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1、知识回顾:固有耐药性耐药性染色体介导的耐药性/一一获得性耐药性J 上质粒介导的耐药性耐药性(drug resistance)：是指细菌对抗菌药物所具有的 相对抵抗性，是细菌的一种抗生现象。固有耐药：是指某一病原微生物对某种抗微生物药物的天然 耐药性，此耐药性由大多数细菌染色体基因决定。获得性耐药性：是指某一病原微生物接触抗微生物药物以 后，通过多种方式使自己具有抵抗微生物药物抑杀作用的 能力、细菌产生灭活讷细菌耐药性产生的机制（二）作用靶位改变（三）细菌细胞膜通透性改变1、即内酰胺类杭的药物的作用犯位改变 2、万古寄素的作用犯位改变3、大环内佬类林叮将素解阳值素四环素类找展相替类为物的作用靶位
2、改4.、利福霉素类的作用把位改变5、唾诺类杭菌药物的作用靶位改变6、横胺类药物的作用靶位改变1 0一呐恤胺的(0lactamase)2 .氨基柚首类杭曲药物钝化的3 .MLS(macrol ide-lincosamide-streptogramins)类饨化陋4 斌赤素乙化愉(chlorampheni8l acetyltransferase. CAT)（四）细菌主动药物外排机制）细菌生物被膜的形成抗菌药物作用靶位抗菌药物作用部位作用靶分子甘霉素类细胞壁cell wall制肽陆,内肽陆头抱位素类转肽的，内肽的标肽类3内双酸-D .内须酸，多聚陋磷毒素类内用俄UDP NAG转移陆环丝氨酸内双放消旋
3、的/合成醉杆前肽界丙玷碱酸盐核镌体st霉素类核附体ribosome肽烧转移脚大环内而类转位的林可得索类肽转移的四环素类核附体亚基A位氮加镌背类初始合成阶段和转运过程诺用类核酸 nucleic acidDNA旋料制,拓扑异构的IV利福客素先<DNA. RNA)RNA聚合他硝基咪叫:类 nitroimidazolcsDNA支架结构灰喃类furaneDNA支架结构多黏苗素polymyxin细胞膜 cell membrane磷所碳胺类 sulfonamides叶酸合成.级叶酸合成利甲乳苫氨嘴味（rimethoprim二乳叶放还原的抗生素作用示意图:抗生JR限制基因哈出泵(-)细菌产4三灭与舌再每
4、一内酰胺梅2 .找基糖苜类抗菌药物钝化能3 .MLS(macrol ide-lincosamide-streptogramins)类钝化酶4 氯每索乙酰化酶(chloramphenicol acetyltransferase, CAT)1、产生P内酰胺酶基本机制细菌对B内酰胺酶的耐药约80%都是通过产生B内酰胺酶实现的。B内酰胺酶通过与B-内酰胺的上的潴基共价结合，水解活性中心而使B内酰胺的抗曲药失活。表10-4-1 » 内酷胺胃的分类Ambler 分类Bush 分类P/C优先底物克拉 堆修代表胸ClaftsA2aP音毒素关G*曲产生的青毒素的C限5A2bP.c音雷索.头施菌烹类TE
5、NI 1.TEM-2.SHV-1ClassA2cp青雷索类PSE l.PSE 3.PSE 4t las5A2ec头他落章类普通变形前产生的诱导头抱雨素的CiassA2fc青春素、头胞菌素类、阴沟肠杆薄的、MC1和IMIT.&i破沙雷 电的SnelClass A2bep青素、头抱苗素类.+TEM 3-29.TEM 42.TEM 43. TEM 46.单环类TEM 52.SHV 2-9. PER-1 .CTX M 1 .产 触克3?伯IWK】ClassA2brp百毒素类TEM-3O71 TEN74 TEM-15 TRC1ClasB3aC.P大部分作内设胺类咯麦芽假单胞薄的I妮弱拟忏菌的(r
6、A 砧质沙育的IMP 1ClawB3b碳青街M类喑水气单胞前的CphA.芳香黄杆苗的 PCM-1CM：1C、P头抱苗素类G 常产生的 AmpC a MIR 1. MCX 1. CMY 1.B1L 1.LAT-1CIasD2dp头抱假宗类CXA 21.PSE 24c青苗索类不符合其他组的HU2、氨基糖昔类产生钝化酶磷酸转移的(APH)，使游尚羟基璘酸化;其他两类钝化酶:使其破坏抗生素 的不同和作用点, 从而耐药核件转移映(AAD或ANT),使游尚羟基核件化可使林可霉索类分子的羟基 磷酸化或核背酰化氨基糖件 类钝化酶 修饰化酶MLS类抗生 酯类林可霉索类 类抗生素，这类胡 3. MLSfmacro
7、l ide-1 incosamide-strcptogramins）类钝/京-4氯霉素乙化酶 (chloramphenicol acetyltransferase, CAT)氯霉素 醯藕翻转罐翻时 炎链球菌、肠杆菌属和奈瑟菌 中，其编码基方可以定位在染 色体匕也可以定位在质粒匕 该酶除了能够酰化氯零素外， 对具有授基的不同结M的化合 物都具有酰化作用。乙酰基转移展(AAC),使游高树基乙酰化(作用靶位的改生/通过改变靶蛋门 结构使药物不能与 靶蛋白结合<)增加靶蛋白的友达)生成新的对抗生索亲 和力低的耐药靶蛋白<J1、6内酰胺类杭菌药物的作用靶-青霉素结合蛋白.PBPs是一组位于细
8、菌的细胞膜具有催化作用的酶， 参与细菌细胞壁的合成、形态维持和细菌糖肽结构调整等功能。0-内 酰胺类抗生素通过抑制PBPs而干扰细菌细胞壁的合成，使细菌变为球 形体、丝状体以及分裂障碍，从而达到杀灭细菌的作用。2、万古霉素的作用位点改变原因: 万古霉素抗药，性J扬球菌(vancomycin-resistantEnterococcus,简称VRE) 二:可通过DNA获得质粒或转座子以及突变株的发生，而产生耐药性。 将己出现的VRE分为VanA, VanB, VanC, VanD, VanE基因型 VanC为固有耐药性，VanA.VanB, VanD,VanE为获得耐药型，其耐药 机制主要与万古霉
9、素结合靶位改变有关3、大环内酯类、林可霉素、链阳菌素、四环素类、氨基糖昔类药物的作用靶位 改2大环内酯耐药菌合成甲基化酶，使位于核糖体50S亚单位的23SrRNA的腺噪吟 甲基化，导致抗菌药物不能与结合部位合。RESISTANT 大环内酯类抗菌药物、林可霉素及链阳菌素的作用部位相仿，所以 耐药菌对上述3类抗菌药物常同时耐药，称MLS( macRolide.lincosamide, Steptogramins)耐药 o U匕类耐药菌的耐至4 基因力“宜于质粕:或染色仰;二的em(crythrojnycin resistance mcthylase)基 二二因，II前已7 种enn几囚，常见的有e
10、rmA. ermCf你j萄球菌属隔药基因)、crmAM(链球菌属耐药基因) 细菌对四环素耐药的上要原因之一是产生基因tetM编码的6.8 X103 '及7.5X103的可溶性蛋白，该蛋白与核糖体结合，保护核糖体或其他 决定修,从而阻止四环素对蛋白合成的抑制作用。该基因亦与多西环 拳瓦米诺诏素耐药有关O 细菌对氨基糖昔类耐药的主要原因是细菌产生钝化酣，而有些细菌 也可通过编码核糖体蛋白的基因突变导致核糖体结构改变，从而阻止 细菌与抗菌药物的结合，如抗药结核分枝杆菌、金葡菌、大肠埃希菌 等对链霉素的耐药负超螺旋DNA(A) DNA回旋酶作用机制4喳诺类杭菌药物的作用靶位改变:哇诺酮类药物的
11、主要作用靶位是DNA拓扑异构酶H和拓扑异构的IV.革兰阴 性菌中DNA拓扑异构随II是,哇诺酮类的第一怩位，而革兰阳性菌拓扑异构随 N是第一靶位.哇诺酮类抗菌药物通过抑制DNA拓扑异构随活性而发挥杀菌作用。DNA拓扑 异构酹II基囚突变可.引起细菌耐药，常见于大肠埃希菌:大肠埃希菌的突支发 生于gyrA基因序列残基67-106区域。另外，因DNA拓扑异构酶“改变而对哇 诺酮类抗菌药物产生耐药的细菌还有金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠杆 菌尿和假单胞菌等。gyrA蛋白的变异.是DNA旋传的变异的上要表现。gyrB蛋 白的变异引起的耐药程度低于gyrA蛋白的变异，临床分离菌中也不常见。 DNA拓扑
12、.异构而IV-的改变，产生低水平耐药,当拓扑异构酶II ,1V均发生 变化时则产生高水平耐药。切断环状结构正超螺旋DNA哇诺酮类药物<B)拓扑异构酶IV作用机制在对侧连接切口异环体OO环链体5、利福毒素类的作用靶位改变：利福霉素类通过与RNA聚合酶结合，抑制细菌 转录过程而达到抗菌效果。耐利福霉素细菌如大肠埃希菌、结核分枝杆菌，编 码RNA聚合酶口亚基的基因(rpoB)可产生突变，导致其不易与利福霉素类药物相 结合而产生耐药性6、磺胺类药物的作用靶位改变 由于细菌不能使用外源性叶酸，磺胺类 药物可通过抑制二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶,使细菌发生叶酸代 谢障碍，而发挥抑菌作用。耐横按类药
13、物的细菌的二氢叶酸合成酣或 二氢叶酸还原酶与磺胺类药物亲和力降低，从而产生耐药。(三)细胞外膜渗透性降低原来膜的通透性后来膜的通透性药物摄取的减少主耍是由于膜的通透性减低弓I起的。细胞外膜渗透性降低胞外胞内，卜膜孔蛋白（OmpF和OmpC）但一些具有高渗透性外膜的对抗菌药物敏感的细菌，可以通过降低外膜 的渗透性产生耐药性。如原来允许某种抗菌药通过的孔蛋白通道，由于 细菌发生突变而使该孔通道关闭或消失。（四）主动外排体外赖性主 动转运体内降低了抗生素的吸收速率或改变了转运途径，导致耐药性的产牛.。（五）细菌生物被膜的形成细菌生物被膜BF的形成是细菌耐药的重要机制之一，是许多慢性感染性 疾病反复 发作和难以控制的主要原因。- BF耐药可能与下列因素有关：- 弥散屏障:抗菌药物不能透过整个菌膜因而难以对包裹在菌膜深处的 一绑雷爰捽作用- 代谢缓慢:抗菌药物往往，对处于代谢旺盛期的细菌敏感。细菌形成 BF后处于营养限制状态，细菌生物被膜下卵菌代谢低下，对抗菌药物 敏感性降低- 免疫逃逸:生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，使之产生免 疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用。- 诱导耐药臬亩的产生等。