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1、.化学药品6类第二部分 药学研究资料 资料编号14注射用硫酸头孢匹罗药物稳定性研究的试验资料及文献资料研 究 机构：*药业股份有限公司研究机构地址：研究机构电话：试验负责人 ： 试验参加者 ： 试 验 日 期：2004年3月2004年10月 原始资料保存处： 联 系 人 ： 联系人电话：药品注册申请人名称：*药业股份有限公司注射用硫酸头孢匹罗药物稳定性研究的试验资料及文献资料根据新药申报要求，按照中国药典2000版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则对注射用硫酸头孢匹罗进行了光照、高温、高湿等影响因素试验，加速试验及长期留样考察。考察方法按本资料编号11号所制定的临床研究用样品质量标准草案规
2、定方法检查。1. 仪器（1）调节式电热恒温干燥箱（2）岛津SCL-10AVP高效液相色谱仪2. 样品来源注射用硫酸头孢匹罗，自制，批号：20040312、20040313、20040314。3. 考察项目及方法（1）外观：目测。（2）含量测定：同质量标准（草案）含量测定方法。 （3）有关物质检查：同质量标准（草案）有关物质测定方法。（自身对照法）（4）水分：同质量标准（草案）水分测定方法。（5）PH值：同质量标准（草案）酸度测定方法。4. 影响因素试验4.1 光照试验取样品（20040312批）适量，铺成5mm厚的薄层，置于照度4500Lx下光照十天，分别于第5、10天取样，考察样品的外观、水
3、分、酸度、有关物质及含量变化。结果表1。表1 光照影响测定结果时间（天）外 观干燥失重（）酸度有关物质（）含量（以标示量计 %）0类白色结晶性粉末2.46.240.53100.25黄白色结晶性粉末2.06.200.7399.410淡红色结晶性粉末1.86.261.2099.1结论：经光照10天后，外观明显变化，有关物质略有增加，含量略有下降，表明强光照射对本品稳定性有影响，故应遮光保存。 4.2 高温试验取样品（20040312批）适量，于称量瓶中，铺成5mm的薄层，再置于密封的干燥器中，置于60恒温箱中十天，分别于第5、10天取样，考察样品的外观、水分、酸度、有关物质及含量变化。结果表2。表
4、2 高温影响测定结果时间（天）外 观干燥失重（）酸度有关物质（）含量（以标示量计 %）0类白色结晶性粉末2.46.240.53100.25微黄色结晶性粉末1.96.160.6099.810黄色结晶性粉末1.66.221.3499.2 结论：本品在高温下存放10天后，样品的外观、水份、有关物质、含量等各项指标有较明显变化，表明高温60对本品的稳定性有影响，宜存放于阴凉处。4.3 高湿试验取样品（20040312批）适量，铺成5mm厚的薄层，分别置于盛有饱和硝酸钾溶液（RH 92.5%）的密闭干燥器中于25下，存放10天。分别于第5、10天取样，考察样品的外观、水分、酸度、有关物质及含量变化。结果
5、表3。表3 高湿影响测定结果时间（天）外 观干燥失重（）酸度有关物质（）含量（以标示量计 %）0类白色结晶性粉末2.46.240.53100.25黄白色结晶性粉末3.86.190.6799.510黄白色块状4.96.191.0199.3结论：高湿条件下，样品的外观明显变化，水分增加，有关物质略有增加，含量略有下降，表明高湿对本品的稳定性有影响，故应密封、干燥处保存。5 加速试验取本品，模拟上市包装，置于盛有饱和氯化钠溶液（RH 75%±5）的干燥器内，再放置于温度为40±2的恒温箱中，分别于1、2、3、6月取样，考察样品的外观、水分、酸度、有关物质及含量变化。结果见表4，加
6、速留样的有关物质HPLC情况见附图。表4 加速留样测定结果批号时 间（月）外 观水分（）酸度有关物质（%）含量（%）无菌细菌内毒素200403120类白色结晶性粉末2.46.240.53100.2符合规定符合规定1类白色结晶性粉末2.36.230.7899.8符合规定符合规定2类白色结晶性粉末2.36.260.8799.6符合规定符合规定3类白色结晶性粉末2.26.251.0599.2符合规定符合规定6微黄色结晶性粉末2.26.171.0299.2符合规定符合规定200403130类白色结晶性粉末2.26.200.4499.6符合规定符合规定1类白色结晶性粉末2.36.190.7099.8符合
7、规定符合规定2类白色结晶性粉末2.26.170.7399.7符合规定符合规定3类白色结晶性粉末2.16.181.1399.4符合规定符合规定6微黄色结晶性粉末2.06.171.2299.1符合规定符合规定200403140类白色结晶性粉末2.16.180.63100.4符合规定符合规定1类白色结晶性粉末2.36.220.6799.8符合规定符合规定2类白色结晶性粉末2.26.230.8399.7符合规定符合规定3类白色结晶性粉末1.96.200.9399.6符合规定符合规定6微黄色结晶性粉末1.96.151.2299.3符合规定符合规定6. 长期留样考察将模拟上市包装条件下的本品，在温度25&
8、#177;2，相对湿度60±10的条件下放置，分别于0、3、6月取样，考察样品的外观、水分、酸度、有关物质及含量变化。结果见表5，留样的有关物质HPLC情况见附图。表5 长期留样考察测定结果批号时 间（月）外 观水分（）酸度有关物质（%）含量（%）无菌细菌内毒素200403120类白色结晶性粉末2.46.240.53100.2符合规定符合规定3类白色结晶性粉末2.36.220.5899.8符合规定符合规定6类白色结晶性粉末2.56.250.6199.6符合规定符合规定200403130类白色结晶性粉末2.26.200.4499.6符合规定符合规定3类白色结晶性粉末2.36.190.5
9、399.7符合规定符合规定6类白色结晶性粉末2.46.180.8399.4符合规定符合规定200403140类白色结晶性粉末2.16.180.63100.4符合规定符合规定3类白色结晶性粉末2.46.170.5399.9符合规定符合规定6类白色结晶性粉末2.56.150.8999.6符合规定符合规定7. 结论（1）对试制样品进行光照、高温、高湿等影响因素实验，结果表明：经光照10天后，外观明显变化，有关物质略有增加，含量略有下降，表明强光照射对本品稳定性有影响，故应遮光保存。本品在高温下存放10天后，样品的外观、水份、有关物质、含量等各项指标有较明显变化，表明高温60对本品的稳定性有影响，宜存
10、放于阴凉处。高湿条件下，样品的外观明显变化，水分增加，有关物质略有增加，含量略有下降，表明高湿对本品的稳定性有影响，故应密封、干燥处保存。（2）三批样品在模拟上市包装下加速试验6个月（40、RH 75%条件下），本品经上述条件加速试验6个月后，样品的有关物质有所增加、含量有所下降，但皆符合质量标准草案。（3）三批样品模拟上市包装，在25±2、相对湿度60±10的条件下，经长期留样考察6个月后，各项考察指标无明显变化，均符合临床用样品质量标准草案，长期留样考察实验仍在进行。附图：图1 20040312批注射用硫酸头孢匹罗0天HPLC图图2 20040313批注射用硫酸头孢匹罗
11、0天HPLC图图3 20040314批注射用硫酸头孢匹罗0天HPLC图图4 20040312批注射用硫酸头孢匹罗光照5天HPLC图图5 20040312批注射用硫酸头孢匹罗光照10天HPLC图图6 20040312批注射用硫酸头孢匹罗60高温5天HPLC图图7 20040312批注射用硫酸头孢匹罗60高温10天HPLC图图8 20040312批注射用硫酸头孢匹罗RH92.5%高湿5天HPLC图图9 20040312批注射用硫酸头孢匹罗RH92.5%高湿10天HPLC图图10 20040312批注射用硫酸头孢匹罗加速1个月HPLC图图11 20040313批注射用硫酸头孢匹罗加速1个月HPLC图
12、图12 20040314批注射用硫酸头孢匹罗加速1个月HPLC图图13 20040312批注射用硫酸头孢匹罗加速2个月HPLC图图14 20040313批注射用硫酸头孢匹罗加速2个月HPLC图图15 20040314批注射用硫酸头孢匹罗加速2个月HPLC图图16 20040312批注射用硫酸头孢匹罗加速3个月HPLC图图17 20040313批注射用硫酸头孢匹罗加速3个月HPLC图图18 20040314批注射用硫酸头孢匹罗加速3个月HPLC图图19 20040312批注射用硫酸头孢匹罗加速6个月HPLC图图20 20040313批注射用硫酸头孢匹罗加速6个月HPLC图图21 20040314批注射用硫酸头孢匹罗加速6个月HPLC图图22 20040312批注射用硫酸头孢匹罗室温3个月HPLC图图23 20040313批注射用硫酸头孢匹罗室温3个月HPLC图图24 20040314批注射用硫酸头孢匹罗室温3个月HPLC图图25 20040312批注射用硫酸头孢匹罗室温6个月HPLC图图26 20040313批注射用硫酸头孢匹罗室温6个月HPLC图图27 20040314批注射用硫酸头孢匹罗室温6个月HPLC图*;