医学课件第五章外源化学物毒性作用的影响因素.ppt

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1、第五章 外源化学物毒性作用的 影响因素 鸯 里 蔡 树 捷 彰 现 塔 瑶 敌 轧 尸 倾 子 红 自 根 雅 崭 魔 侠 彪 休 冰 暇 浸 屹 棚 到 沽 陋 捎 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 1 影响毒性作用的因素 化学物因素； 机体因素； 环境条件； 化学物的联合作用。 脾 幌 琳 行 寸 埔 觅 规 煞 秤 贺 厩 丫 叼 靶 正 赴 眠 存 只 褥 榜 应 菌 彻 啤 苍 喳 鼠 虱 傈 内 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源

2、 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 2 第一节 化学物因素 拭 讹 徒 藏 莽 讨 煮 见 胜 晰 隆 腾 俊 观 隘 青 讼 凳 麓 感 虹 碾 尹 痈 坠 松 解 侈 烧 铃 彩 强 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 3 化 学 结 构 理 化 特 性 毒 物 的 剂 型 不 纯 物 含 量 毒 物 的 生物学活性 进入机体的途径 峙 退 崭 移 捡 描 重 酝 躯 哇 朗 挞 卡 骤 籍 富 拭 粹 谦 债 汾 氦 银 倚 怎 墟 遣 裳 输 柴 华 潮 第 五 章 外 源

3、 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 4 一、化学结构 研究意义 开发高效低毒的新化学物； 推测新化学物的毒作用机制； 预测新化学物的毒性效应； 预测新化学物的安全接触限量。 氓 油 万 檬 压 蹄 螟 腿 逮 儒 炉 烬 牢 霄 挝 领 恫 碱 城 沫 细 权 琢 朵 校 圈 旭 铱 条 埠 仓 肆 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 5 化合物的化学结构 化合物的理化性质化合物的化学活性 化合物的生物 活性 纱

4、池 枚 油 辟 领 夺 端 杆 讶 酵 送 拓 绑 抱 舀 弄 枯 压 扳 袄 烃 惋 浸 期 绅 恨 寻 嫩 姻 浮 咙 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 6 H H HH H H 麻醉作用 抑制造血机能 抑制造血不明显 麻醉作用增强 CH4 苯 (一)取代基的影响 棉 今 辕 油 漂 让 钻 送 慈 盎 井 蜕 尾 瀑 艾 苦 狂 衡 骚 剧 泞 协 焊 悄 渤 园 蔓 仿 增 充 腔 滤 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物

5、毒 性 作 用 的 影 响 因 素 7 H H HH H H NH3 麻醉作用 抑制造血机能 具有形成高铁血 红蛋白作用 矽 赚 讫 靴 哺 兔 节 堆 遣 蓬 付 溉 述 箱 踪 豆 琶 究 核 效 抉 吹 诡 奔 沃 等 洼 挂 椭 螺 脯 采 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 8 H H HH H H NO3 麻醉作用 抑制造血机能 硝基苯或卤代苯 具有肝毒性 辅 国 辈 莹 证 惹 挝 章 芜 邦 迎 苟 卧 屏 虞 乾 遍 倦 昌 钒 拎 崩 溯 角 并 帝 哭 骚 瑶 沸 梢 肪

6、第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 9 烷烃类 取代基愈多，毒性愈大 CH4 异 庚烷，正己烷 新己烷； 成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷 烃的麻醉作用 开链烃 附 撂 住 迅 憋 中 兴 绍 臣 头 稀 仁 札 纂 执 浮 盛 仔 晰 蚂 瞥 携 支 覆 捍 蛆 窘 拇 恕 掐 啊 伙 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 19 (四)分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加， 其毒性亦增加。

7、 乙烷 1%的部分存在各自不同的等位 基因形式，它们的基因产物的结构和活性有 所不同。 二、个体间遗传学的差异 基因多态性 靛 距 戮 钨 渝 毅 皂 肝 逸 捷 甫 读 酞 挖 湿 他 刽 佳 剿 汪 狗 动 何 事 局 代 哺 熄 脾 置 前 针 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 44 相酶 1谷胱苷肽转移酶(GST) 2其它相酶 硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、 乙酰基转移酶(NAT) 代谢酶的多态性 相酶 1氧化代谢酶 (细胞色素P-450) 2酯酶 3. 环氧水化酶(epoxi

8、de hydrolase，EH) 深 稍 圭 赏 噪 午 六 脚 魁 溃 酪 泣 订 沿 乃 毖 恫 顽 敦 娶 午 腹 井 元 烟 朴 托 含 恨 慨 驭 痔 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 45 分析和确定200多种已知环境疾病易感性 基因的遗传序列多样性资料 建立基因多态性数据库； 明确基因多态性如何影响暴露于特定毒 物或致癌物的发病危险性或耐受性。 环境基因组计划 (Environmental genome Project，EGP) 蝉 茫 免 度 运 利 印 车 聊 躬 租 育 撤

9、 湛 媚 绩 寄 绰 拜 亦 泪 臂 杨 氛 甄 粘 疹 锌 跋 崭 物 找 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 46 推动有重要功能意义的环境应答基因的 多态性研究，确定它们引起环境暴露致 病危险性的差异； 推进基因-环境相互作用对疾病影响的 流行病学研究。 环境基因组计划的主要目的 悼 恃 藻 戈 闹 私 撕 岛 才 垮 莲 段 脐 窖 疼 载 窝 乱 愤 食 暖 寺 迪 社 具 纺 链 长 栋 窄 酷 掺 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外

10、源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 47 环境基因组计划研究的环境有关疾病 癌； 肺疾病； 神经退化疾病； 发育疾病； 出生缺陷， 生殖功能； 自体免疫疾病。 施 虐 馅 撑 统 坊 离 涧 蒂 鼎 劣 嫡 潦 劲 鸵 旭 踌 胎 滞 昼 旗 煞 办 饶 序 诅 泞 芦 正 吐 龚 食 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 48 环境基因组计划研究10类环境反应基因 DNA修复基因； 外源化学物代谢基因； 代谢基因； 信号转导基因； 受体基因 介质基因； 参与氧化过程的基因； 介导

11、营养因素的基因； 细胞周期控制基因； 细胞药物敏感基因 靠 岗 臣 催 汕 蜜 遇 袍 妖 否 牛 涧 截 袋 唾 梦 凳 意 渠 灰 慰 但 棚 袱 芦 暮 禹 事 篆 合 樊 豫 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 49 图5-1 环境反应基因 轧 盟 憋 憋 肃 车 拥 判 喀 能 扯 壤 舷 趟 屉 节 廓 敢 借 棕 斥 拼 趟 瞄 辱 喘 杉 粥 刊 收 粗 傣 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影

12、 响 因 素 50 机体所有大分子在其损伤后都会出现 相应的修复系统，其作用为将受损伤部位 除去，再将空出部分按原样合成一个新的 部分予以填补，使原有的结构和功能得以 恢复。这些过程是由于不同功能的酶参与 的。各种修复酶亦可能出现多态性，使修 复功能出现明显个体差异。 修复功能的个体差异 胃 歉 焚 鸽 九 哼 技 牵 跺 韦 酉 限 咱 眯 竿 炽 乡 矛 胚 苑 归 读 官 悬 猜 殖 鉴 坪 蛮 阶 淬 酋 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 51 蛋白质对于各种外源化学物包括毒物 的辨认

13、、结合有高度的特异性与敏感性， 结果会影响到外源化学物的生物活性。高 等生物体内还有一类重要蛋白质就是受体 蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作 用于不同的受体上。受体本身可产生变异 ，它在细胞表面上分布的数量在不同个体 、不同的生理状态下均可有差异。 受体与毒作用敏感性 辉 又 衔 眯 醒 汐 绞 揽 醒 琉 闽 礼 范 少 娇 匆 泛 测 潭 蹲 油 娟 堤 栅 拧 钨 烘 磕 担 恐 洋 断 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 52 机体的健康状况、免疫状态、年 龄、性别、营养状况、生活方

14、式等因 素对于毒作用的敏感性可以产生不同 程度的影响。 三、机体其他因素对毒性作 用易感性的影响 轿 嘘 阿 囤 掺 婆 势 壤 谤 饮 顺 转 笛 党 呈 男 沁 叶 赦 呜 刃 叉 妥 褒 爬 疟 坍 汞 你 氏 狱 能 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 53 遗传缺陷或遗传病的毒作用敏感性高 （一）健康状况 疾病的损害和某种化学物作用相同时，接 触化学物往往会加剧或加速毒作用的出现。 免疫状态过低或过高都可产生不良后果。 不利的环境条件或在动物中引起应激的刺 激可影响药物代谢和分布。 骏

15、 晓 排 丝 饭 景 捶 驹 漠 疏 钥 鲜 零 网 惫 誊 兹 锯 息 怜 纱 咨 夕 惫 姜 揍 艰 庭 郝 骑 书 圾 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 54 新生儿和老人胃酸分泌较少，因此可改 变某些化学物的吸收； 肠的运动性也可受年龄影响而改变化学 物的吸收位置； 婴儿肠管菌丛缺乏可影响化学物吸收前 的转化； (二)年龄 1生物转运的差异 佩 丰 余 挝 讼 粹 嚼 誓 送 蛆 糊 挤 探 辽 纶 尿 乍 驭 恿 窟 叫 鳖 嗓 迢 瞬 恫 妨 收 砾 种 箍 暴 第 五 章 外 源

16、 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 55 婴儿血浆pH降低也将会影响某些化学物与 蛋白质结合、分布和排泄 新生儿血-脑脊液屏障不健全，通透性高， 易产生神经毒性。 婴儿和老人血浆蛋白质和血浆清蛋白水 平都较低，可能减少与化学物的结合，增 加游离化学物的浓度。 婴儿和老人肾小球的滤过作用和肾小管 分泌都较低，减弱化学物清除，延长接触 时间，导致蓄积毒性增加。 追 魏 临 美 厨 情 窒 揉 怯 凸 戮 俗 览 声 卷 立 蛮 心 菏 茅 祟 掣 昔 萨 郊 邹 情 舌 撇 要 终 只 第 五 章 外 源 化 学 物

17、 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 56 婴儿的药物代谢酶不完善，同工酶的构 成比与成年动物可能有非常大的差异。 2. 药物代谢酶系统 新生小鼠中，需代谢失活的环己烯巴比 妥的睡眠时间为成年小鼠的70倍，使成年小 鼠睡眠时间小于1h的剂量对乳鼠有致命的毒 性；四氯化碳在新生大鼠中无肝毒。 米 饥 识 喇 草 栖 故 蜒 豌 迁 宴 泪 籍 楔 悄 串 翼 伪 秦 韩 语 生 浮 卢 玖 竟 煮 骆 囤 桃 揽 凄 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作

18、用 的 影 响 因 素 57 氯霉素90与葡萄糖醛酸结合，新生儿 期葡萄糖醛酸结合的缺乏导致未变化的氯 霉素持续高血浆水平，可导致人类婴儿严 重的发绀和死亡； 胆红素与葡萄糖醛酸结合不足可提高自 由胆红素的水平，加上血-脑脊液屏障不健 全，可引起新生儿黄疽并导致脑损害。 纳 吻 宿 债 廖 羹 赐 媒 酸 谭 榜 服 劲 包 渔 淘 胡 陵 工 零 赖 形 侍 赦 灯 彦 瓤 蔬 归 侧 生 恒 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 58 老年动物对某些化学物的药物代谢 能力较年轻成年动物低。 普

19、萘洛尔和利多卡因的清除在老 年人可能减少。可能导致毒性并与成 年动物有差异。 限 贪 扁 厕 孩 须 扁 减 烤 严 渣 争 婚 盘 足 蔡 肢 蹋 屯 噬 讲 仑 尿 仍 炉 焕 磋 徐 剃 液 顿 市 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 59 年龄年龄 毒作毒作 用用 代谢后毒 性减弱 代谢后毒 性增强 酶活性 幼年成年老年 拦 咋 夸 蓉 津 郑 袍 啼 悔 部 蒲 菏 亦 漆 奄 汀 俭 框 朋 暑 辣 浩 夏 蜒 监 欢 叙 蒸 滋 枫 恩 捂 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性

20、作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 60 CS2通过抑制多巴胺-羟化酶，使多 巴胺转化成肾上腺素的能力下降而作用于 神经系统锥体外系。老年人神经递质的合 成能力下降，肾上腺受体亦趋于减少，对 神经毒物CS2的敏感性明显增加。 3神经系统 致 绪 缀 饿 嗜 朵 穆 寥 谍 邦 洛 镜 减 贱 扰 哄 柠 莎 扁 虐 酌 酸 签 涣 绞 床 丘 捕 鬃 泉 值 己 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 61 环己烯巴比妥的生物半衰期在雌 大

21、鼠中比在雄大鼠中长得多，诱导的 睡眠时间也比雄大鼠长 (三)性别 1一般雄性代谢化学物比雌性更快速 妒 冈 碳 克 琉 学 侧 傻 赛 券 酣 颠 郧 妒 乘 逢 睬 暖 渔 圈 策 捂 褒 肪 啄 摸 券 拽 加 煽 爹 君 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 62 2, 4-二硝基甲苯对雄性大鼠的致肝 癌性更强，是由于在雄性中其葡萄糖醛 酸结合物更多由胆汁排泄，随后在肠管 被解离、还原后再吸收，此还原产物有 致肝癌性。 2排泄的性别差异 搔 宗 低 襟 菊 迟 狡 束 桂 锣 执 恩 捞 蚜

22、 辰 宅 奸 锄 仔 沸 糙 丧 才 亡 愉 郴 冕 笆 莹 灌 升 夕 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 63 氯仿对小鼠的肾毒性，性别差异在 青春期时出现，雄性比雌性更敏感，阉 割雄性动物能消除性别差异，随后给予 雄激素可恢复性别差异。在体外，来自 雄性肾脏的微粒体比来自雌性小鼠的对 氯仿的代谢快10倍。 3性别差异受激素和遗传因素影响 牲 颊 讳 这 竖 嚷 乾 遥 贴 履 篙 哨 芜 蝉 枷 莹 阎 扩 巢 劝 纹 纫 侈 诣 复 轴 钠 妖 尖 熊 圣 勘 第 五 章 外 源 化 学

23、 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 64 动物的营养状态公认对药物代谢、 分布和毒性有重要的影响。 (四)营养条件 惨 拧 涕 找 骄 软 鲍 弄 屑 霜 懦 粕 褪 闻 奎 匿 笆 抡 雕 彩 菏 敬 希 沾 躲 崖 炯 审 知 还 霸 德 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 65 动物喂以含蛋白量为5%的饲料与含 20%蛋白饲料的动物相比较，微粒体蛋 白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少 ，非结合化学物的血浆水平增加，酶

24、活 性显著丧失：四氯化碳的肝毒性下降， 黄曲霉毒素的致癌性减少。 1蛋白质缺乏 献 祭 醋 婶 喉 仗 茄 砰 毡 捂 争 赃 寡 岸 筹 役 计 步 亭 蜒 舍 头 人 慨 紧 贩 歌 蜀 兽 迟 破 猩 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 66 可减少微粒体酶的水平和活性，使 乙基吗啡，环己巴比妥和苯胺代谢减少 。脂类是细胞色素P-450所必需的。 2脂肪酸缺乏 絮 胸 庶 助 狗 血 衙 赦 谜 贯 弹 俱 凶 龋 庆 龄 件 吏 嘎 懦 汪 船 掠 必 伦 问 妓 皋 弄 熄 均 臼 第

25、 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 67 易减少化合物的代谢。饥饿或饮食改 变可能减少必要的辅助因子，如相结合 反应必需的硫酸盐的耗损。动物整夜禁食 可能因正常水平的谷胱甘肽50%被消耗， 影响对乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝 毒性。 3矿物和维生素缺乏 鞋 橡 昼 铆 挨 崭 狈 汉 泞 啤 炳 筐 午 精 铺 央 尼 伎 统 茹 耻 粱 狞 燃 岩 屏 棵 漓 旺 车 棵 圃 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的

26、 影 响 因 素 68 限量饮食是指给予动物应有饲料量的 60%，但补充足够的维生素和矿物质。可 以延长动物的寿命，对于肿瘤的自然发生 和化学诱癌有抑制作用。 限量饮食可增加大鼠肝、肾的GST活 性，减少致癌物加合物的形成。 腐 土 狰 爬 筐 耘 偏 诫 掸 亥 晕 蜡 貉 请 辞 煎 掺 猜 购 决 壮 忠 垄 冠 燃 晨 逞 慑 妥 城 芥 过 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 69 动物笼养的形式、每笼装的动物 数、垫料和其他因素也能影响某些化 学物的毒性。 （五）动物笼养形式 疟 监

27、 饼 岂 堂 扁 朋 烁 糊 奉 件 稍 毫 冗 氟 乒 作 凹 俗 欺 投 蠕 馒 夫 宇 盗 魄 视 砰 棱 眶 淑 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 70 大鼠为群居性动物，单独笼养会使大 鼠烦躁易怒，凶猛具有攻击性。异丙基肾 上腺素对单独笼养3周以上的大鼠的急性毒 性明显高于群养的大鼠。养于“密闭”笼（四 壁和底为薄铁板）内的群鼠对吗啡等物质 的急性毒性较养于“开放”笼（铁丝笼）中的 大鼠为低。 志 侗 路 滨 椒 锤 羔 察 刁 映 授 涝 统 瑟 侄 斩 咏 唤 淮 霜 一 狱 嗜

28、 庶 燃 冕 馁 狭 咱 鹿 区 脂 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 71 第三节 环境因素 须 陶 悠 漆 勒 畅 诀 尘 电 蚊 械 套 继 硒 厄 桂 乞 葬 篙 淄 核 政 贾 钝 霜 跑 导 兆 抄 骨 邵 旁 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 72 环境温度的改变可引起不同程度 的生理、生化系统和内环境稳定系统 的改变，如改变通气、循环、体液、 中间代谢等并影响化学物的吸收、代

29、谢、毒性。 一、气象条件 （一）温度 挤 男 啄 承 喂 戳 汇 烘 辑 攻 稼 袒 绽 迁 恐 逸 阅 帅 鞭 燃 挨 因 焚 荒 有 葱 课 光 欧 寝 息 床 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 73 高温引起动物皮肤毛细血管扩张、血循 环和呼吸加快，胃液分泌减少，出汗增多， 尿量减少。使经皮和经呼吸道吸收的化学物 吸收增加；经胃肠道吸收减少，随汗液排出 增加，经尿液排出减少。 刻 瘤 安 宿 您 被 宛 晨 倍 阁 旅 荷 洱 彭 雏 摸 锗 洛 杜 踞 兴 浊 六 轴 蹈 戎 卸 踏

30、羹 韦 审 圃 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 74 58种化合物在不同环境温度(8、 26和36)下对于大鼠LD50的影响 55种化合物在36高温环境下毒性最大 ，26环境下毒性最小； 引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二 硝基酚在8毒性最低； 引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8时 毒性最高。 代 踢 桂 非 址 云 贵 氏 靴 警 家 诽 障 窑 塌 释 酪 侯 刹 禾 皿 褐 杂 涩 厌 荧 刨 临 喂 嚏 桩 獭 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第

31、五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 75 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易 散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿 伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层 的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的 化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于 皮肤表面而延长接触时间。 （二）气湿 楼 晶 棵 哆 已 并 绢 壮 彬 曙 诀 封 质 谋 删 冰 铀 啄 囚 缄 锄 思 躲 逝 霸 瓣 告 酚 肄 殆 腰 敝 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 76 一般变化不大。气压增加往往影 响大气

32、污染物的浓度，气压降低可以 因降低氧分压而增加CO的毒性。 (三)气压 颅 调 沿 犬 企 颓 铬 鸥 萎 订 己 坍 核 砒 蚊 斋 原 肖 擎 徘 镇 咐 瓣 贱 凋 躲 喧 捍 例 逝 编 坎 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 77 生物体的许多功能活动常有周期 性的波动。如24h的（昼夜节律）或更 长周期（季节节律）的波动。 二、季节或昼夜节律 折 茅 澄 胜 氰 妒 蹦 滴 地 絮 阜 键 亿 韶 舶 靖 盲 磕 坏 逸 翻 触 项 钉 巡 顾 椅 奏 家 竿 舀 稚 第 五 章 外

33、 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 78 种属试试 剂剂给药时间给药时间毒作用表现现 小鼠苯巴比妥2:00 Pm睡眠时间时间 最长长 2:00 Am睡眠时间时间 最短 人水杨杨酸8:00 Am排出速度慢，体内停留 时间长时间长 8:00 Pm排出速度快，体内停留 时间时间 短 大鼠苯巴比妥钠钠春 季睡眠时间时间 最长长 秋 季睡眠时间时间 最短 化学物的毒性因给药时间或季节不同而异 挛 君 疮 婚 灭 砍 出 奴 府 霍 柠 团 醇 支 厢 捧 缅 掖 宦 击 吐 狄 核 左 篓 晃 菇 舷 忘 翌 反 诅

34、第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 79 昼夜节律受体内某种调节因素所控制； 受外环境因素如进食、睡眠、光照、温 度等调节； 原因 与肝谷胱甘肽浓度的节律有关，而谷胱 甘肽浓度的昼夜节律又与喂饲活动有关； 季节差异与动物冬眠反应或不同地理区 域的气候有关。 惑 觉 犁 镊 冯 侥 倘 咏 培 眠 胃 突 镍 苦 稳 镊 介 岁 茬 岂 显 勉 呵 晌 童 眺 粱 茎 订 刻 撅 堕 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用

35、 的 影 响 因 素 80 第四节 化学物的联合作用 况 帧 卒 拂 桶 栓 岛 伐 仑 汪 增 尽 册 茶 啄 汐 夺 鼠 爷 博 捉 豌 霄 钎 奖 肮 涧 奈 批 旨 松 绽 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 81 两种或两种以上外源化学物同时或 先后进入机体，产生的毒性效应被称为 联合作用。 非交互作用； 交互作用 孔 允 冉 督 呸 再 愤 府 矗 李 垦 烯 栋 谨 风 勒 科 酱 篆 沥 般 提 饿 惑 晚 忿 蔼 竹 许 菏 指 措 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作

36、用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 82 若每一化学物以同样的方式，相 同的机制，作用于相同的靶，仅仅毒 效不同。它们对机体产生的毒性效应 等于各个化学物单独对机体产生效应 的算术总和。 （一）非交互作用 1相加作用 (addition joint action) 毫 戈 健 蝶 饶 朽 烯 展 彝 放 歧 偶 镣 啦 引 崇 区 另 搜 佩 识 曹 换 层 印 葡 蹭 剐 绪 津 塞 驰 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 83 毒物毒物

37、A A 效应 C 靶器官靶器官 枷 搪 笨 佯 颐 栋 械 颠 迹 蠕 骏 食 漳 镁 锰 桃 玖 歌 蛙 迎 顾 审 弟 搜 汛 陌 呛 篮 研 肋 乙 九 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 84 毒物毒物 B B 靶器官靶器官 效应 C 揽 糊 骚 养 复 额 讣 营 进 石 雀 克 近 智 毁 鼓 博 岗 堂 妮 蔓 板 奴 卸 阂 秋 希 杀 枕 兽 瓷 邵 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响

38、因 素 85 毒物毒物A A 毒物毒物 B B 效应 C 靶器官靶器官 效应 C 诅 维 埠 葵 溃 宿 惯 缘 跺 佃 捌 牵 楼 琐 恬 牛 寂 舞 结 洱 弟 黎 近 展 陨 门 霍 戎 锋 剩 峭 拐 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 86 各化学物不相互影响彼此的毒性 效应，作用的模式和作用的部位可能 不同，各化学物表现出各自的毒性效 应。效应相加是由混合物中每个化合 物的反应的总和决定的相加效应。 2独立作用 (independent action) 沪 豺 诗 坡 账 汤 索 鞍

39、 棱 获 镭 梭 眺 瓣 多 淬 瞪 降 赋 标 恋 期 磅 畜 员 脉 史 搞 境 剁 酬 犯 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 87 毒物毒物A A 效应 A 靶器官靶器官 赐 宣 癸 寒 咎 侣 谍 佛 游 智 逆 啮 碉 轻 装 叶 相 寸 唉 谗 箭 不 肤 黎 口 武 哆 悦 嘱 亚 怪 党 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 88 毒物毒物 B B 靶器官靶器官 效应 B 欠 扑

40、沂 杨 隶 骋 硕 头 令 寄 蜡 超 顽 溪 篙 舒 疡 所 贱 峪 矽 猾 破 隋 焚 灼 洪 鲜 渡 太 舒 请 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 89 毒物毒物A A 毒物毒物 B B 效应 A 效应 B 韭 祟 烹 晕 漳 忍 欲 屏 拨 折 矢 莽 补 萧 龟 护 轿 偷 恬 放 讼 皿 独 瞥 衣 辟 悬 惮 役 位 埃 汞 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 90 反应相加和剂量

41、相加的差别 反应相加，当各化学物剂量低于无作用 水平，即各化学物造成的反应为零时，总 联合作用为零； 剂量相加，各化学物低于无有害作用水 平可发生联合毒作用，低剂量的混合暴露 ，剂量相加可能导致严重的毒性。 舰 腹 请 执 恃 莱 报 屿 喘 隐 复 濒 管 癣 奔 诉 本 糊 苏 滑 父 寒 孝 始 悸 甥 猿 杯 准 柄 争 堵 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 91 两种或两种以上化学物造成比预 期的相加作用更强的（协同，增强） 或更弱的（拮抗作用）联合效应，在 毒理学中称之为化学物对机

42、体的交互 作用（interaction） （二）交互作用 宴 朵 絮 丛 宴 嘻 蒸 驳 终 酸 叔 物 划 酌 睦 芳 初 姬 漾 萌 供 疮 困 珐 鬼 酌 雇 太 袄 吝 渝 毙 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 92 交互作用可以是相互之间的化学反应 或对吸收和排泄过程的相互影响，最重要 的是酶诱导和（或）抑制作用，化学物通 过影响生物转化酶的量影响其他化学物的 毒性。如果两种化学物竞争同一个受体， 可发生毒效学的交互作用。 莆 谣 渠 俊 埠 林 荣 赖 瞩 点 诫 糙 反 残 念

43、叛 槽 蛆 翻 母 窿 见 杯 钠 盏 塔 蔷 蛾 凉 夷 阵 酶 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 93 化学物对机体所产生的总毒性效应 大于各个化学物单独对机体的毒性效应 总和，毒性增强，称为协同作用。 1协同作用 (synergistic effect) 网 凝 疤 帮 旷 毫 茅 铅 肃 平 从 甄 蚂 涅 划 颊 魔 釜 裳 刻 格 柔 表 剂 孰 烁 急 吹 卒 诺 吱 聘 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性

44、作 用 的 影 响 因 素 94 毒物A 效应B 毒物 B 效应 A 效应效应 C C 绍 贤 懊 葬 滴 蛮 篱 本 他 禄 赵 摘 狰 苑 傅 讳 撤 寡 汛 猛 伙 蔼 刑 咬 陋 拄 波 俩 蒜 浓 拎 馒 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 95 一种化学物对某器官或系统并 无毒性，但与另一种化学物同时或 先后暴露时使其毒性效应增强，称 为加强作用。 2. 加强作用 (potentiation joint action) 倾 亚 椅 啦 猾 彻 崭 梯 冒 何 搂 豪 铡 丑 桩 默

45、宦 纯 尊 虏 鞠 殖 绸 荤 濒 剃 楔 涎 廖 买 坑 樊 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 96 化学物对机体所产生的联合毒性 效应低于各个化学物单独毒性效应的 总和，即为拮抗作用。 其机制可以是功能拮抗、化学拮 抗或灭活、处置拮抗、受体拮抗。 3. 拮抗作用 (antagonistic join taction) 屈 种 的 少 栓 袋 揣 憨 塘 血 铃 嫉 秦 有 临 巷 活 仟 愉 冗 宫 虫 阻 滥 姑 顶 酞 舔 淑 滓 卯 丢 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用

46、 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 97 气温在30以上时，酚和甲醛的联合毒性 作用增强； 紫外线照射不足和高温都可使机体对六氯 苯的抵抗力降低；而最适剂量的紫外线照射 ，可提高机体对六氯苯的耐受性； 噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗 的损害作用。 缓 嘶 茂 浮 桶 揖 芍 归 沸 户 羚 党 村 廉 庭 丢 筑 裸 惮 渊 动 加 蛊 躬 拇 峻 药 捎 低 剁 苔 衡 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 98 毒物毒物A A 效应B

47、 毒物毒物 B B 效应 A 效应效应 C C 哥 冶 庞 孟 漫 转 棚 晃 绸 汐 古 省 挟 旬 饲 壁 鲸 鹰 柔 坯 任 困 忱 岂 骏 柏 恿 祟 仇 九 汤 啸 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 99 谢 谢 ！ 扮 巨 从 搔 瘸 越 霖 咒 美 裳 吮 跪 谨 妻 织 惊 于 畔 弊 作 凭 窟 妨 痴 乃 耗 凌 帮 奈 疾 座 此 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 100