《徐兵河--乳腺癌综合治疗进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《徐兵河--乳腺癌综合治疗进展.docx（9页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、乳腺癌综合治疗进展中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院徐兵河自从二十世纪九十年代以来，全球范围内乳腺癌的死亡率呈现下降趋势。目前普遍认为，除了早期诊断以外，综合治疗是使乳腺癌死亡率下降的重要原因之一。乳腺癌的治疗已经从单一手术治疗发展到手术、化疗、放疗、生物治疗的综合治疗。1 辅助治疗1.1 辅助化疗意大利医生Bonadonna 率先于二十世纪七十年代开展乳腺癌的辅助化疗，所选择的方案是CMF1。在2005年的英国医学杂志（BMJ）刊出了他们随访30 年的结果，说明辅助化疗对淋巴结阳性病人远期生存率提高30以上2；同时，柳叶刀杂志（Lancet）发表了 Mayor对194组随机研究共145
2、000早期乳腺癌的 患者资料的荟萃分析，表明化疗和内分泌治疗均能使死于乳腺癌的机率在15 年时降低一半；六个月的以蒽环类为主的化疗可以使诊断时50 岁以下的女性乳腺癌病人年死亡率降低38，诊断时在50 69 岁的病人降低20左右。含紫杉醇方案能进一步降低乳月M癌患者复发率和死亡率。CALGB934弑验结果表明，在AC方案的基础上，加用紫杉醇能使复发率和死亡率分别降低17%与18%3。NSABPB-28试验结果显示，与单用 AC方案相比，AC加紫杉醇能使复发 风险降低17（风险比为0.83 ， P=0.008） 4 。 BCIRG 001（Breast CancerInternational R
3、esearch Group 001） 是有关多西他赛的临床试验5，结果显示，含多西他赛的TAC 组病人的4 年和 5 年无病生存率（ DFS） 分别为80与75，而FAC方案则分别为71 %与68%。TAC组病人4年和5年总生存率（OS）分 别为89与87，FAC 方案分别为85与81。上述临床试验奠定了紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的地位。剂量密集化疗也是近年来颇受重视的研究课题，其中,CALGB974临床试验改变了传统的化疗观点6。CALGB9741f究比较了剂量密集与常规化疗辅助治疗 乳腺癌的疗效，在标准AC方案中加入紫杉醇时，与标准的3周给药方法相比，2 周剂量密集方案患者的 DFS（风
4、险比=0.74, P= 0.0072）与OS（风险比=0.69,P=0.014 ）显著提高，4年DFSffi。的另为75%匕82%f 90%：匕92% 复发 率和死亡率分别降低26%P= 0.010）与31%（P=0.013）,而每3周同时给药与序贯 给药方案患者的DFS?口 OS无显著差异。研究结果表明含紫杉醇的 2周剂量密度 方案的疗效优于传统的3 周方案。传统上， 乳腺癌的辅助化疗一般依据受体和腋窝淋巴结转移状况而定。对腋窝淋巴结阳性的患者，一般应考虑术后辅助化疗；而对淋巴结阴性的患者，则选择具有高危复发因素的患者进行化疗。内分泌治疗的选择则依据受体状态，只要受体阳性的患者，均应考虑术后
5、辅助内分泌治疗。在2006年美国综合癌症网（NCCN）乳腺癌辅助治疗指南上，有关乳腺癌辅助化疗发生了重大变化，强调了HER-2 状态在辅助治疗选择上的重要作用。对 HER-2 阳性的患者，在术后辅助治疗上，应考虑选择含曲妥珠单抗的联合方 案。最近新英格兰医学杂志发表两篇研究论文。一篇是Piccart-Gebhart 报道的HERA（ Herceptin Adjuvant） 试验的结果【 7】 。 HERA 试验是乳腺癌国际组（ BreastInternational Group， BIG） 的一项国际多中心III 期随机临床试验。该试验对HER-2阳性的早期乳腺癌患者，在完成局部治疗和最低4
6、个周期化疗后，随机分为3组：第一组接受曲妥珠单抗治疗2 年（ 1694 例） ，第二组接受曲妥珠单抗治疗1年（ 1694例） ，第 3组为观察组（1693例） 。作者报道了1 年治疗组和观察组的结果。中位随访1 年，共有347 个事件数，其中，治疗组127 个，观察组220个，风险比0.54（ P<0.001） 。两组 DFS 的绝对差异为8.4个百分点，但总生存尚无显著差异（治疗组29 例，对照组37 例） 。治疗组妇女有0.5%出现严重的心脏毒性。另一篇是NSABP B-31 （ National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projectt
7、rial B-31 ） 和 N9831（ North Central Cancer Treatment Group） 的临床试验结果【 8】 。主要比较AC （多柔叱星+环磷酰胺）4个周期后再用T （紫杉醇）4个周期，加 或不加曲妥珠单抗治疗52周的疗效。随访至2005年 3月 15 日，共有394个事件数。其中，治疗组133 个、对照组261 个（风险比0.48， P<0.0001） 。在 3年时，两组DFS的绝对差异为12%,治疗组死亡风险降低33% （P=0.015）。B-31 和N9831试验中IIIIV度充血性心衰或死于心脏病的病例数分别为4.1%与2.9%。以上临床试验结果说
8、明Her-2阳性早期乳腺癌妇女应用曲妥珠单抗能使乳腺 癌复发风险下降46%52%,死亡风险下降1/3。毫无疑问，曲妥珠单抗为HER-2 阳性的早期乳腺癌患者提供了一种有效的治疗选择药物，它有可能改写乳腺癌治疗的历史。然而，仍有许多问题有待回答，例如，曲妥珠单抗的使用时间到底应该多长？与化疗联合时是序贯还是同时用药更好。从BB-31 和 N9831 试验中可以看出， 序贯用药的心脏毒性发生率较低，但不能排除联合用药的疗效可能更好。不难看出，乳腺癌的辅助化疗，已经从20 世纪 70 年代 CMF 方案到 80年代的蒽环类和90 年代的紫杉类药物发展到近年来生物治疗与化疗的联合应用，从常规用药到密集
9、化疗，这些研究进展使乳腺癌的辅助化疗取得了令人触目的疗效，大大提高了早期可手术乳腺癌患者的生存率1-3。1.2 辅助内分泌治疗他莫昔芬（TAM是辅助治疗应用最为广泛的内分泌药物。第一个证实TAM辅 助 治 疗 能 提 高 患 者 生 存 率 的 试 验 由 NATO （ Nolvadex Adjuvant Trial Organization）于1983年发表1。1100余例淋巴结阳性或阴性患者在术后随机分 为观察组及TAM治疗组（每日20mg共2年），中位随访66个月，结果表明， 与对照组相比，TAMfg使复发率和死亡率分别降低 36%与29%。EBCTCG10于1998年发表了 55组共3
10、7000例随机临床试验的荟萃分析结 果。口服TAM5年能显著提高患者的10年DFS和OS对淋巴结阳性和阴性患者， 能使绝对复发率和死亡率分别降低 15.2 %与10.9%以及14.9 %与5.6% （P值均 <0.00001）,并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。口服 TAM2年的疗效优于1 年， 5 年优于 2 年。NSABP-14试验进一步证实了口服TAMO!高ER阳性、淋巴结阴性患者的 疗效，治疗组和对照组患者的4年DFS分另J为83%与77%（P< 0.00001 ），而NATO 试验则表明TAMfg提高淋巴结阳性患者的DFS和OS关于TAMB给药时间，EBCTCG!经证实5
11、年的效果明显优于1年和2年， 但是否5年以上更好呢？在NSABP-14试验中，对无病生存5年的淋巴结阴性、 ER阳性患者，再随机分为继续使用TAM或安慰剂5年，结果显示，继续口服TAM并未增加疗效。然而， 尚缺乏淋巴结阳性患者使用TAM5 年以上的临床试验结果，但目前一般认为TAM勺最佳给药时间是连用5年。然而，长期使用TAMI可能产生耐药，并有引起血栓栓塞以及子宫内膜癌等副作用的危险性。近年来，新一代芳香化酶抑制剂进入临床试验，试验结果对TAM勺地位提出了挑战。ATAC（Arimidex， Tamoxifen Alone or in Combination） 试验11是目前有正式结论的最大样
12、本数的乳腺癌临床试验。本试验共入组9366 例，比较了阿那曲唾与TAM用于乳腺癌辅助治疗的疗效。中位随访 68个月，与TAMf比，阿那曲 口坐可明显延长无病生存（阿那曲哇组事件数575个，TAM组651个，P= 0.01）和复发时间（ 402比498, P= 0.05）,而且显著减少了远处转移（324比375, P = 0.04）和对侧乳腺癌的发生（35比59, P=0.01）。MA.17 是一组多个国家参加的随机双盲安慰剂对照临床试验。5187 例绝经后早期乳腺癌术后病人，先口服TAM 5 年，然后随机分为两组，一组病人改服来曲唑，另一组病人服用安慰剂。中位随访时间2.4年，结果显示，两组乳
13、腺癌事件数（局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌）分别为75 例与 132 例， 4 年无病生存率分别为93与87 （ p=0.000077） 。 这一结果表明，在给予标准TAM治疗 5 年后，再用来曲唑5 年能进一步提高疗效。国际乳腺组（ BIG） 1-98 试验12是关于来曲唑作为绝经后早期乳腺癌辅助治疗与TAM单药或序贯用药对比的III期临床试验，入组患者8028例，随机分为4 组： A 组 TAM； B 组来曲唑；C 组 TAM 2 年序贯来曲唑3 年； D 组来曲唑2年序贯 TAM 3 年。 经过 26个月的中位随访，无病生存事件风险来曲唑组比TAM组降低19。当统计中去除非癌死亡时，
14、其结果更加显著（21） 。IES 031（ Intergroup Exemestane Study 03）1 试验 【 13】 共纳入 4742例绝经后受体阳性的乳腺癌患者，在手术后先用TAM23年（每日口服20mg）,然后随机分为两组，一组（2362例）改用依西美坦治疗（每日口服25mg） ，另一组（2380例）继续接受TAM治疗23年。中位随访30.6个月的结果显示，依西美坦和TAM 组事件数（局部复发或远处转移、对侧乳腺癌或死亡）分别为183与 266。与TAM组相比，依西美坦组未经校正的风险比为 0.68（P<0.001）,表明在随机分组后 3 年时， 患者的乳腺癌复发风险下降了
15、32。 两组无瘤生存率分别为91.5%与 86.8%，总生存率上没有显著差异。根据以上试验结果，目前芳香化酶抑制剂已成为乳腺癌辅助治疗的标准治疗药物之一。关于戈舍瑞林辅助临床试验，迄今有ZEBRA（zoladex early breast cancerresearch association 5组，结果显示：对ER阳性患者,戈舍瑞林与CMFJ案的 疗效（DFS）相似；戈舍瑞林加TAM的疗效优于单用CMFT案；CAF加戈舍瑞 林加TAM的疗效优于CAF加戈舍瑞林。CAF与CAF加戈舍瑞林相比，趋势显 示后者更有效, 但无统计学差异（P=0.06）。1.3 新辅助治疗Hutcheon 等报道了Ab
16、erdeen 试验的 5 年随访结果。选择大肿块或局部晚期（T3, T4或N2）乳腺癌病人，先给予CVAP方案（环磷酰胺100mg/m2,阿霉素 50mg/m2,长春新碱1.5mg/m2,强的松龙40mg连用5天）4周期，对治疗有效 者（CR或PR）,再随机分为接受CVAP或多西紫杉醇（100mg/m2）各4周期， 所有无效病例接受多西他赛（100mg/m2）治疗4周期。入组162例，145例完成 了 8 周期化疗，其中 102例 （ 66）在 4周期 CVAP 方案治疗后取得客观疗效（ PR或 CR） 。 随后， 有 50例接受了4周期CVAP， 47 例接受了4周期多西他赛治疗。两组临床有
17、效率分别为94%与66% （p=0.001）,病理CR （pCR）分别为34%与 16（p=0.04） ，提示接受进一步多西他赛治疗能够获得更好的效果。在中位随访 65 个月时，两组生存率分别为93与78（p=0.04） ,分别有12例和 4例死亡。 该试验证实了在术前化疗方案中加用多西他赛能增加pCR， 这是第一个证实含有多西他赛的术前化疗方案能够显著提高5 年生存率。1.4 个体化治疗辅助内分泌治疗是个体化或称量体裁衣辅助治疗的最好范例。多年来的临床实践已经证实，只有激素受体阳性的乳腺癌患者采用辅助内分泌治疗才能取得较好疗效。临床上，雌激素受体（ER） 、芳香化酶、黄体生成素释放激素（LH
18、RH）受体是内分泌治疗的常用靶点。个体化辅助化疗的研究尚处于探索之中。一般认为，淋巴结阳性患者从辅助化疗中的受益大于阴性患者，13枚淋巴结阳性的患者采用多西他赛联合方案 的疗效优于FAC方案；而ER阴性比阳性患者从辅助化疗中获益更多。奥地利学者发现，TAM 对 ER 阳性细胞的生长抑制作用需要p27 参与，p27KIP1功能缺失可能与TAM寸药有关。因此，p27水平可作为辅助内分泌治疗 疗效的预测指标。另外，有作者发现TAM治疗失败与P-P38密切相关，所有在复 发时ER和Her-2阳性月中瘤均伴有P-P38表达上调。基于以上结果，有学者认为， 对于 Her-2 阳性患者内分泌治疗联合抗Her
19、-2 治疗可能是今后研究的一个方向。另外，许多研究人员对环氧合酶（COX-2） 、细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂p27KIP1、DNA窗复基因多态性对化疗敏感性及患者预后的影响进行了研究。近年来， 应用微阵列技术分析乳腺癌分子异质性以及指导临床个体化治疗受到了广泛关注，但仍未临床常规应用。Perou等首次报道了临床上 ER阳性与阴性乳腺癌基因表达谱的差异，Van de Vijver 等 【 14】 发现 70 个基因与既往未接受全身治疗的淋巴结阴性乳腺癌的预后相关，作者认为，应用该标志谱可使接受辅助化疗的患者比率降低30，从而避免过度治疗。2 手术治疗手术范围缩小，保乳手术增多。多个田期临床试验已
20、经证实保乳手术与乳房 切除术疗效相同。M.D. Anderson月中瘤中心的Chan报道了 362例乳腺癌采用新辅 助化疗后行保乳手术和放疗的结果。中位随访时间65 个月（10 180个月） ，结果显示， 5 年无局部区域复发率（LRR） 、无同侧乳癌复发率（IBTR） 、无远处转移率分别为91%、94%和86%。多参数分析表明，临床 N2和N3、病理检查月中 瘤直径2cm、多灶性残存月中瘤、脉管瘤栓是 LRR和旧TR的独立预后因素。目 前普遍认为，前哨淋巴结阴性可不作腋窝淋巴结清扫，但对前哨淋巴结微转移的预后意义仍不明了。3 放疗保乳术后需做放疗。对如何安排放疗和化疗的时间仍存在争议。一般认
21、为，如果肿瘤全身扩散趋势明显，应考虑先做化疗，而对肿瘤生长较慢，全身扩散趋势不明显者，可先做放疗。对行根治术的患者，如果肿块直径超过5cm 或腋窝淋巴结超过4个，应考虑术后放疗。一些研究结果提示部分乳房照射（ PBI）与 常规放疗效果相似。Vicini 报道 199例早期乳腺癌行保乳术后，仅对肿瘤床进行照射。照射方法采用间质近距离照射。中位随访65 个月，局部复发2 例，同侧乳腺新发生乳腺癌3 例。累积局部复发率为1。配对分析显示，PBI 与全乳照射患者的局部复发率(1)无显著差异(p=o.65) 。接受 PBI 治疗患者的美容效果达到好和极好者为98。另外， 许多学者对术中放疗、调强放疗进行
22、了研究，这些研究结果对传统的术后放疗提出了挑战，但对其疗效的评价仍需要前瞻性随机临床试验予以证实。4 小结综上所述，综合治疗是乳腺癌的治疗方向。将手术、放疗、化疗、生物治疗等有机地进行综合，对每个患者制订出 “量体裁衣 “式的个体化方案进行治疗将有助于提高乳腺癌的治疗效果。【 参考文献】1 徐兵河. 改变乳腺癌临床实践的重要临床试验的回顾与评述. 中国癌症杂志，2005， 15( 5) ： 408 412.2 Bonadonna G, Moliterni A, Zambetti M, et al. 30 years follow up of randoomfized studiesadjuva
23、nt CMF in operable breast cancer: cohort study. BMJ, 2005, 330:217-2203 Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positiveprimary breast cancer. J
24、Clin Oncol, 2003, 21(6):976-983.4 MamounasEP, Bryant J, Lembersky BC, et al. paclitaxel (T) following doxorubicin/cyclophosphamide (AC) as adjuvant chemotherapy fornode-positive breast cancer: Results from NSABPB-28. Proc AmSoc Clin Oncol, 2003, 22:12A (Abstr 12).5 Jean-Marc Nabholtz, Tadeuz Pienkow
25、ski, John Mackey, et al. Phase出trial comparing TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophsphamide) withFAC(5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide) in the adjuvant treatment of node positive breast cancer (BC) patients: interim analysis of the BCIRG001 study. Proc AmSoc Clin Oncol, 2002,21:36a (Abst
26、r 141).6 Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer; first report ofintergroup trail C9741/Cancer and le
27、ukemia Group B trial 9741. J Clin oncol, 2003, 21(8):1431-1439.7 Piccart-Gebhart MJ, Protcer M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. New Engl J Med, 2005,353(16):1660-1672.8 Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant che
28、motherapyfor operable HER2-positive breast cancer. New Engl J Med, 2005,353(16):1673-1684.9 徐 兵 河 . 乳 腺 癌 内 分 泌 治 疗 的 策 略 与 评 价 . 中 华 肿 瘤 杂 志 , 2003, 25(5):515-51710 Early Breast Cancer Trialists Co llaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 19
29、98;351:1451-1467.11 ATAC Trialists Group. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trail after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer. Lancet,2005, 365:60-62.12 Fricker J. Letrozole better than tamoxifen in postmenopausal women. Lancet Oncol, 2005, 6( 3)
30、 :137.13 Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. A randomized trial of exmestane after two to threeyears of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. New EnglJ Med, 2004, 350(11):1081-1092.14 van de Vijver MJ, He YD, vant Veer LJ , et al. -Aexgperneession signature as apredictor of survival in breast cancer. N Engl J Med, 2002,347(25):1999-2009.