18%- 40% 的患者，以C23和C56常见。还可见视乳头神经水肿、支 气管狭窄、皮肤异常、阻塞性睡眠呼吸暂停、听力下降、蝴蝶椎、颅内高压、脑积水、自发性小脑扁桃体疝和智力发育迟缓等。2.2 影像学诊断2.2.1 产前检查：早期产前诊断 Crouzon综合征，对于畸形 严重者，可选择终止妊娠。而对于继续选择妊娠的家庭，可给予 患儿及家属最优化的围产期治疗方案。产前检查包括基因筛查、 超声、核磁共振等。对于有家族史的患者，可在孕早期（孕12周 内）通过胎盘绒毛活检，或在胚胎植入前，检测是否含有致病基 因20-22 o在妊娠中、末期，可通过定期的超声检查，确定是否存在颅缝早闭及颅面畸形23-24
8、 o典型超声表现为颅缝区域无 低回声表现，胎头指数异常等，伴随的面部畸形如突眼、眶距增 宽等亦可通过二维及三维超声测量确诊。Stelnicki等报道，产前超声检查对于受累颅缝诊断的准确率达8/9。但超声检查对于颅面畸形确诊时间相对较晚，这是由于颅缝形成于胚胎第16周左右，故而可明确检测及诊断颅缝闭合的时间也相应较晚。对超声检查异常的胎儿，如果属于高危人群，则应尽早行基因检查，如 无明确高危因素，则可考虑行更进一步检查，如核磁共振等，其 图像较超声清晰，并能明确是否伴有颅脑及脊髓异常。2.2.2 X线定位测量及 CT扫描：X线及CT扫描对Crouzon 综合征的诊断及治疗有重要意义。从头颅X线片
9、上可明确颅缝早闭的程度、范围以及头颅畸形的程度， 大脑指压征是判断患者颅 内压增高的良好指标。同时，由于Crouzon综合征常伴有颈椎融合、蝴蝶椎等椎体异常，全颈椎 X线片亦应拍摄。Vannier等发现有经验的影像医生根据三维CT诊断颅缝早闭的敏感性可达96%特异性为100%通过头颅X线及CT,测量代表颅底、眼 眶、鼻咽腔及上呼吸道、上颌及下颌骨的各种角度及径线长度， 可明确疾病特点，指导临床治疗。例如：眶上、下缘至角膜的距 离决定了额眶及中面部前移的距离。并可通过三维CT重建技术进行术前手术模拟及术后评估，指导临床治疗及随访。对于后天性Crouzon综合征，出生后定期的头颅X线检查有重要意义10, 12o大脑指压征及前因隆起是判断颅内压力的良好诊断指标。Hoefkens等建议，对于有家族病史而在出生时伴有轻度突眼的 患儿，出生到至少生后3年，规律行头颅X线检查，主要关注大 脑指压征以及颅缝钙化情况、前因隆起、自发性颅内高压表现、 进行性特征性Crouzon综合征样表现，如进行性突眼等，从而尽 早确诊是否罹患该病。