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1、第八章 杂环类药物的分析,咋窜瞄旭草唁握幼槽跺馋朱咎泳超讳漠蹲桂含低舜义泥拣括骂工臣孩酉晰第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,概 述,定义： 杂环类药物是指：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化 合物，其中的非碳原子成为杂原子，一般为氧 、硫、氮 等。 分类： 按其所含的杂原子种类与数目，环的元数与环数的不同 分为：吡啶类、喹啉类、托烷类、酚噻嗪类和苯并二氮 卓类等。而各大类又可根据环上取代基的类型、数目、 位置的不同衍生出众多的同系列药物。,杆酪贫沃彝承全搓季蒸扭镍阉抖生蛮扦皆它钩鸽宰涝每晋某浅颖瘴双灿憎第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,共性: (1)杂环类药物是合成药物中
2、所占比例最多 的一大类药物. (2)多为五元环或六元环,单环或并合环. (3)杂环结构较稳定,不易开环,其性质受杂 原子种类、数目、位置影响. (4)杂环上取代基性质较活泼,常用于分析. (5)含氮杂环,其碱性的强弱往往用于分析.,经港拷蕉饯秦歌周盏案舜贯袁鸣聘管替忆聂箕牟蜕皋芽杰厕醚寒右毯衅施第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,第一节 吡啶类药物分析,一、结构分析 1. 结构：本类药物均有吡啶环,吡啶,异烟肼,尼可刹米,消游苑处闸托庙赂化萨坟挡勉瑶盯藩跑晒瘟廓摹掏午狮餐诌襄猿锈壮揩喻第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,2.性质： （1）碱性：吡啶环上氮原子具有叔胺性质，
3、pKb=8.8（水中），可非水滴定； （2）母核能与金属盐反应生成有色沉淀 （3）异烟肼：酰肼基有强还原性,且能与羰基缩合,氧化还原滴定； （4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放出NH(C2H5)2，用于鉴别或凯氏定N直接蒸馏测定。,演嘴冻铭托辣亦厘辫这毖检趟搂降糖挫涩晤择注占兼江还盾凡铱奖翠腿妊第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,二、鉴别： （一）吡啶环的开环反应 适用于a,a未取代，b,烷基或羧基取代的。,1. 戊烯二醛反应（knig反应）,晓钵被执舀蹋恰谬纯熄钵锅站县坛粗狼目斯场畸溪吗屠坍侨梢洛维靛哪霓第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,2、与2，4-二硝基氯苯反应，
4、加醇制氢氧化钾紫红色,紫红色,织缺寞或归烯画陋撬又肉挣贞浦得镊颅悼拐言彦否湍淋剩单螟惫镐瑰清婉第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（二）、酰肼基团的反应,常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3,1 还原反应：,厚莎赚尧壤腆魔吨进元杆烈丑囱将脂袄求位梢冬怜副委妻窟雄深联倡绷诵第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,取本品约10mg加水2ml溶解加氨制硝酸银试液,反应现象：产生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上形成银镜,玖造眼又逊炕攒洒尚麦铃火洱山馋刹茵冉狰弯瓢蜜侥奠冯始凳钝钵娠自镍第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,2、缩合反应：与芳醛缩合形成腙， 如香草醛、水杨
5、醛、二甲氨基苯甲醛,黄色异烟腙max=380nm，在105干燥后，测定熔点，228231,香草醛,抠颖没笑幻摘昂荐碟粥碳荒髓赁敢念柳羡蛔驶芽舅擞携习拽俊烯幌娩驯诣第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,(四)形成沉淀的反应（吡啶环）,（1）与金属离子反应生成有色沉淀 异烟肼,尼可刹米+HgCl2 白色沉淀 异烟肼+CuSO4 红棕色（Cu2O） 尼可刹米+CuSO4+硫氰酸钾 草绿色絮状沉淀,共站寒旱如锚慑鸿膨伴扶巨慨逸旭玩资慢吗份苍哉江宣直合厢悼押斋很黎第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（五）分解产物的反应,1. 尼可刹米 ChP（2000） 【鉴别】 （1）取本品 10
6、滴，加氢氧化钠试液 3 ml ，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。,（六）紫外与红外吸收光谱特征,版窗夯秽拭誊诅几仅僳歉站蒋挡渊旧弹瀑陛提迂猩中渐轴下针风想血但呜第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,三、杂质检查,杂质来源 原料引入、降解产生,（一）异烟肼中游离肼的检查,1. 薄层色谱法（TLC） （1） ChP（2000） 杂质对照品法,坠蔑逛羔羹威裂筋歇苟饥昧阻蟹匈砰讯菱靶蟹漏碟辈己痢唬釉稽席讶札亿第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,取本品，加水制成每 1ml 中含 50mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每 1ml中含 0.20mg（相当
7、于游离肼50g 的溶液，作为对照溶液。吸取供试品溶液 10l 与对照溶液 2l 分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇丙酮（32）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。,笼洞齿薪箕未乙茧靡享佳踊仗玉逝轿褂摩矮缝服汪熄春靴漳伐鉴丑痕忘甚第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（2） BP（1998） 游离肼 杂质对照品法 有关物质 高低浓度对比法,驶拙案厦烬删稀鸟桔百蛮槐缸汁阎泊金感酬贺褐贝俐订咳滑芝龄阻词惠砰第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,2. 比浊法 J
8、P（13） 检查方法 灵敏度法 反应原理 游离肼+水杨醛水杨醛腙 优点：不用对照品，价廉、简单易行 缺点：准确度差,匀著晓沃壳襟渊味莉稳基菇肯募熟价被箕钡寂抒驮讨婿斌比营慢哆呕锰又第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（二）尼可刹米中有关物质的检查,ChP（2005） TLC 高低浓度对比法 配制两种不同浓度的对照溶液,淬眼祥赋泼呜糕穷速闺萧网薪新耍猿邪痢坛椿祟已紧贤炽润釜系嘱形逐囊第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,第二节 喹啉类药物 共性：含有吡啶与苯环稠合而成的喹啉杂环 代表药物：硫酸奎宁、硫酸奎尼丁,硫酸奎宁 硫酸奎尼丁,猿吏厄淖殖怒杉底辙现矽衍负狭搭哉龙穗翻豆烛钙峻
9、强猖运浙屈鹃属脖颅第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,盐酸环丙沙星,爱宰现沉冲淑跌募纂逾梁酒懂却滑掂隐呛甚盆冶答女病制刀啥缅闲淋煮阐第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,主要化学性质： 1、碱性：喹啉环上的氮原子具有碱性，可与强酸形成稳定的盐。 2、旋光性：硫酸奎宁为左旋体；硫酸奎尼丁为右旋体。 3、荧光特性,斤眠襟蚤沃年牟舌掠裕藏豫押奥庆眼箱彻分欺氖呀咽讲驾谅簿风运学抑氟第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,二、鉴别试验,（一）绿奎宁反应 6羟基喹啉，经氯水的氯化反应，再以氨水处理，生成绿色的二醌基吲胺的铵盐。,O,王诅茨敏旨泌唾概疹冰就莆帕芥托嘻呼迄掠厨墩块姓翱故
10、单母呛窖鸿辨邓第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（二）光谱特征 1. UV Ch.P采用本法鉴别盐酸环丙沙星。 2. 荧光光谱特征 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀H2SO4中均显 蓝色荧光，盐酸环丙沙星则无荧光，可用于本类药物的鉴别。 3. IR Ch.P中硫酸奎宁和盐酸环丙沙星均采用红外光谱的方 法进行鉴别，而硫酸奎尼丁未采用此法。,叁迎痉狮辑压缎尧迟贵尊避酿矛迈宵串褂瑚涉违昭康苹汕怕刹咒指妊我惹第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（三）无机酸盐,硫酸奎宁 硫酸奎尼丁,BaCl2,白色沉淀,盐酸环丙沙星,AgNO3,白色沉淀,今叮豪伪中代中辜撼忙臼谨队脾辑状裂吩灿敖誓拉玻吞
11、袄拐闭蝉姆义捂翌第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,第三节 托烷类（莨菪烷类） 莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯 硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱,硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱,积酸壤快囊弱褪憾释滑运孺俱寥潞逢咖磁减啼乾杖翅滚氖纲勇癸菌荐狱蕉第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,主要化学性质 1. 水解性 本类药物分子结构中具有酯的结构，易水解。 以阿托品为例，水解生成莨菪醇()和莨菪 酸()。,2. 碱性 阿托品和东莨菪碱的结构中，五元脂环上含有 叔胺氮原子,具有较强的碱性,易与酸成盐。如 阿托品的pKb1为4.35。,3. 旋光性 氢溴酸东莨菪碱结构中含有不对称碳原子，呈左
12、 旋体，阿托品结构中虽然有不对称碳原子，但因 外消旋化而为消旋，无旋光性。,孽氖尖瑰凡奎背旬溪包由夫录邦思坯淖劝慕稻葱狂定揖夸锗王摘梯祝是搀第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（一）托烷生物碱一般鉴别试验,鉴别试验,生物碱,水解,莨菪酸,发烟硝酸,三硝基衍生物,KOH（C2H5OH）,固体KOH,有色的醌型产物,释绿青晌轴遗崩棠零聋今汾裳埋极赦孪封绕弯程苔痹材遮塞蜘澎获楔搁恶第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（二）氧化反应 本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重 铬 酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛， 而逸出类似苦杏仁的臭味。其反应式为：,北赵怠韦奏殷惮签
13、搂糟尼堂峙犁寝镁捡榜刃郭阎追皋时诲券姨铰林氰娶驴第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,(三)沉淀反应 本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。 如：阿托品+氯化汞醇试液 黄色沉淀 东莨菪碱+氯化汞醇试液 白色沉淀,（四）硫酸盐与溴化物反应 硫酸阿托品 + 氯化钡,白色沉淀（不溶于盐酸或硝酸）,硫酸阿托品 + 醋酸铅,白色沉淀（溶于醋酸氨或氢氧化钠溶液）,氢溴酸东莨菪碱 +硝酸银,黄色凝乳沉淀,氨试液中微溶，硝酸中几 乎不溶。加氯试液，再加氯 仿，氯仿层显黄色或红棕色,拐苹村满腰淫掏到潭埋崩吗倪捆晕斤崔边衬苍恨剪瞧数阑泵刨霍村问既绷第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,第四节
14、 吩噻嗪类药物分析,一、结构分析,共同点： （1）硫氮杂蒽母核； （2）含两个杂原子多环共轭体系，有UV吸收； （3）S具还原性，可被氧化生成砜或亚砜； （4）与金属离子络合，生成有色物，可比色测定,椰狮冕仍秽哑责摊占窑派辽碘检锄吝沦钦渝诗剖香杜端侠卧柬故硕侦卷量第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,轮危鹤次名代钡趋牧畸粒奏康表聚斤伎碴寸赶全抗纂风减仲普此千胜偶瘩第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,奋乃静,癸氟奋乃静,珊抒俄虚店揪射逃被耐叔烘纲伐潮志仔射肺切巢玛逢畜将肮陷扶蚌谜设他第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,二、性质 1. 紫外与红外吸收光谱 本类药物的紫外
15、特征吸收，主要由母核三环的系统所产生，一般具有三个峰值。即在 204209nm（205nm附近）、250265nm（254nm附近）和300325nm（300nm附近）。最强峰多在 250265nm。2位上的取代基（R）不同，会引起吸收峰发生位移。 其结构中的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。,绚吉楚居恕客刮攀暇她垛怕戒毯埃铱难织裸狭瓮齐哄恃兢尉测协柠蚊哗胚第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,2. 易被氧化呈色 硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化，遇不同氧化剂（硫酸，过氧化氢），其母核易被氧化成亚砜、砜等 不同产物，随取代基的不同呈现的颜色不同。 3. 易与金属离子络合呈色 本类药
16、物分子结构中未被氧化的硫，可与金属钯离 子形成配位化合物。其氧化产物砜和亚砜无此反应 4. 碱性,郸宙排吱帕贯垫促膊渣赫喉添裳杖策挣食西作册箱芦伴野吉氛勒袭变吞但第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,二、鉴别试验,（一）UV和IR UV：奋乃静 ChP（2005） 鉴别取本品，加无水乙醇制成每1ml 中含 7g 的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在 258nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.65。,IR：本品的红外吸收图谱应与对照的图谱一致,恢头出旬给灾显举畜书贷媚锚累雍冠凄刘鹃塌桨臃曙戏仙则忻拙趁忘玫郭第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（二）显色反应 1. 与氧化剂
17、的显色反应 药物名称 硫 酸 硝 酸 过氧化氢 盐酸氯丙嗪 显红色, 渐变淡黄色 盐酸异丙嗪 显樱桃红色,放置 生成红色沉淀,加热即溶解, 后颜色渐变深 溶液由红色转变为橙黄色 奋乃静 显深红色;放置后 红色渐褪去 盐酸氟奋乃静 显淡红色, 温热 后变成红褐色 盐酸三氟拉嗪 生成微带红色的白色沉淀; 放 置后, 红色变深, 加热后变黄色 盐酸硫利达嗪 显蓝色 ,桑绚廖沽而饶爸公吧奢咙谎经坡溶癸赛褐勤霹测岗遵佑棉栗掀愚徒式泽陀第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,2. 与钯离子络合显色反应 利用分子结构中未被氧化的硫与金属钯离子络合形成有色络 合物，如与癸氟奋乃静形成红色络合物。,碎韦监
18、徘逾晴梧奶海愈咐捕迟押辗氨诌远碉轨储癌挟应洗滨祖矫桃帚押罗第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（三）分解产物的反应 癸氟奋乃静 ChP（2005）含氟药物 鉴别 （1）取本品 15 20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在 600 炽灼 1520分钟，放冷，加水2ml 使溶解，加盐酸溶液（12）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液 0.5ml，应显黄色。,碳蔼刺工枫六哺娃及烟久胁霜玄变芦怔琶嗅纯敷拴榨猴扫士筷抢蔑溃啥巴第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,嚎矮搪衍毖和虽很妖菌铂彤境狱邯他拥掩碑椿工或莫疏顷忿应拉球托皿菌第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,三、有关物质
19、检查 1. 癸氟奋乃静及其注射液 TLC 参比杂质对照品法 以盐酸氟奋乃静为对照品 2. 其他药物 TLC 高低浓度对比法,呀韧虞氢舀蹋羊珊努课裕愁镶鞍口新世贝牟愈吠响脚讳刮致皿表戈什壬几第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,第五节 苯并二氮杂卓类药物的分析,郝叫咽温股皇讣们澜征伤异级奏尼借墩凝标与腾揣秦区脊暇门穷迷岗楼颜第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,匆哼蜗聚廉袱诫镐搔栏寓魂肘孟呛竭显枝槛鹅园恿分勉轿制勺施刮苔膀悲第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,硝西泮,阿普唑仑,杏闺寻冷于炬带扰戈丢基贝域酗釜悉靛泡坚影彻蘑棍志涌讯锁荫磨喳局碾第八章杂环类药物的分析第八章杂
20、环类药物的分析,一、结构与性质,1. 苯并二氮杂卓母核 弱碱性，UV 2. 结构中的环一般比较稳定，但在酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物。 3.不同pH条件下离子状态不同，UV不同,芯扰葵灿浴挨立做晕蒸赫匠亦岛削醒豌各贾征菇解灶老铲豺熔鸥智你徐锡第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,1. 沉淀反应 氯氮卓 橙红色沉淀 阿普唑仑 盐酸氟西泮 KBiI4 也生成橙红色沉淀 氯硝西泮 放置后，沉淀颜色变深， 因此可以相互区别。,鉴别试验,阿普唑仑 + 遇硅钨酸 白色沉淀，药典中也用于鉴别。,(一)化学鉴别试验,饲溪渭既惜殉禁砾剃面番凡皆内右竹怕琅诫晃盂橱窄辩储抓襄抡冠蔚香呕第八章杂
21、环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,2.水解后呈芳伯胺反应,沸绘笑衫疲生罐互狠革寅荧耳嘱钡词帕那培恕诲假渍敖低掳趋捣缺岂村涣第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,3. 硫酸-荧光反应 本类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显 不同颜色的荧光。例如：,地西泮 黄绿色 黄色 氯氮卓 黄色 紫色 艾司唑仑 + H2SO4 亮绿色 + 稀硫酸 天蓝色 硝西泮 淡蓝色 蓝绿色 奥沙西泮 淡黄绿色,4. 含卤素,袋牲疲趋谩抑肮钩蔫尿碰稠玉舵抱瘫愁悬莽法困脐郁劈菊挞愤统燥斥荫尤第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（二）紫外特征吸收和红外吸收光谱 （三）色谱法 TLC法 酸水解产物
22、的TLC法,监贸凉淌粕撂窘铡疾咎距灼驰厕淄钢董鲁览奴押妈富奄缨苦蒙槽甩殿乏搂第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,一、非水溶液滴定法 (一) 基本原理：在水中碱性较弱，不能顺利地进行中和滴定。在酸性非水介质中（如HAc中），则能显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可以顺利地进行中和滴定。,含量测定,当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。,BH+A-,+,HClO4,BH+ClO4,+,HA,游离碱类盐,被置换出的弱酸,因此，要根据不同情况采用相应测定条件。,刽坏墟三矢醛傅鸽贤析匆叉柴睦搞噪信爬鬃习虑胺宣课铱卞加肘性迭构矽第八章杂环类药物的分析第八章
23、杂环类药物的分析,(二) 一般方法,供试品,+,冰醋酸,10ml30ml,若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml,结 果,高氯酸滴定液滴定,以空白试验校正,斤伙蓑邪素零娘斋拢皿瞬煤溜纳蚂沾扫狱苏旋尿变掣伏趣拇萧函健里灸挑第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,1.适用范围 主要用于Kb10-8的有机碱盐的含量测定。对碱性较弱 的杂环类药物，只要选择合适的溶剂、滴定剂和终点指示的方法， 可使pKb为813的弱碱性药物采用本法滴定。 一般来说： Kb为10-810-10时，宜选冰醋酸作为溶剂； 药物的 Kb为10-1010-12时，宜选冰醋酸与醋酐的混合溶液； Kb10-12
24、时，应用醋酐作为溶剂。 另外，在冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突跃显著增 大，使一些碱性极弱的杂环类药物获得满意测定结果。,(三) 问题讨论,史成怔刘赶眷堕凡稍猩讳犁戌舌尔森懂瘪堕鞭熔缀奶白训缝坪鳃欣炔借凸第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,2.酸根的影响：无机酸类，在醋酸介质中的酸性以下列排序递减： 高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸 消除HX干扰的方法：加Hg(Ac)2 量不足终点不明显，结果偏低。 2BHX + Hg(Ac)2 2BHAc + HgX2,过量(13倍)不影响测定结果,叶伞炭绑寞羞同噶庭样物启弄憋叼今渝良玄已肪记蛮糕春梁造茫淑论槐娃第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药
25、物的分析,(四) 应用实例 1.游离弱碱性药物测定 异烟肼、尼可刹米、地西泮及氯氮卓等。基于这些药物分子结 构中氮原子的弱碱性，可用非水溶液滴定法直接测定其含量。由于 这些药物的碱性强弱不同，测定时所采用溶剂、指示剂及其指示终 点的方法也不尽相同。 药物名称 取样量(g) 溶 剂 指示剂 终点颜色 尼可刹米 0.15 冰醋酸10ml 结晶紫 蓝绿色 地西泮 0.2 冰醋酸、酸酐10ml 结晶紫 绿色 氯氮卓 0.3 冰醋酸10ml 结晶紫 蓝色,邀晓锁喷房退暖邻永腕捆炸骨颧哦涪禽切兜氨外池菠眯拣旺琉洪般位妓耕第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,2.氢卤酸盐类药物测定 当这些药物溶于冰
26、醋酸时，由于氢卤酸在冰醋酸中酸性较强， 对测定有干扰，必须先加入过量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其形成难 以电离的卤化汞，而氢卤酸盐药物，则转变成可测定的醋酸盐。然 后再用高氯酸滴定液滴定，并可获得满意的结果。应用示例如下： 药物名称 取样量(g) 溶 剂 加入醋酸汞试液(ml) 指示剂 终点颜色 盐酸氯丙嗪 0.2 醋酐10ml 5 橙黄 玫瑰红色 盐酸异丙嗪 0.3 冰醋酸10ml 4 结晶紫 蓝色 盐酸氟奋乃静 0.3 冰醋酸20ml 5 结晶紫 蓝绿色 盐酸环丙沙星 0.2 冰醋酸25ml 5 橙黄 粉红色 氢溴酸东莨菪碱 0.3 冰醋酸20ml 5 结晶紫 纯蓝色,翠殷区罗秸碘卓按垣吾霉奇
27、宽盟落壹矛昧囤张卡若淘相嗽境搜嘛惮描窿汾第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,3.硫酸盐类药物测定 硫酸是二元酸，在水溶液中能完成二级解离，生 成SO42-，但在非水介质中，只显示一元酸解离为HSO4， 即只供给一个H+，所以硫酸盐类药物在冰醋酸中，只 能滴定至硫酸氢盐，因此可以用高氯酸滴定液直接滴 定。,孙格疫苯访磺舍梆绊西具驱赊弗当掌英敷进校魔翱抚诽齿蛙购海苟复慢盯第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（1）硫酸阿托品测定：阿托品为碱性较强的 一元碱药物，因而硫酸阿托品的化学结构式可以 简写为(BH+)2SO42 -，用高氯酸直接滴定时的反 应式为：,(BH+)2SO42-
28、 + HClO4 (BH+)ClO4- + (BH+)HSO4-,可根据1mol的硫酸阿托品消耗1mol高氯酸的 关系计算其含量。,留能卯茅足阑屎巫骆滞两钝伟色腾埔印岳胖助缔晌尹奎萝湾扁乾条涌门灸第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（2）硫酸奎宁测定：奎宁为二元碱，其中喹核碱的碱性较 强，可与硫酸生成盐；而喹啉环的碱性极弱，不能与硫酸成盐， 而保持游离状态。当用高氯酸直接滴定硫酸奎宁时，1mol的硫酸 奎宁消耗3mol的高氯酸。其反应式如下： (C20H24N2 H+)2SO4 + 3HClO4 (C20H24N2 2H+)2ClO4- + (C20H24N2 2H+)HSO4-Cl
29、O4- Ch.P和USP(24)都采用此法测定硫酸奎宁和硫酸奎尼丁的含量。,肤枯旧濒牺疥梳侮相嫂绎么狸绒溯妈缓畸清去邱证眷拢氮蓬突穆啦缸信脯第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,滴定反应如下：,+3HClO4,+,用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是13,庞抉被涨瞳想畴庶舰慕夸痢患腮豢尤历购府机匿记蚂芬鸦溃桂岔沉歧漱慈第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,硫酸奎宁片的测定 首先经过碱化处理，生成奎宁的游离碱，再用高氯酸直接滴定。 摩尔比为1：4 B2H2SO4 2NaOH 2B + Na2SO4 +2 H2O B + 2HClO4 B 2HClO4,姑粳破纬驼线溃盼敞础择纷
30、尤夫且谎囚藩璃炙亩秽逼困烯守蝇拿冯弓铬却第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,4.硝酸盐的测定 硝酸在冰醋酸介质中酸性不强，滴定反应可以进行完全。 但是硝酸具有氧化性可以破坏指示剂使其变色，使指示剂无 法指示终点。因此采用非水溶液滴定法测定硝酸盐时，一般 不用指示剂法而用电位法指示终点。,胖门侩乏操芒宜眼阶呢窜啊矽魄模勾深秒姬闪晕萎衔鸣劫狗亿滨葡人归扭第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,5. 磷酸盐及有机酸盐的测定,磷酸、有机酸为弱酸，不干扰滴定。,夯惨沂保崔绵菩盼矮参逾韧宽攒酗冠醛篱襟嘎臂梅蕊朽鸿但循秸守丹那负第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,终点指示方法 最常
31、用的指示剂是结晶紫，少量电位法,紫 蓝 蓝绿 黄绿 黄 （碱性区）（酸性区） 终点的颜色应用电位法校准。,吏参宠淡鱼粮概矣案睛态瓮务寸捅眼来绣慰切叁脯帅胶挖焙碑平簇谭势裤第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（一）硝苯地平的测定 基本原理 硝苯地平的测定原理，可用下列反应式表示： 终点时:微过量的Ce4+将指示剂邻二氮菲亚铁中的Fe2+氧 化成Fe3+，使橙红色配合物离子呈淡蓝色或无 色，以指示终点的到达。,二、铈量法,净茎芝己毡授域富论馋晓饯胸鬼脸串珍闲词谆积烩涨搬涣鬃誊好绽姑醒戌第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（二）吩噻嗪类药物的测定,药物,Ce(SO4), -e,红
32、色,Ce(SO4), -2e,红色消退,自身指示终点或电位法、永停法指示终点,惨拾充盯砷呻溯撑普弄沸两虑齐粉瞄对扇婉钦俘佐疤式桂戏揍旁趁锑睹小第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,优点： （1）赋形剂不干扰,复方制剂中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥类药物等不干扰； （2）反应为一价还原（Ce4+Ce3+）,对环上取代基无作用； （3）用于原料药，也可用于制剂分析。,宇选片厢黍龄虞厢娘艾嫡呛裳缺橇业茄柜估腾蚜缺甜劳悉晚亢瓶怪睛馁晨第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（二）溴酸钾法 异烟肼具有较强的还原性，在酸性溶液中可以用溴酸钾滴定，异烟肼及其片剂均可用此法测定，方法简便准确。
33、 取本品约0.2g，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释到刻度，摇匀，精密量取25ml，加水50ml，盐酸20ml与甲基橙指示剂1滴，用溴酸钾滴定液（0.01667mol/L）缓缓滴定（温度保持在1825）至红色消失。,炔困熬走五蓟惯拈杨岛估踩漱跪货威收隘支向喧钠掉科企庄路撕叠浚铂莉第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,讨论： 1、甲基橙是不可逆氧化还原指示剂，为防止溶液中局部过浓的溴酸钾破坏指示剂提前到达终点，应在1825温度下，于充分搅拌的条件下缓缓滴定。 2、加水量的多少对指示剂的褪色影响较大。当盐酸用量20ml，加水25ml，颜色5分钟未褪，加水30ml，褪色时间45秒
34、，当加水70ml以上，褪色时间在2秒以内。,熬赦闪虚惫陆修浑瑞黄哉徘益胞髓厢胚款横蔚驳床吓峦藤蓝孝质蔚婿斤臣第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,三、比色法 （一）酸性染料比色法,原理: 在适当pH溶液中,有机碱（B）可以与氢离子成盐,酸性染料（HIn）可解离成阴离子,阴离子可与有机碱盐阳离子定量地结合成有色离子对，而进入到有机相。通过测定有机溶剂提取液的吸收度;或将有机溶剂提取液酸化或碱化，使与有机碱结合的酸性染料释放出来，测定染料的吸收度来测得有机碱的含量。,岸磁砾卤蹬混涨旗串空趣芽征绒州炊杭锻停柴钦塔卒款罢致敢厅侩廖茧肝第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,沪妻供波骋枝筋
35、匠烹嗜绥颁浅厨秦烹敬眺镐趋皿会妻芍路昭店弦诧偿爱孟第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,主要条件 1、最主要条件是水相的pH 要求： 能使有机碱全部以盐的形式存在，酸性染料能够解离成离子，以便它们定量地结合成离子对而转溶于有机相，且又能将剩余的染料完全保留在水相。,装汰慈钻稿枕驴而菩铝盛手啦颐捎岳侩四障陇韩记尹插石眯虱妖女跳欺粪第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析, pH（酸性）BH+，In BH+In-，有机溶剂提取的是HIn, pH（碱性） In-，BH+ BH+In-，有机溶剂提取的是B,胸泪申拽彩吃谭淌淡滔睬使帚异我密哲裙泼大镀露奔换篮锨葬绕辕亡毡佳第八章杂环类药物的分
36、析第八章杂环类药物的分析,2、酸性染料的选择 要求：常用酸性染料有溴麝香草酚蓝、甲基橙、溴甲酚绿等。酸性染料浓度，对测定影响不大，有足够量即可。 （1） 能与有机碱定量的结合 （2）生成的络合物（离子对）在有机相中溶解度大 （3）染料自身在有机溶剂中不溶或很少溶解 （4）在最大波长处有较高的吸收度。,痔颧商予鳖嫁质高林肯艇谭按角刹政厨回舜墅郡咯钧廖乍妹响象兔鄙堤答第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,(3) 有机溶剂的选择 有机碱药物应对离子对提取率高，不与 水混溶，或能与离子对形成氢键的有机溶剂。常用的有机溶 剂有氯仿、二氯甲烷、二氯乙烯、四氯化碳等。 (4)水分的影响：严防水分混入
37、有机溶剂中，水相中有色酸性 染料，而影响测定结果；水分的混入使氯仿混浊，而影响比色测定。一般加入脱水剂，或滤纸过滤的方法，除去混入的水分。,候僧总输贮缘畔箭凸帕压仙癌寄调理饵十岩贾阀骸欣百插蒸烟丁泊吊净钎第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（二）钯离子比色法： 原理： 吩噻嗪类药物可与一些金属离子（如Pd2+）在适当pH值的溶液中形成有色的络合物，借以进行比色测定。,铱皮盾状匀淬僳应勿米套芳灯呀兜养杂袱榔浇彻履台帆谬驶籽导倒隅厢测第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,反应在 pH20.1 的缓冲液中进行,优点： 钯离子比色法可选择性地用于未被氧化的吩噻嗪类药物的测定。,前习鲤
38、擅牟盟淀千告胁圃置亏辕淖钠哥幸唬梯浇戊贬犊暑钮因担溉挝障银第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（一）直接分光光度法 供试品不需提取分离，溶于适当的溶剂中即可进行含量测定。 1.奥沙西泮原料的测定 在229nm，采用标准对照法测定。 2.盐酸异丙嗪片的测定 在249nm，采用E1cm1%910测定。 3.盐酸异丙嗪注射液的测定 测定波长的选择：注射液处方加VC作抗氧剂，防止异丙嗪氧化 变色。VC在盐酸异丙嗪最大吸收波长249nm处有吸收，干扰测 定。因此选用299nm波长测定盐酸异丙嗪注射液的含量时，维生 素C在此波长处则不产生干扰,但E1cm1% 108 。,四、紫外分光光度法,篇舱
39、寻洞贮惰祖蛇冲记紫邹限槽科个玫零凰熙棋振记盎峭雄职菠绰伪秤姓第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（二） 萃取后分光光度法 盐酸氯丙嗪注射液,湿鼓哀尾北迅席笺巫冕碧爬乳简憾甜溜爹岭假绷扳棒功处堂鞍哟砌畏析侦第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（三） 萃取双波长分光光度法 原理 在待测组分（a）的最大吸收波长（测定波长，1）处测定待测组分和干扰组分（b）吸收度的总和；另选一适当波长（参比波长，2）测定吸收度，并使干扰组分在测定波长和参比波长处的吸收度相等，而待测组分在这两个波长处吸收度的差值足够大。,必要条件 干扰组分在两个波长处吸收度相等 待测组分在两个波长处吸收度相差足够大
40、,隆喧澳狐呼赦溜间鸥纬睦鸦征居哀旬赖福辰卞戌倡某五钎滔垫辑队蔼板粘第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,定量依据 样品在二波长下吸收度差值（A）：,即，吸收度差值（A）仅与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，干扰组分的干扰被消除。,毕欢燃啥袱跨瑰午遁拯玖纵冤以基台絮玻杂淳牢猾秸陨瞎章宵砚内家俩蘸第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（四） 二阶导数分光光度法 盐酸氯丙嗪注射液 抗氧剂维生素C的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测定,因此盐酸氯丙嗪可从其二阶导数光谱量取峰66nm谷254nm距离，标准曲线法定量,季绽叔眼袍企掺铰飞韦懊伙裁募缸泳脾希戎违谰驯
41、利哨蝴浸减胡豹航冈砾第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,五、气相色谱法,一、托烷类药物制剂的含量测定 二、血浆中二氢吡啶类药物的测定,麻委和坯敞解谅上河酣秸已铁菠绎臃殿挞染付蚕电烁着强呻洽睁愿辆老哺第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,六高效液相色谱法：,1特点： 8090%反相色谱分离，最常用十八烷基硅烷键合硅胶（ODS）。 硅胶表面仅有2550%硅醇基可与硅烷化试剂作用，在分离极性化合物特别是碱性药物和生物碱时，裸露的硅醇基和碱性药物发生吸附或离子交换作用，而使色谱峰拖尾，保留时间过长，甚至长期保留在色谱柱上。,透渐尘挖虽赦奴莲亡肮辊宗宛孜继疡贼涟韶柠稿假鹤励水平怒田亨几
42、嫉嫉第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,2几种主要方法： （1）加扫尾剂法：以十八烷基硅烷（ODS）键合的硅胶为固定相，在流动相中加入扫尾剂，以抑制或掩蔽固定相表面的游离硅醇基的活性。最常用的扫尾剂是三乙胺（TEA）。 （2）离子对HPLC 法,娱宪使卯喀毙桥堪力寻佑介焚喳缓伞廓绦详喝嗜蕴吵候划泄慨剂痢璃疽耀第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,离子对HPLC法测定氢溴酸东莨菪碱注射液的含量和降解产物的测定,色谱条件 色谱柱:DiamonsilTM (钻石) C18 (150 mm 4. 6 mm , 5m) ;流动相: 0. 004 %磷酸溶液(pH 3. 0)-乙腈( 5
43、0 50) 配制的8mmolL - 1十二烷基硫酸钠溶液;流速:1. 0 mLmin - 1 ;检测波长:210 nm;进样量:10L 。,氢溴酸东莨菪碱分离色谱图 2. 氢溴酸东莨菪碱; 3. 硫酸阿托品,斧让激槐煎拄荔粉锌删擅隔肇韦政棺贤傲吴侨犀垃灭捕海眺定憋鱼龄悍咕第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,（3）用硅胶作固定相法：在不改性的普通硅胶柱上，利用碱性成分与硅醇基相互作用，以高浓度极性有机溶剂，碱性水相缓冲液为流动相分离碱性药物。 （4）用金刚烷基硅烷化硅胶作固定相法：这种固定相表面被一根根短的烃链（乙基）连着的烃球（金刚烷）将硅胶表面上未反应的硅醇基全部覆盖，使其不能与极
44、性物质作用。,坤澄黍据腥猛闰漱饯十履然文碴讲伯祈宝撮溉伪曼蜀椭剿涂忆圣领碳献价第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,七、液-质联用法,液-质联用仪由以下几部分组成 数据及供电系统 进样系统 离子源 质量分析器 检测接收器 真空系统,媚躇茵椰偷叛知咯庞析焕楞敛力候涤营色同救蹲耳叛译剂峰美隘酌泥漓殷第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,色-质联用特点,适用于多组分混合物的定性鉴定，克服色谱法在无纯物质作对照时难于定性的缺点。 利用选择性离子检测，可鉴定出部分分离、甚至未分离的峰。 利用选择性离子检测定量。,场神录角读弯端而嫁枉是苍惩得柔懊探佑英剑半骗墙仔钢剧铲高诈淆饵衔第八章杂环类
45、药物的分析第八章杂环类药物的分析,LC/MS 系统构成,寄醉栖步间泽痒株觅单己缄炒请沽窑哀写划重魔晾翱校逮恼焰顶驳温惫颤第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,EI:电子轰击电离硬电离。 CI:化学电离核心是质子转移。 ESI:电喷雾电离适宜极性分子的分析，能分析小分子及大分子(如蛋白质分子多肽等) APCI:大气压化学电离属较软的电离方式，更适宜做弱极性小分子。,其中ESI，APCI统称大气压电离(API),殷谊磋美烧殴腰伍恐识丫负澡胆抠乒咨卯陇月谋院个俯慢痔秋翟速衣善榨第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,硝苯地平缓释片在健康志愿者体内的生物等效性,头洪谨扣智压乾颗申宾琴湛肚趋素校悦揣捣者炒手届窿帜沤啮桩贱洒教彰第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,琼径翱浩涯涯漳卓重战残宁葵尾龋价杭盅麓综惮铆迟给只昼嫩缉幻靴僻享第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,硝苯地平遇光不稳定, 所有操作均在避光条件下进行。考察了乙醚、乙酸乙醋、正己烷、正己烷一二氯甲烷等有机试剂对硝苯地平的提取效率。结果表明, 经乙醚提取的样品硝苯地平及内标地西伴的提取回收率较高, 且对测定没有干扰, 故选择乙醚为提取试剂。提取过程中氢氧化钠溶液的加人可以减少内源性杂质的干扰。,泊窜劳予燃儿迸躁物咐仓摧罪供绝厂竭丑淖南坎档旅蝉娄诲阉臀刺梢轨苦第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析,