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12、eactiveproteinandhomocysteinelevelsinBehcetsdiseaseJAmJCardiol,2005,96:17391742.收稿日期:2007-0717修回日期:200710-08(本文编辑:李小清)他汀类药物在心血管疾病中应用的研究进展肖祥彬程希富综述覃数马康华审校(重庆医科大学附属第一医院心血管内科,重庆400016)ProgressinStudyofStatinsandTheirClinicalApplicationsinCardiovascularDiseasesXIAOXiangbin,CHENGXifu,QINShu,MAKanghua(Depa
13、rtmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)文章编号:1004-3934(2021)04-0647-04中图分类号:R54文献标识码:A摘要:他汀类药物是临床上广泛应用的降脂药.越来越多的证据说明,他汀类药物除具有明显降脂作用外,还拥有降脂以外的多种心血管保护作用,包括改善内皮功能,抗炎,抗血小板集聚等.现就近年的研究进展做如下综述.关键词:他汀类药物;非调脂作用:,bCm管Abstract:Statinsareawidelyusedlipidre
14、ductiondruginclinic.Agrowingbodyofevidencedemonstratesthatstatinspossessanadditionalcardiovascularprotectiveactivityinadditiontotheirlipidreductioncapacity,includingdirectbeneficialeffectsonendothelialfunction,antiinflammatoryeffects,andinhibitionofplateletaggregation.Keywords:statins;nonlipidreduct
15、ioneffects;cardiovascular脂质代谢紊乱是心血管疾病重要的危险因素,调脂治疗是心血管疾病重要的防治手段,大量循证医学证据说明他汀类药物治疗明显降低心肌梗死,卒中等心脑血管事件的发生率和死亡率,开创了调脂治疗的他汀时代.然而,他汀类药物除了降脂,尤其降低低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)以外,其改善内皮功能,抗炎,抗凝等非调脂作用及其平安性问题是近年的研究热点.1非调脂作用及其机制1.1改善内皮功能?648?血管病学进展2021年第29卷第4期AdvCardiovascDis,July2oo8Vo1.29No.4内皮功能失调和动脉粥样硬化互为因果.氧化型低密度脂蛋白(OX.LD
16、L)以时间依赖方式减少人隐静脉内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)mRNA和蛋白质水平,他汀类药物不仅能抑制OX.LDI降低内皮细胞eNOSmRNA及蛋白质的表达,而且可上调eNOSmRNA的表达,从而增强内皮一氧化氮合酶(eNOS)的活性,可在短期内迅速改善内皮依赖的血管舒张功能¨J.Wassmann等_2j研究发现,在血清胆固醇正常的高血压患者中,与对照组相比,阿托伐他汀组eNOSmRNA的表达上调(38%±7%),而且血管壁eNOS的活性增加(109%±46%),治疗组内皮功能得到明显的改善.1.2抗炎作用大量证据说明炎症反响是动脉粥祥硬化重要机制之一,并在急性
17、冠脉综合征(ACS)患者血栓形成中起主要作用.c反响蛋白(CRP)是一种非特异性急性期反响蛋白,对心血管事件的预测能力强于LDLC.vanWissen等研究发现,他汀类药物能明显降低动脉粥样硬化患者CRP水平,而且呈剂量依赖关系.CARE(CholesterolAndRecurrentEvents)试验证实他汀类药物对CRP有影响,抚慰剂组CRP水平升高19.4%,普伐他汀组患者CRP水平下降18.4%(P=0.04),而且这种差异与血脂的改变无关.他汀类药物治疗能降低单核细胞趋化蛋白一1和致炎细胞因子肿瘤坏死因子一(TNF.),白介素_6(1L-6)和白介素1B(IL一1p)的表达生成,显着
18、降低人类粥样斑块内巨噬细胞和T细胞,降低氧化型LDL.C和胶原水平j.体外试验表明,辛伐他汀(10一10moL/L)显着抑制CRP或细菌脂多糖(LPS)诱导的人单核细胞释放IL-6,并呈剂量依赖性.氟伐他汀(20moL/L)显着抑制CRP刺激所引起的人血管内皮细胞TNF的产生和核因子KB(NFKB)的激活.1.3抗血小板聚集和血栓形成主要机制:(1)抑制外源性凝血系统的激活:他汀类药物抑制组织因子(TF)的表达;促进TF途径抑制物的表达.(2)增加纤溶活性:他汀类药物增强组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的表达;抑制纤溶酶原激活物抑制剂(TFPI)的表达J.(3)降低血液黏滞度:他汀类降低纤维蛋
19、白原浓度.1.4抗动脉粥样硬化他汀类药物通过上调eNOS,改善内皮功能,抗炎,抗栓等作用发挥抗动脉粥样硬化的作用.此外,他汀类药物还抑制平滑肌迁移和增殖;稳定粥样斑块,同样是其抗动脉粥样硬化的重要机制.Ortego等研究说明,阿托伐他汀能促进血管平滑肌细胞凋亡,抑制其增殖,抑制其向内膜的迁移,从而延缓动脉粥样硬化及血管成形术后的再狭窄.他汀类药物能抑制炎症反应,减少斑块内炎症细胞数量,并抑制巨噬细胞释放基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs),从而减少胶原蛋白和弹力蛋白的降解,稳定粥样斑块,防止血栓形成,防止ACS的发生_1.1.5抑制心肌肥厚,改善心肌重构
20、长期的血管阻力增加使心肌压力负荷过重,导致心肌细胞基因表达增强,RNA和蛋白质合成增加,使心肌细胞肥大;如果同时伴有细胞外基质成分及血管的结构改变,满意肌重塑(remodeling).Indolfi等¨u研究发现,辛伐他汀通过抑制Ras依赖的细胞内信号转导通路,抑制DNA合成,抑制心肌细胞增殖与分化,从而改善压力超负荷所致的心肌肥厚.研究说明,血管紧张素建议,对高危患者LDL.C目标值为<100rag/dl,极高危者(指急性冠脉综合征,伴有糖尿病,吸烟或代谢综合征的心血管病患者)LDL-C目标值<70mg/dl.2.2动脉粥样硬化性疾病动脉粥样硬化是由多种
21、因素决定的,缓慢的病理过程.现代病理学研究说明,易损斑块破裂,血栓形成是急性冠脉综合征(ACS)发生的主要病理生理学基础.REGRESS研究证实,与抚慰剂相比,普伐他汀40mg/d可延缓冠状动脉粥样硬化进展,有消退斑块的作用¨.以颈动脉斑块内膜中层厚度检测作为替代终点的ARBITER和ASAP研究进一步说明,强化调脂能逆转动脉粥样硬化病变.张维忠等¨副研究发现,家族性高胆固醇血症通过12个月以上阿托伐他汀治疗,颈,股动脉弹性明显好转;伴有高脂血症的老年单纯性收缩期高血压患者接受阿托伐他汀治疗半年后脉压显着缩小.2.3在急性冠脉综合征患者中早期(急性冠脉综合征发生10d内)应
22、用以往大型临床实验(如4S,CARE,LIPID等)是在ACS发病36个月后才开始使用他汀类药物,最近研究说明,ACS早期应用他汀类药物可明显减少临床事件的发生,使ACS患者更早更多地受益.强化降脂治疗降低心肌缺血试验研究(MIRACL)是第一个观察他汀类药物早期应用于ACS的大规模前瞻性随机双盲抚慰剂对照试验,旨在评价早期,快速,强效降脂治疗是否能够减少不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者的心肌缺血事件复发.试验将非sT段抬高型ACS3083例,随机分为阿托伐他汀组(入院2496h开始服用阿托伐他汀80mg/d)和抚慰剂组,4个月后阿托伐他汀组致死性,非致死性心肌梗死,心脏停搏或心绞痛恶化住院
23、联合终点危险较抚慰剂组下降16%(P=0.048);心绞痛恶化及非致死性脑卒中相对危险分别下降26%及50%(均P=0.02)¨.瑞典一项回忆性研究说明,急性心肌梗死病人早期应用他汀类药物,病人生存率可显着增加.患者住院期间即开始接受他汀类药物治疗,1年死亡率减低37%(P<0.001).德国的MITRA-1和MITRA-2试验研究发现(n>8000),早期应用他汀类的远期(大约1.5年)死亡率降低50%以上(0尺0.4;95%C/0.30.6).OPUSTIMI16试验在住院期问给予3650例ACS患者他汀类药物治疗,在校正各种混淆因素后,与对照组相比,
24、他汀类药物组1个月和10个月时的死亡相对危险分别为31%和50%(均P<0.0001)2o】.?649?2.4经皮经腔冠状动脉成形术后应用研究说明,经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)术后早期应用他汀类药物治疗,能明显降低术后死亡率和再狭窄率.Rosenson等研究证明PTCA术后应用普伐他汀死亡率下降37%,应用洛伐他汀死亡率下降33%.对瑞典心脏病监护病房19951998年22000多例急性心肌梗死患者进行回忆性研究说明,早期(急性心肌梗死14d内)血管重建术患者1年死亡率减低达36%,早期应用他汀类药物治疗结合早期血管重建治疗的1年死亡率降低达64%(P<0.0
25、01).LIPS研究发现,冠状动脉介入治疗(PCI)术后即用氟伐他汀80mg/d,随访4年,主要心血管不良事件危险性降低了22%,多支血管病变组发生心血管事件的危险性较单支病变组减少更为显着(34%:14%).Walter等对525例接受冠状动脉支架植入术患者进行回忆分析发现,早期应用他汀类药物能明显提高支架术后6个月的生存率,明显降低再狭窄率.2.5治疗慢性心力衰竭缬沙坦治疗心力衰竭试验(Val-HEFT)研究发现,在5010例入选心力衰竭患者中l602例服用他汀类药物,经过平均2年随访,服用他汀类药物患者死亡率17.9%,而未服用他汀类药物的死亡率20.3%(P<0.029)
26、j.PRAISE(氨氯地平前瞻性随机生存评估研究)观察1153例重度缺血性和非缺血性心力衰竭(左室射血分数<30%),134例服用了他汀药物,经过15个月随访,他汀类药物组患者死亡危险明显降低.他汀类药物直接的心血管保护作用,使冠心病并发慢性心力衰竭(CHF)患者受益,其可能的机制为抗炎反应,抗氧化应激,改善内皮功能延缓心力衰竭的发生发展;降低在CHF进展中起着关键作用的神经内分泌激素的活性.尽管如此,他汀类药物治疗CHF仍存在较多的争议,如他汀药物治疗血浆低密度脂蛋白水平下降,减弱了脂蛋白中和由肠道内毒素的保护作用.正在进行的两项随机对照研究CORONA和GISSI-HF研究将
27、有助于评估他汀类药物在CHF中的应用.3平安性问题随着他汀类药物应用范围的拓展,其平安性问题亦日益受到关注.拜斯亭(eerivastatin,西立伐他汀)由于其肌毒性致死率增加已于2001年撤市,大量临床试验已证实其他他汀类药物如阿托伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀等总体上是平安的.与其相关的常见不良反应轻微而短暂,如胃肠道病症,头痛,皮疹,严重不良反应有肝脏转氨酶升高和肌毒性.他汀类引起肝转氨酶升高发生率0.5%一2.0%,呈剂量依赖性,多在初始治疗3个月内,减量或停药后可恢复正常.当转氨酶?650?心血管病学进展2021年第29卷第4期AdvCardiovascDis,July2021,Vo1.
28、29,No.4升高小于3倍正常值上限(ULN)时,不需作药物调整;当转氨酶升高大于3ULN并伴有肝大,黄胆或凝血酶原时间延长提示肝毒性,需减量或停药.罕见他汀类引起肝衰竭致死2.肌毒性是他汀类最严重的不良反响,其发生率一般在0.1%0.2%,也呈剂量依赖性.肌病定义:即肌痛病症(肌肉疼痛),无力和(或)痉挛,伴血清肌酸激酶(CK)>10×ULN.当患者出现不能耐受的肌痛病症,即使缺乏CK>10×ULN,也须考虑肌病的可能,需进一步评价.横纹肌溶解症定义:CK>10000IU/L,或CK>10×ULN伴血清肌酐
29、升高或使用静脉水化治疗(鉴于事件和实验室标本抽取时间之间的暂时相关性,可能出现CK<10×ULN).当发生横纹肌溶解时血清肌红蛋白升高,急性肾坏死,患者常死于严重尿毒症或严重心律失常.肌毒性增加的危险因素:70岁以上的老年人,肾功能损害(肌酐去除率<30ml/min),肝功能损害,与CYP3A4抑制剂或底物合用,与贝特类(吉非罗齐,非诺贝特)或烟酸类合用.尽管他汀类药物整体而言是有效的,平安的,但强化降脂治疗意味着增加用药剂量或联合用药,可能出现平安性问题,因此,对那些需要采用积极强化降脂治疗的冠心病高危和极高危尤其伴有肝,胆,肾等疾病的患者应强调小心谨慎
30、并密切监测不良反响和平安性.4结语大规模临床试验已证实他汀类药物能有效降低心血管高危患者的心血管事件发生风险,其机制不仅在于其强大的降脂作用,更在于其改善内皮功能,抗炎,抗栓,稳定逆转斑块等全面的心血管保护作用,但其确切机制仍有待大规模根底实验和临床研究进一步验证.尤其在7580岁以上的高龄患者群中他汀类药物的有效性和平安性尚缺乏充分的循证医学证据.对高危和极高危患者进行强化降脂治疗时尤其注意他汀类药物剂量,调脂速度和程度,平安性等问题.23456参考文献UlrichL,FataVL,PlutzkyJ,eta1.Upregulationofendothelialnitricoxidesyn-t
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