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1、时间依赖性抗茵药与浓度依赖性抗菌药物给药方案的优化 浏览数：386更新时间：2009-6-15 9:52:10【摘要】根据药效学特点，抗菌药可分为两大类：第 1类为浓度依 赖性抗菌药，如氨基糖昔类和唾诺酮类，其杀菌作用与浓度密切相关，即血药峰浓度越高杀菌力越强，氨基糖昔类应用时宜将一日用药总量一次给药，如此应用不但抗菌效果好还可能降低耳、肾毒性；第 2类为非 浓度依赖性或时间依赖性抗菌药，如 B -内酰胺类，其杀菌 作用与血药 峰浓度的关系并不密切，而与大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关。应用时宜持续或一日多次给药。【关键词】浓度依赖性抗菌药；时间依赖性抗菌药抗菌药发挥杀菌作用需要一
2、定浓度药物作用于靶位并持续一定时间，在药代动力学参数中代表浓度与时间关系的是时间-浓度曲线下面积（AUC）,对AUC直的 要求应结合细菌敏感性判定，即 AUC/MIC比值（AUIC）,对 于浓度依赖性 抗菌药，由于不易很快与细菌受体结合 达到饱和，浓度越高杀菌效果越 好。因此，预测该类抗菌药疗效的重要指标是血药峰浓度（Cmax）与MIC的比值或AUC/MIC勺比值。临床研究证实随着 Cmax/MIC的增加，临床 有效率增加；Cma欢病原菌MIC的8 12倍时，可获得90%U上的 临床有效率。有对院内肺炎的治疗研 究表明，在开始治疗后48h内能使 氨基糖昔类Cmax/MIC>10, 7d后
3、白细胞计数和体温恢复正常的可能性 达90%主张根据血药浓 度监测结果强化氨基糖昔类给药剂量，以确保 达到理想的Cmax/MIC比 值。对于时间依赖性抗菌药，随着浓度逐渐增 加杀菌活性也逐渐增大，当浓度增加到一定程度 (4倍MIO时与细菌 受体结合很快达到饱和，即使继续增加药物剂量也不会显著增加疗效， 将组织浓度保持高 于细菌的MIC即可获得较好的临床效果。因此，药物 浓度维持在MIC以上的时间，即T>MIC是评价疗效的重要指标。对每一 种药物，每一 种细菌T>MIC比例各不相同，如替卡西林对大肠埃希茵、 葡萄球菌T>MIC期望值分别为60% 20% B-内酰胺类对常见敏感细菌
4、 T>MIC预期值一般为：碳青霉烯类 20% 25%，青霉素类20% ? 35 % , 头抱菌素类35% 55 % B-内酰胺类的临床疗效与 AUIC有关，T>MIC 的时间随着AUIC的提高而延长。AUIC与浓度 依赖性抗菌药和时间依赖 性抗菌药均有较好的相关性，因此目前 AUIC是评价所有抗菌药临床疗效 应用最广泛的指标。1充分考虑抗菌药后效应 (PAB也是评价抗菌药疗效、设计合理给药 方案的重要指标PAE系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降低于 MIC或消 除 后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。一般情况下体内PAE明显 较体外PAE长，因为体内PAE包含有亚MIC的抗菌
5、药抑菌作用，同 时细菌 经抗菌药作用后，白细胞对其杀灭作用增强，存在抗菌药后白细 胞增效作用(PAME。PAE在不同抗菌药，不同细菌持续时间有 很大差另IJ, 且受抗菌药浓度、作用时间等影响。B -内酰胺类对革 兰阳性菌的PAE为1? 3 h ,而对革兰阴性菌除碳青霉烯类有 1? 2 hPAE外，其余药物几乎无PAEo因此，一旦药物浓度降低至 MIC以 下，有效抗菌作用消 失，革兰阴性菌即刻恢复生长和繁殖。氨基糖昔类与奎诺酮类对革兰阳性菌和阴性菌均有PAEO艮据PAE®论，确定抗菌药的给药间隔应根 据药物浓度越过MIC或最低杀菌浓度（MBCm时间加上PAE的持续时 间，从而可延长给药
6、时间，减少药物 剂量，起到既不影响疗 效又可降低 药物不良反应的作用。2根据抗茵药药效学特点制定合理的给药方案通常浓度依赖陛抗菌药 宜每日1次给药，如氨基糖昔类一般只需1日给药1次，因一次性较大剂量给药可造成较高的 Cmax僦大血药 浓 度），从而获得使CmaXf MIC的比值达到最大的机会，产生最 佳的杀菌 作用和临床疗效。循征医学证实，健康成人静脉给予7 mg/kg的庆大霉素每日1次，峰浓度为20. 28 mg/L,即使细菌的MIC为2 mg/L, Cmax与MIC的比率可达到10: 1,可达到90%U上的有效 率， 还可防止耐药菌的产生。氨基糖昔类抗菌药 1次/d给药方案 除了获得最 大
7、的Cmax取得最佳疗效外，还具有以下优点： 防止 耐药菌株的产 生。细菌暴露于氨基糖昔类抗菌药后，很快出现对抗菌药的杀菌作用暂时的、可逆的不应答反应现象，即适应性耐药，主要见于革兰阴性杆菌，尤其是铜绿假单胞菌。动物及临床试验均显示当革兰阴性菌暴露于氨基糖昔类时，在给药后2 h发生显著的适应 性耐药，6? 16 h耐药性 最高，24 h细菌的敏感性部分恢复，40 h左右完全恢复。使用氨基糖昔 类采用传统的给药方案，第 2次及 以后的药物通常以8? 12 h间隙给药，而在此时正好耐药性最大，氨 基糖昔类的再次暴露，不仅起不到杀菌作用，而且会使耐药性加强。相反，采用日1次的给药方案，在再次给药时细菌
8、的敏感性已大部分恢复，此时再次给药可获得良好的疗效；延长PAEc®基糖昔类具有确切的PAE,其PAE是 浓度依 赖性的，随着药物浓度升高，产生的 PAE时间延长。奈替米星 在0.5、1、2、8 mg/L 时，PAE 分别为 1. 0、2. 4、3. 9、6. 1 ho 处 于PAE下的细菌明显地更易受到人体白细胞的吞噬，更利于提高杀菌率；降低耳肾毒性。氨基昔类药物在肾、内耳的蓄积是产生肾、耳毒性的原因。耳肾细胞摄取氨基糖昔类的过程是一个饱和过程，在低浓度时耳肾组织对氨基糖昔类已饱和，增加药物浓度摄取不会增加。1次/d给药时，氨基糖昔类与受体接触的次数和时间更少，在给药间歇低水平药物氨
9、基昔类药物在肾、内耳的蓄积是产生肾、耳毒性的原因。时间更长，有利于药物从耳肾细胞排出。所以 1次/d给药方案可获得高的血清 峰浓度，但并不会增加还有可能减少 耳、肾细胞的药物积累。氨基昔类 抗生素的肾毒性和耳毒性与肾皮质 及内耳淋巴液中的药物浓度高低及维 持时间长短有关。与其他组织相 比较，耳蜗中存在由微血管内皮细胞为 主构成的血-迷路屏障结 构，该屏障限制了氨基昔 类抗生素通过的速 度，致使内耳外淋巴液中 药物浓度上升及药物消除缓慢。具有重要意义 的是可造成药物半衰期 显著延长，同血浆消除半 哀期相比，药物在内耳外淋巴液中的半衰 期长5? 6倍，当用药剂量的增加和用药时间延长，药 物在内耳蓄
10、积 的浓度会远远高于其他组织。每日一剂给药方案，可减少 内耳药物蓄 积，降低AAID （中毒性耳聋） 的发生率。现已知氨基糖昔类抗生素在肾的蓄积部位为近曲小管上皮细胞质的溶酶体内，该处药物蓄积超过一定限度时，溶酶体膜破裂，使药物释出而影响其他细胞器功能，导致细胞死亡。1次/d给药，肾皮质药物蓄积量最低，且 10d后肾功能无变 化，而 3次/d给药2d后肾皮质的药物蓄积量即比1次/d给药高两倍，并伴有 明显的肾功能损害。此外，从给药患者切除的肾也证明 每日量一次短程（30 min）输注庆大霉素较之长程 （24h）输注可减 少药物在肾脏 的 蓄积。产生这一现象的原因是由于肾皮质对氨基昔类的摄取具有
11、可饱和性，当Cma冰目对较高时，肾皮质对药物的摄取并 无明显增加，所以1 次/d给药时肾皮质药物的蓄积较少；持续静 脉给药时，尽管血清药物浓 度相对较低，但因维持时间长而有较高百 分比的药物被肾皮质所摄取， 造成蓄积中毒。以上说明给药方法对 氨基昔类的肾毒性作用影响很大，1 次/d给药可明显降低肾毒性。1次/d给药时，氨基糖昔类与受体接触的次数和时间更少，在 给药 间歇，低水平药物时间更长，利于药物从耳肾细胞排出，有利于 药物返 回血液中。所以1次/d给药方案可获得高的血清峰浓度，但并不会增加还有可能减少耳、肾细胞的药物累积故可降低肾毒性和耳毒性。应用时间依赖性抗菌药应争取在感染部位的药物水平
12、持续 >MIG 理想的方法之一是采用持续静脉给药，其 T>MIC大于静脉分次给药， 更大 于单次给药。头硝他噪对大鼠革兰阴性菌感染 ED50,单次给药 所需剂量 为持续静脉滴注的65倍才达到持续静脉给药的效果，原因 在于后者 T>MIC的时间远较前者长。可见时间依赖性抗菌药持续静脉给药的疗效优于分次给药，更优于1次给药，还能减少治疗所需的药 物用量，对于 治疗免疫抑制患者或高 MIC病原菌感染的意义尤其重 要。采用持续静脉 给药效果虽好，但医患双方都不好接受，那么 Id多次（4? 6次）给药 不适为一种较好的方法。3合理的给药方案，对于预防耐药性有着重要的意义抗菌药药物浓度低
13、于MIC时只能对病原菌产生干扰作用而不能将之清除，并可能产生以变异耐药菌株为主的菌群，并容易从这些具有低水平耐药性的茵群中选择产生高度耐药菌株。因此，应认真考虑采取适当的给药间隔以尽量缩短低于有效浓度的时间，防止产生耐药性。氨基糖昔类适当给药间隔应能使血清峰浓度与 MIC的比值维持在高水平，理想的 Cmax/MIC比值应大 于10倍。B-内酰胺应争取延长高于 MIC浓 度的时间，以防止产生耐药 性。半衰期较短的药物，增加给药次数或采取持续静注可取得比 MIC高4? 5倍的血清药物浓度。因此，一个 合理的给药方案（包括剂量）是预 防耐药菌产生的关键。总之，根 据抗菌药药效学指标 AUIG Cmax/MIC. TMIC PAE等可以帮助寻 找更加合理的给药方案。氨基糖昔类杀菌迅 速，呈剂量相关性，又有 明显的PAE,临床药效学目的是短期内组织药物 浓度超过MIC,可采 用1次/d给药方案，而B -内酰胺类的药效较慢， 为时间依赖性的 杀菌 药，又无明显的PAE,治疗目的是给药过程中有较 长一段时间内 抗菌药浓度超过MIC,宜采用持续静注的给药或多次给药方 案，在提 高临床疗效的同时，也可预防细菌耐药性的产生。