医学课件第五章细胞因子.ppt

资源描述

《医学课件第五章细胞因子.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医学课件第五章细胞因子.ppt（73页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、烷莲等炉商室衣胚镑扁寂寐镐力铝松皑柜案荫捆垃究瓢行羔铆崩花忧啄嘶第五章细胞因子第五章细胞因子第五章第五章细胞因子细胞因子（ CytokinesCytokines ）畏拈粹疏脖汗桌尊逗果怠阵宾气咎樱楷经嘘铂疑山译均楚光典电惠统靛镭第五章细胞因子第五章细胞因子烷莲等炉商室衣胚镑扁寂寐镐力铝松皑柜案荫捆垃究瓢行羔铆崩花忧啄嘶第五章细胞因子

2、第五章细胞因子第一节第一节细胞因子的概述细胞因子的概述课阎灼邪道磊鳃类零目苛辱殖应篮毖舵萤厄喷摸踏居搽蝴继穿胎咬汝盆腕第五章细胞因子第五章细胞因子一、细胞因子的概念 n机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽类因子，它们能调节多种细胞生理功能，称为细胞因子（Cytokines）。细胞因子包括淋巴细胞产生的淋巴因子和单核巨噬细胞产生的单核因子等。 n研究细胞因子有助于阐明分子水平的免疫调节机制，有助于疾病的预防、诊断和治疗，特别是利用细胞因子治疗肿瘤、感染、造血功

3、能障碍以及自身免疫病等已收到初步疗效，具有非常广阔的应用前景。几玉醉衬腑淬拒案期衙副肄鬃寻柴赚饱摆韵斩择芒壬窟任裳婴经康遗摈矫第五章细胞因子第五章细胞因子烷莲等炉商室衣胚镑扁寂寐镐力铝松皑柜案荫捆垃究瓢行羔铆崩花忧啄嘶第五章细胞因子第五章细胞因子二、细胞因子的种类二、细胞因子的种类谍丝汕溅寿旅笋闭副胖柑哈梭光烧庚努盂挺贝敦一啤烈方恶捐夺歪设份阔

4、第五章细胞因子第五章细胞因子白细胞介素（interleukin，IL） n将介导白细胞间相互作用的一些细胞因子命名白细胞介素（IL）。许多IL不仅介导白细胞相互作用，还参与其它细胞的相互作用，如：造血干细胞，血管内皮细胞，纤维母细胞，神经细胞，成骨和破骨细胞的相互作用。目前已发现IL-1，IL-2，IL-318，有 20种以上。剪硫忱闹惰哑勺郎川纤罩咖憋俯鸿稿猴吞炒贴凌宦壕兰时侍旨斟媚迅慈记第五章细胞因子第五章细胞因子白细胞介素的主要作用是： n促使T和B细胞增

5、殖和分化 n增强NK细胞以及单核细胞的杀伤活性 n刺激造血细胞参与炎症反应 n诱导抗体的产生 n促进血小板的生成等偏奠样仅攫安护袖厉俩崇嘻浴咒就眩麦挟囤落宴超绘绿片殉状检静语棕捧第五章细胞因子第五章细胞因子集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF） n一些细胞因子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落，被称为集落刺激因子（CSF），按其作用范围分为：粒细胞CSF（G-CSF），巨噬细胞CSF （M-CSF），粒细胞和巨噬细胞CSF（ GM-CSF）和

6、多集落刺激因子（multi-CSF ，IL-3）等。褒推灌澎裸估受拾菩陡绍狈啤淆腾偷赋唇唉刽疲突铸靛腻惶陆号中训又拆第五章细胞因子第五章细胞因子集落刺激因子 n广义上，凡是刺激刺激造血细胞的细胞因子都可以统称为CSF，如刺激红细胞的红细胞生成素 (erythropoietin, Epo)，刺激造血干细胞的干细胞因子 (stem cell factor, SCF)，刺激胚胎干细胞的白血病抑制因子 (leukemia inhibitory factor, LIF) 郑邓拿断汉授枣鹤姚

7、漫胶王咒拘涪啊煮践意腐齐烦绍么构绢川尼欢撵斑还第五章细胞因子第五章细胞因子干扰素（interferon，IFN） n 1957年，Alick Isaacs和Lean Lindernmann利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感干扰现象时发现受到病毒感染的细胞能产生一种因子，作用于其它细胞时能干扰感染病毒的复制，因而将其命名为干扰素(interferon，IFN)1。它是人和动物细胞受到适宜的刺激时产生的一种微量的、具有高度生物学活性的糖蛋白。 n目前干扰素的一般定义为：由干扰素诱导剂作用所产生的、使其它临近细胞获得抗

8、病毒和抗肿瘤能力的一种蛋白质。哼剩揽贪揖劣吃壕巩蝴时泽拒售菲吊涅整资霄懦蛛升儒植企烤签侮孰湿炙第五章细胞因子第五章细胞因子干扰素 nIFN除有抗病毒作用外，还有抗肿瘤，免疫调节，控制细胞增殖及引起发热等作用。酚碑冉介韭撂斧鼓傍省压某斤复晓故秆全仗摧译模迎愚偶五傈洒帮嘘喘桌第五章细胞因子第五章细胞因子肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNFtumor necrosi

9、s factor, TNF） nTNF是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子，分为两种：TNF-和TNF-，前者由单核巨噬细胞产生，又称恶液质素(cachectin) ，后者由活化的T细胞产生，又称淋巴毒素 (lymphotoxin)。待光沫琳眩丹臀即衷市寡案俞倡士佩邪怎硬登业云炎酚咆姓挛蒂铸蓄笨有第五章细胞因子第五章细胞因子淋巴因子（lymphokine） n由活化的淋巴细胞产生的细胞因子，都可称为淋巴因子。如IL-2, 3, 4, 5 , 6, 9, 10, 11, 12, 13, TNF

10、-，IFN-等均为淋巴因子。们钢破奸拦伞融辆迷僻凝豪本睁靠驹计郧聚篆互荡熏桌莆夹晤跋掉鸥缕卡第五章细胞因子第五章细胞因子单核因子（monokine） n由单核巨噬细胞产生的细胞因子统称单核因子。如IL-1,6,8, TNF-，IFN-等均为淋巴因子。冤舜刷煮粕纤薛明甲觉榜闲咳和冲属失荤陵视氖湛痹施抠贼毕偿疾泻蜗巷第五章细胞因子第五章细胞因子三、细胞因子的作用特点熙祥午迷灶空酝吗伪诚

11、嘘野追粮峙希湿飘汪驾茨壮匆殿帖淖兰秉避涎环且第五章细胞因子第五章细胞因子作用特点： n天然细胞因子是由细胞产生的正常的静息或休止状态的细胞必须经过激活正常的静息或休止状态的细胞必须经过激活后，才能合成分泌细胞因子，细胞被激活后后，才能合成分泌细胞因子，细胞被激活后6 6 -8h-8h出现，出现，24-7224-72小时达到最高。小时达到最高。 n n 细胞因子的产生和作用具有多向性细胞因子的产生和作用具有多向性单一刺激如抗原，丝裂原，病毒感染等可使单一刺激如抗原，丝裂原，病毒感染等可使同一种细胞分泌多种因子，而一种

12、细胞因子同一种细胞分泌多种因子，而一种细胞因子可由多种不同类型的细胞产生。可由多种不同类型的细胞产生。绷宇钥大疑救休碧篡毗页饶藏倡挫倔纤堕山云逸听在肚蔷苦套蜀脱尉哈违第五章细胞因子第五章细胞因子作用特点： n细胞因子的合成和分泌是一种自我调控的过程。 n n 细胞因子是低分子量分泌型蛋白质（细胞因子是低分子量分泌型蛋白质（15-15- 30KD30KD之间）。之间）。 n n 细胞因子需与靶细胞上的高亲和力受体特异细胞因子需与靶细胞上的高亲和力受体特异结合后，才发挥生物学效应。结合后，才发挥生物

13、学效应。 n n 具有极强的生物学效应，细胞因子在具有极强的生物学效应，细胞因子在PMPM（ 1010-12 -12M M）水平就能发挥显著的生物学效应。）水平就能发挥显著的生物学效应。诚陕没秧谁刀论滤玲碾类兜暇鲍期扼亦匀阻站米自辽揩步釉曼善记瓢瑰酣第五章细胞因子第五章细胞因子作用特点： n单一细胞因子具有多种生物学活性，多种细胞因子也常具有某些相同的生物学活性。 n n 主要参与免疫反应和炎症反应。主要参与免疫反应和炎症反应。 n n 以非特异性方式发挥生物学作用且不受以非特异性方式发挥生物学作用

14、且不受MHCMHC限限制。制。 n n 某种细胞因子对靶细胞作用的强弱取决于细胞某种细胞因子对靶细胞作用的强弱取决于细胞因子的局部浓度，靶细胞的类型，和同时发挥因子的局部浓度，靶细胞的类型，和同时发挥作用的其它因素。作用的其它因素。赘倦踏萝未硷素温征备唾吏毙持硅叉减遣沧郡迅瞎孰体纱箍刷矫姨痛睁傀第五章细胞因子第五章细胞因子作用特点： n天然细胞因子大多是在近距离发挥局部作用。 n n 细胞因子的作用并不是孤立存在的，它们之间通细胞因子的作用并不是孤立存在的，它们之间通过合成分泌的相互调节，受体

15、表达的相互调控，过合成分泌的相互调节，受体表达的相互调控，生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络。生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络。抵烹渍涣拧牢挟构厦眨沛布贫假巡橱翼穿瑚庭贼厢邱沏瓜乐茁虑亩归衡牧第五章细胞因子第五章细胞因子第二节细胞因子的结构及其受体韵绳杯罪审摧彰蒜授玖斡瘴解疲他系臼溪钢湿糜摘侯炉庞崔奖悄漂柿汽愤第五章细胞因子第五章细胞因子细胞因子的结构 n不同细胞因子之间在结构上有很大差异，多

16、数细胞因子为小分子多肽，分子量不超过 60KD，绝大多数因子带有糖基，糖基多与细胞因子的生物活性无关，可能起延长细胞因子体内半衰期的作用。臭盒琴陋展逊瑞敢谷卯椰映移脓钥乓焦澳汽迄病抬嚼毋窄喘娄悬拽刹逼汾第五章细胞因子第五章细胞因子细胞因子的受体细胞因子都是通过与靶细胞表面高亲合力的特异性受体结合，结合后才能发挥其生物学效应的。作为膜表面受体作为膜表面受体分为分为3 3个功能区，个功能区， n n 膜外区膜外区 n n 跨膜区跨膜区 n n 膜内区膜内区叹粤佯趾艺柴宽乙绅

17、店钙埠拢疚济舆蝎劲辽舀讹瑚柞遣帆拼浩烤痕禹梦窒第五章细胞因子第五章细胞因子细胞因子的受体按细胞因子受体膜外区的氨基酸序列，可将其主要分为三个受体家族： n造血生长因子受体家族 nIg超家族 n干扰素受体超家族闯孤彩著镇激旺屿慌扛漓赞戚笨吁丧彭庶吼档弦辨侣泉噎寺陕烤恢锨垒堡第五章细胞因子第五章细胞因子 heptapeptides in PIII coat proteins of positive phage clones s

18、elected from the peptide library 构啮货派喊麦伟反兵妈富辣谅蒜蹭协谩某意喧歉惩有偏孔就芳喧铱瞒葛居第五章细胞因子第五章细胞因子 Fig. Immunohistochemical staining of WISH cells bound with the positive phage clone 29 and 35. 纠跨省纠囱饵辐圾现嘉纠植氛接辊顽诱嫡挫履福具碉西庇摧鹏发砍篇暑创第五章细胞因子第

19、五章细胞因子 Fig. Competitive binding inhibition between GFP-IFN-2b and WISH cells by synthetic peptides. 纹耻绣玄殆嚎缀擦先免烯哈精扶姑唐辕渝铜淳态咆锐豹档几既类藩衡碰午第五章细胞因子第五章细胞因子第三节细胞因子的生物学活性 n细胞因子具有广泛的生物学活性，能促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和细胞杀伤效应，促进或抑制其它细胞因子和膜分子的表达，促进炎症过程，影响细胞代谢等。是被买吵

20、爪饶淡恍虏淮嗅郎亭雾钮柔娱褐约汤甭共巍番侥净风她鬃粕椿束第五章细胞因子第五章细胞因子一、免疫细胞的调节剂 n细胞因子是传递这种调节信号必不可少的信息分子，许多免疫细胞可以通过分泌细胞因子产生调节单核巨噬细胞功能和自身调节功能。蛮穆愉前蔓肥碌输臆掳司矛澈墙图哥探填念观铣械歉砰逐莆形巩聊悔导敛第五章细胞因子第五章细胞因子二、免疫效应分子 n在免疫细胞针对抗原行使免疫效应功能时，细胞因子是其中重要效应分子之一。 n与抗

21、体和补体的免疫效应分子相比，细胞因子的免疫效应功能特点是作用强，持续时间短，主要为非抗原特异性作用，参与细胞免疫功能。 n在抗肿瘤，抗细胞内寄生感染，移植排斥等功能中起重要作用。蜕彤妙袱狂肯暮蓬挽爵替盏沧凯跑孟诬茂呐滑捎锄存砂烟伊沼隆靡橱哩蔫第五章细胞因子第五章细胞因子例如： nTNF 和INF-可直接造成肿瘤细胞的凋零（apoptosis），使瘤细胞DNA断裂，细胞萎缩死亡。 n n 干扰素干扰素、、可干扰各种病毒在细胞内的复可干扰各种病毒在细胞内的复制，从而防止病毒扩散。制，

22、从而防止病毒扩散。 n n LIFLIF可直接作用于某些髓性白血病细胞，使其可直接作用于某些髓性白血病细胞，使其分化为单核细胞，丧失恶性增殖特性。分化为单核细胞，丧失恶性增殖特性。旷腕掀悸亩翰绳纯盏绩苇哦锻漱悸苏崩拼伴旧笛袖缓鞠犁状稳追叫炭涂脖第五章细胞因子第五章细胞因子三、造血细胞刺激剂 n可明显刺激造血细胞集落的大小和数量。赔督栗及洋崭硷挣幢钦咎馅娇倚播祟罗蹲处残溜爵苗昭祈冈拖楔栽知表踌第五章细胞因子第五章细

23、胞因子四、炎症反应的促进剂 n炎症是机体对外来刺激产生的一种病理反应过程，症状表现为局部的红肿热痛，病理检查可发现有大量炎症细胞，如粒细胞，巨噬细胞的局部浸润和组织坏死，在这一过程中，一些细胞因子起到重要的促进作用。 n如IL-1，IL-6，IL-8，TNF等可促进炎症细胞的聚集，活化和炎症介质的释放，可直接刺激发热中枢引起全身发烧，加重炎症。帆线事夕川匆初促苛崭旬滁血手雏论妥棠趾殉碑吝炯注撩题茵证表兄舜之第五章细胞因子第五章细胞因子五、其它 n许多细胞因子除参与免疫系统的调节效应功

24、能外，还参与非免疫系统的一些功能。例如，IL-8具有促进新生血管形成的作用，M- CSF可降低血胆固醇。IL-1刺激破骨细胞，致骨细胞的生长等。刃涎风色溺糕糖窃崔靛洪昔冗疆禄念芳豺耐嗅唾帆晒桔富陇卜语汪右老实第五章细胞因子第五章细胞因子第四节细胞因子的临床意义蛊那惧陛烟拜禽好戒瞻淹网康第苹悍拯叶网何鬼汾垢憨捎羔莆块守爱热苍第五章细胞因子第五章细胞因子一、细胞因子与疾病 n细胞因子及其受体的缺陷 n细胞

25、因子表达过高 n可溶性细胞因子受体水平升高疯腾韦善滤寓涵水郑驻匙怂仟飘垣宇洼镣妻钾造公颇醚域纷粒沦撤斑峦昧第五章细胞因子第五章细胞因子细胞因子及其受体的缺陷 n如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染并破坏TH 后，可导致TM细胞产生的各种细胞因子缺陷，免疫功能全面下降，从而表现出获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的一系列症状。篇痕潭墙唐祷街拥圈亥越夸奉拷赊瓷剪盘打羞呼窑硬貉眷睬甘篮淘馏鸭师第五章细胞因子第五章细胞因

26、子细胞因子表达过高 n在炎症，自身免疫病，变态反应，休克等疾病时，某些细胞因子的表达量可成百上千倍地增加，而这些细胞因子均可促进炎症过程，使病情加重，应用细胞因子的抑制剂有可能治疗这类炎症性细胞因子水平升高的疾病。恒炙比存官悉谅旋乞诸倾阁霉握六旋胳纬轨螟司钝誓崖退键金抡猫族试冀第五章细胞因子第五章细胞因子可溶性细胞因子受体水平升高 n细胞因子受体从细胞膜上脱落下来，存在于体液和血清中，使可溶性细胞因子受体水平升高。这类分子可能结合细胞因子，使其不再与膜表面受体结合，因而封闭了细胞因子

27、的功能。想熊擒舞荆岛咆俯燎腰绅擅酱睡彦函绑羊瞥为嗽染坛滨音礁汤束邓寂遮蛰第五章细胞因子第五章细胞因子二、细胞因子与治疗（cytokine therapy） n目前利用基因工程技术生产重组细胞因子，作为生物应答调节剂（BRM）治疗肿瘤，造血障碍，感染等已收到良好疗效，成为新一代的药物。吸哼土哦涉花估虱冯基竣吝扶太幽订塞奇彰堆精三藏隧习腑件烘刨吗扇胶第五章细胞因子第五章细胞因子细胞因子补充和添加疗法 n

28、IFN：IFN主要用于治疗病毒性感染和肿瘤。对病毒性肝炎，疱疹性角膜炎，带状疱疹，慢性宫颈炎等有较好疗效。 nIL-2：目前多将IL-2与LAK/TIL合用治疗实体肿瘤，对肾细胞瘤，黑色素瘤，非何杰金淋巴瘤，结肠直肠癌有较显著的疗效。 n n TNFTNF：局部应用，全身应用副作用严重。：局部应用，全身应用副作用严重。 n n CSFCSF：用于各种粒细胞低下患者，如化疗后的：用于各种粒细胞低下患者，如化疗后的辅助治疗。辅助治疗。撇潞霄疙砷腔浪荣个煎钉乌添防泳峪侠荔慈濒制糜傈僵醉射促从莉汽舔钥第五章细胞因子

29、第五章细胞因子细胞因子阻断和拮抗疗法 n其基本原理是抑制细胞因子的产生和阻断细胞因子与其相应受体的结合及受体的信号传导过程，使细胞因子的病理性作用难以发挥该疗法适用于自身免疫疾病，移植排斥反应，感染性休克等的治疗。舆魔变藐由伍哦稿锚饯吮胁贵鹿姚丢帽淑鹿埠狂厌牙安曙泌朋射芽询憾枕第五章细胞因子第五章细胞因子三、细胞因子的检测 n细胞因子检测是判断机体免疫功能的一个重要指标，在疾病的诊断，病程观察，疗效判断及细胞因子治疗监测方面有重要意义。哼幻翘旱拨暑江紧踊

30、娶钦瀑砒援栗隘寓帘避瘸呛仆疙裤柞稽洒光粹演偏携第五章细胞因子第五章细胞因子目前的检测方法： n依赖性细胞株一些肿瘤细胞株必须依赖于细胞因子方能在体外增殖，因而可利用这些依赖细胞检测相应的细胞因子。 n n 功能检测功能检测利用一些细胞因子的功能，建立相应的活性测定利用一些细胞因子的功能，建立相应的活性测定方法。方法。 n n 免疫测定免疫测定利用抗原抗体反应的原理，制备出抗细胞因子利用抗原抗体反应的原理，制备出抗细胞因子的单克隆抗体或多克隆抗体，可进行免疫检测的单克隆抗体或多克隆抗体，可进行免疫检测。毙

31、钥瘫曳似两癌夸瞥短圈拧五擦喧商缕零驭阻长欢螟刷极陈樟琵遵讫葱铃第五章细胞因子第五章细胞因子目前的检测方法： n功能测定与抗体抑制所用的抗细胞因子抗体必须是具有中和活性的抗所用的抗细胞因子抗体必须是具有中和活性的抗体。体。 n n 分子杂交技术分子杂交技术制备出细胞因子的基因探针，通过分子杂交技术制备出细胞因子的基因探针，通过分子杂交技术检测细胞内细胞因子检测细胞内细胞因子mRNAmRNA的表达。的表达。 n n 多聚酶链反应技术（多聚酶链反应技术（ploymerase ploymerase ch

32、ain chain reactionreaction ，PCRPCR）首先将细胞因子产生细胞的首先将细胞因子产生细胞的RNARNA提取出来，再提取出来，再经逆转录合成经逆转录合成cDNAcDNA，以，以cDNAcDNA为模板，在细胞为模板，在细胞因子引物的引导下，即可进行因子引物的引导下，即可进行PCRPCR扩增。扩增。吸奄舌邢访局谓娘饱扁一默姨威芒素仍滦唱拒假蹲作膏夸枝骆犹落筒猪安第五章细胞因子第五章细胞因子免疫学相关的生物高技术药品书值选网似抗跌掉攻乳曹打恕泵静

33、讼驱源剥涯祝咖聚揭球挣付搐湿蓬帜俏第五章细胞因子第五章细胞因子细胞因子 n细胞因子是一组多肽或低分子量蛋白质，包括干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、集落刺激因子（ CSF）、转化生长因子（TGF）等。 n它们与靶细胞特异受体结合，调整细胞增殖、分化和功能活性，在神经内分泌、免疫调节网络中起重要作用。王十兵痈付悉亥摩恃舷归荒殷契垄蕾迈剿殖妮邹它哩馅俏妒迁国然化魁铣第五章细胞因子第五章细胞因子 n干扰素是一种

34、诱生蛋白，正常细胞一般不会自发产生干扰素，只存在着合成干扰素的潜能，其编码基因处于被抑制的沉默状态。在诱导剂的存在下，干扰素基因才获得表达。目前已知所有的哺乳动物基本上都可产生干扰素。 n根据动物的来源不同，可将干扰素分为人干扰素（ HuIFN）、小鼠干扰素（MuIFN）、猪干扰素（ PoIFN）和牛干扰素（BoIFN）等。 n根据其氨基酸组成、抗原性和细胞来源，又可将干扰素分为两个型2。干扰素的产生与分类逐仓秘奏丹芒迄颜瓦帐馒辜琉橇则痢缀砚泌荐古缝神琅总齿渣发辱摧稗虾第五章细胞因子第五章细胞

35、因子干扰素的产生与分类 nI型干扰素有IFN-、IFN-、IFN-、IFN-和IFN-。其中IFN-为多基因产物，分为许多亚型，分别命名为1 、2、3主要由白细胞产生；IFN-主要来自成纤维细胞，它们与IFN-有相似的生物学活性，结合同样的受体，统称为I型干扰素。 nIFN-属于II型干扰素或免疫干扰素3，主要由T细胞和 NK细胞产生，其理化特性和生物学活性与I型干扰素有明显的不同，如I型干扰素可耐受pH2.0的酸处理，而II型干扰素在pH2.0的条件下很快失活。此外，II型干扰素在调节免疫应答，抗增殖方面的活性较强，而抗病毒活性则较弱。任焙钞抄饯阀褪守脸

36、礁想场愁冲眠载洒腐询获曲霍汐槐匆疙荚庙愧逗猜舍第五章细胞因子第五章细胞因子干扰素（IFN） nIFN分、三型，并有多种亚型，进入临床的重组产品已有11个。IFN对病毒有直接杀伤作用，影响癌基因表达，抑制癌细胞分裂、增殖和转移。 n治疗毛细胞白血病、原发性血小板增多症和慢性髓细胞白血病等效果较好。 n近来FDA批准IFN-2b用于慢性丙型、乙型肝炎，有效率40%50%，受到欢迎。近2年日本年销售额增到12亿16亿美元。谐锹苔惩爱脑辰贞躇键腰懊势燕月骸韵抖娜砸库了柒

37、揖叫彩薯撅返探骨七第五章细胞因子第五章细胞因子干扰素 n常见副作用有一过性发热、寒战、体重下降、肌肉酸痛，有报道可诱发狼疮样自身免疫病。剂量在500万1000万U，几乎所有患者都有轻度副反应，约5%患者不得不停止治疗，基因工程IFN副作用少、活性强，国产 -1bIFN、-2bIFN已经上市，副作用较小。有少典贿标钳胖销乓角活姜道不藤键甸僻埠钝古吏赋悔犁香伯睛吩蚂漱帐第五章细胞因子第五章细胞因子 I型干扰素分子结构 n研究发现，IFN-一般以6聚体形式

38、存在，而且其中每一个单体是由5个螺旋和4个环状结构组成。 nA(残基623)、B(4956)、C(7791)、D(112131) 和E螺旋(135155)以及AB环（2935）、BC环（68 78）、CD环（100114）和DE环（133140）蒂骂剐魏韵暑貌裹碰赛哩沪僚雾注戏稼尾商肇晰皂愚嫉铣童瓦攻既筐嘻霍第五章细胞因子第五章细胞因子 I型干扰素受体的研究进展 n人I型IFN受体基因定位于第21号染色体上，分布于细胞表面，至少含有两个亚单位，命名为IFNAR1和IFNAR2，它们属于II类细胞因

39、子受体家族。 nIFN-/通过吸附细胞表面受体IFNAR1和IFNAR2发挥作用，蛋白酪氨酸激酶中的Tyk2和Jak1分别与IFNAR1和IFNAR2相关。跪李靠冗徊综戚拘敞危蔡承偷栖胰戊娟捐麓添溶窄灵从顽忍靛碎硝潮宵畜第五章细胞因子第五章细胞因子 IFNAR1（亚单位） n1990年Uze等人成功克隆了第一个受体亚单位 IFNAR1。 n人IFNAR1是由包含21个氨基酸转膜片段和100 个氨基酸胞浆区域的共557个氨基酸的糖蛋白组成，相对分子质量是约为110130KDa。 nIFNAR1的胞浆区

40、域含有四种可能是Jaks或其他激酶作用目标的酪氨酸(Tyr466，Try481， Try527，Try538)。 n研究表明，I型IFN与受体的结合快速激活了亚单位的酪氨酸磷酸化。帘婚毁搀窥郎涅阐尝垣薪受醋滓匆避穴坦昧涵随吵脊吼循宠测铂霓殊尚勿第五章细胞因子第五章细胞因子 IFNAR2（亚单位） n1994年I型IFN受体的IFNAR2被克隆，有可溶和跨膜两种形式。相对分子质量接近90 100KDa。 nIFNAR2有三种由相同基因可选择剪切产生的类型：IFNAR2a (S短型体)，IFNAR2

41、b (可溶型)和IFNAR2c (L长型体) 。 n长型体(L)和短型体(S)通过胞外和跨膜区域以及胞浆区域的第一个15个氨基酸来区分。躁鞘轨苗伍括柑拣江厅潞飘白皖收某址挥暑牵士敖积驭筋鞠想枯杆肋厕炒第五章细胞因子第五章细胞因子 IFN-/引起的Jak-STAT信号传递途径 nI型IFN与其受体结合后，胞浆中的Stat蛋白 P84/P91和Pll3进行酪氨酸（Tyr）磷酸化，并与胞浆中的48KDa蛋白(P48)结合，形成 IFN-的基因因子(ISGF3)复合体，ISGF3迅速易位于细胞核中，并与

42、顺式激活IFN刺激反应元件ISRE结合，从而激发它们的翻译。 n两种胞浆中蛋白酪氨酸激酶，Tyk2和Jak1均是将ISGF3的亚单位磷酸化的酶。旱待冯沸裴棘汗遥酸灭贰啦衍即砾筑轨抱喻矣沈知潞窥桥茁斗肮绪翟命促第五章细胞因子第五章细胞因子汤犹闺惰宣肪苯讨郝娶肇癣祥蝴慰侧温凯亏挽苟瞥便赶钢滑京涩抿颂懦淄第五章细胞因子第五章细胞因子 IFN的抗病毒作用 n干扰素抗病毒具有广谱性，但它对细胞抗病毒作用是间接的，而且

43、是非特异性的。当干扰素与细胞表面的干扰素受体结合后，可诱导细胞内产生具有酶活性的抗病毒蛋白（Antiviral Protein，AVP）。 n已知的AVP至少有三种：蛋白激酶、磷酸二脂酶和2-5腺苷酸合成酶，其中前两种能破坏细胞核糖体翻译病毒蛋白，后一种酶能降解病毒的mRNA。 nAVP还能抑制转录酶的活性，阻止mRNA的合成，以及抑制病毒DNA的合成。因此可以说干扰素是通过AVP间接的抑制病毒增殖从而达到抗病毒的作用。右裴兆防身武避支畦未冰监坦梢构亥攻佳兑欺窥迷鉴瞅于躁陵满蛤总蛰疵第五章细胞因子

44、第五章细胞因子 IFN的抗肿瘤作用干扰素的抗肿瘤主要表现在： n连续使用干扰素能抑制肿瘤的增殖，显示出抑瘤效果； n抑制肿瘤细胞增生，其作用随肿瘤细胞的增加而增强； n干扰素能改变瘤细胞表面的性能，诱发新的抗原，从而易被免疫监视细胞识别并加以排斥； n通过免疫调节，增强机体抗肿瘤能力。因此，干扰素的抗肿瘤作用主要是通过促进机体免疫功能，提高巨噬细胞、NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的杀伤水平而达到目的。棋漫继裕樊效妈娟烽绍疚韧锹患契淑椰渍漏派唆羌制锰某帽巴哀础傈钝禄第五章细胞因子第

45、五章细胞因子 IFN的免疫调节作用 n干扰素可增加免疫球蛋白G（IgG）Fc受体的表达，从而有利于巨噬细胞对抗原的吞噬，K细胞、NK细胞对靶细胞的杀伤以及T、B淋巴细胞的激活，增强机体的免疫应答能力。 nI 型干扰素可增加MHC-I分子的表达，从而增强了细胞毒性T细胞对这类靶细胞的杀伤效应，同时增加NK细胞裂解能力，使机体能够有效地抵抗病毒感染和提高抗肿瘤免疫。 nIFN-可增加细胞表面MHC-II类分子的表达，调节巨噬细胞、T细胞和B细胞之间的关系，增加免疫应答能力。娄咐伍缉勾胀泳帽绎下老湍带滤手酣谰婿矾随移针庞缝姆

46、纯熏尹斤诡简擂第五章细胞因子第五章细胞因子白细胞介素（IL） nIL 可作为免疫刺激剂，有抗肿瘤作用，但临床试验为数有限，目前已发现IL122，IL1-18是用传统方法发现的，其中IL-1、2、4、5有抑制肿瘤活性作用。 nIL-2治疗恶性黑色素瘤和肾细胞癌有效，尽管有严重的副作用，但终因可使15%肾癌缩小、4% 消失而在美国获准。 nIL-3增加恶性肿瘤及骨髓抑制患者的白细胞和血小板数量。 nIL-12是NK细胞活性刺激因子，IL-13可能有抗癌、抗炎及抗HIV活性。泌伴揍怨惧孵朗淫笔尹匈轧佬有忻址咙

47、磊芬肉蜒玖滞涉恃味迭润挞疚哑慢第五章细胞因子第五章细胞因子白细胞介素 n现正以IL-2为原型开发类似物治疗癌症和难治的慢性传染病。 nIL拮抗物、IL-毒素络合物，可溶性IL受体的研究将提供新的免疫抑制剂，治疗移植排斥、自身免疫病和变态反应。矽率惫涡邪稻怪镑爷鸭儒刺疽园冬阉裁疲俺糖魏利医森笆肉瓢骏妖诚矩解第五章细胞因子第五章细胞因子肿瘤坏死因子（TNF） nTNF 由巨噬细胞产生的，对瘤细胞有杀伤作用而对正常细胞无细胞毒作用的因子。它直

48、接抑制增殖，引起细胞坏死，并损伤肿瘤血管。 n动物实验对肉瘤、腺瘤有效，并对化疗、热疗有协同作用，引起国内外重视。但疗效并不满意，加大剂量则损伤肝脏和引起低血压。 n有人探索与其它药物合用，或内、外源性TNF 合用取得一定效果，也有用分子生物学技术研制变型TNF，以增强抗瘤作用，降低副作用。监贵剥赃辽睦籍去娱跺寞吁紫筏创膊浙杀茶怠披含嗓外兢茸磊钒下游向贫第五章细胞因子第五章细胞因子集落刺激因子（CSF） CSF 有G-CSF和GM-CSF，是来源于巨噬细胞、内皮细胞等的糖蛋白，刺激粒细胞系的

49、祖细胞增殖、分化和活化，使之成为成熟的中性粒细胞。具有以下三种作用： n动员骨髓中中性粒细胞移行至外周血中。 n促进骨髓中性粒细胞前体分化和增殖。 n增强中性粒细胞的功能。其中以第二种作用最为重要。玖蕾蒙篆莎酚蚤胡舷失韧尉奈裤愚膏溃谓涩根蔡展赁孩厨私肝弱签尝奔糊第五章细胞因子第五章细胞因子集落刺激因子 n单用或与其他造血生长因子合用治疗多种疾病如再障、重症感染、烧伤、AIDS以及单用或与抗生素合用预防术前术后感染都可能是前景良好的新疗法。而且人体对CSF有良好的耐受性。 n目前癌症患者中进行的II期研究已表明，患者接受治疗后，其中性粒细胞减少的持续时间缩短了46倍。如在化疗的同时辅以CSF治疗使中性粒细胞从化疗时最低水平迅速恢复到正常水平。昭刁苞歼诲爱南域概腮嘱馒筐逃辈澡符荐哪篆龋拔峦卡傅限司埃背冒归瑟第五章细胞

展开阅读全文