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1、1,第 六 章第二节 抗胆碱酯酶药,主讲:张少卓,2,一 、 胆碱酯酶,1.真性胆碱酯酶: 乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)，存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内。2.假性胆碱酯酶:丁酰基胆碱酯酶 对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。 主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。,3,乙酰胆碱酯酶的结构及活性位点,1. 活性中心有两个能与Ach结合的部位:阴离子部位: 一个谷氨酸残基(Glu)酯解部位：a.酸性作用点：丝氨酸(Ser)羟基b.碱性作用点：组氨酸(His)咪唑环,4,AchE水解Ach的过程,季胺阳离子-阴离
2、子部位Ach ( Glu ) AchE 羰基碳-丝氨酸羟基(酯解部位) 裂解 AchAchE复合物 乙酰化AchE + 胆碱 水解 Ach E + 乙酸,5,AChE水解Ach过程示意图,6,二、 抗胆碱酯酶药,(一)、概述1.作用机制： 抑制乙酰胆碱酯酶。酶的结合部位被占领而失活. Ach2.分类：易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明）难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）,7,抗胆碱酯酶药作用机制图,8,(二)、常用易逆性抗AChE药,新斯的明（neostigmine）吡斯的明（pyridostigmine）毒扁豆碱（physostigmine；依色林，eserine）依酚氯铵（edrophonium
3、 chloride）安贝氯铵（ambenonium chloride）加兰他敏（galanthamine）地美溴铵（demecarium bromide）,9,新斯的明(neostigmine),【作用机制】 抑制乙酰胆碱酯酶的活性。酶的结合部位被占领而失活. Ach 新斯的明与酶结合后形成的氨甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，酶活性的恢复也较慢。【化学结构】季铵基团,10,新斯的明结构图,11,【体内过程】不易透过血脑屏障,【药理作用】1.骨骼肌的兴奋作用最强 ；除抑制胆碱酯酶外，还能直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体促进运动神经末梢释放乙酰胆碱2.对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作
4、用较强；3.新斯的明对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱。,12,新斯的明特点：,1.抑制AchE:兴奋M、N受体对骨骼肌、胃肠平滑肌作用较强对支气管、腺体作用较弱,13,2.临床应用：重症肌无力：临床表现po、ih、im手术后腹气胀、尿潴留：阵发性室上性心动过速:M样非去极化型肌松药中毒:筒箭毒碱,14,不良反应：,过量导致“ 胆碱能危象”。临床表现：恶心,呕吐,腹痛,心动过缓，肌肉震颤，肌无力,甚至呼吸衰竭。也可见瞳孔缩小，大小便失禁，出汗，低血压，呼吸困难，共济失调，惊厥等。禁忌症： 机械性肠梗阻、泌尿道梗阻、支气管哮喘。,15,常用易逆性抗AChE药,新斯的明（neostigmi
5、ne）吡斯的明（pyridostigmine）毒扁豆碱（physostigmine；依色林，eserine）依酚氯铵（edrophonium chloride）安贝氯铵（ambenonium chloride）加兰他敏（galanthamine）地美溴铵（demecarium bromide）,16,易逆性抗AChE药临床应用：,a.重症肌无力：对自身骨骼肌运动终板Ach受体产生免疫反应。b.腹气胀、尿潴留:c.青光眼：毒扁豆碱、地美溴胺d.竞争性肌松药中毒：新斯的明、依酚氯铵、加兰他敏。,毒扁豆碱 （physostigmine),叔胺类可通过BBB,季胺类不能通过BBB,又称依色林，是从西非
6、洲产毒扁豆种子中提得的一种生物碱，已能人工合成。叔胺类,脂溶性较高，口服、注射和粘膜给药均易吸收，也易透过血脑屏障进人中枢神经系统。,18,毒扁豆碱与新斯的明的异同点:,1.体内过程： a.吸收： 毒扁豆碱易吸收；新斯的明吸收差。b.分布： 毒扁豆碱能透过血脑屏障;新斯的明则不易:中枢作用,19,毒扁豆碱(physostigmine):,1. 局部应用:青光眼2.中药麻醉催醒.3.抗胆碱药中毒的解救。能透过血脑屏障，对抗 抗胆碱药的中枢症状。加兰他敏(galanthamine):1.用于重症肌无力。2.治疗脊髓灰质炎后遗症及由神经系统疾病或外伤所致的感觉运动障碍。3.非除极化型肌松药中毒。学过
7、的治疗青光眼的药有,20,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别,21,双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？,22,常用抗AChE药用途的比较,23,24,病例1,患者被送来的时候呈昏迷状态,面色苍白,皮肤湿冷, 呼吸困难,呼吸有蒜味,可见面肌小抽搐,两侧瞳孔明显缩小,两肺散在湿性罗音,BP:74/60毫米汞柱.1.你作为值班医生该怎样处理?2.患者为何会出现上述临床表现这类病人大家在临床工作中很可能会遇到，因为,25,26,会上有关领导指出：农药是中国主要的自杀工具。研究发现，80以上的自杀死亡者和自杀未遂者都是农民，每年有15万人服用农药自杀死亡，
8、50万人服用农药自杀未遂。其中，75是服用家中存放的农药自杀的。因此，农业部参与制定有效的措施来限制农药的不恰当使用，是国家预防自杀计划的必要组成部分。我国目前使用最为普遍的农药仍然是有机磷酸酯类,27,第七章,有机磷酸酯类的毒理及和胆碱酯酶复活药,28,第一节、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类的毒理,一、【分子结构】,式中R和R多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等；Y一般是氧或硫；X是烷氧基、烷硫基或卤素。,29,二、难逆性抗胆碱酯酶药分类,1.杀虫剂(OPI) ： 乐果、敌敌畏、敌百虫、马拉硫磷、内吸磷。 大多呈油状或结晶状，脂溶性高，稍有挥发性，且有蒜味。2.战争毒气： 沙林(sari
9、n )、梭曼(soman )、塔崩(tabun )。,30,中毒途径：有机磷酸酯类可通过皮肤、呼吸道及消化道吸收。 中毒类型： 急性中毒 慢性中毒,三、中毒途径及类型,机制,31,中毒机制： OPI +AchE=磷酰化AchE+其它产物,四、中毒机制,1.结合部位及数目:酯解部位丝氨酸羟基中氧原子形成共价键2.与氨基甲酸酯类的情况一样吗难逆性,原因,32,抗胆碱酯酶药作用机制图,33,中毒机制： OPI +AchE=磷酰化AchE+其它产物,四、中毒机制,1.结合部位及数目:酯解部位丝氨酸羟基中氧原子形成共价键2.与氨基甲酸酯类的情况一样吗难逆性,原因3.磷酰化AchE的特性(1)不能自行水解
10、, Ach增多(2)无水解Ach的能力,原因,Ach (3)易引起老化过程 单烷氧基磷酰化AchE,34,中毒机制： ACh在体内堆积，引起一系列中毒症状。急性中毒表现：为M样症状、N样症状和中枢神经系统中毒反应 轻度中毒者 以M样症状为主 中度中毒者 可同时出现M样和N样症状： 重度中毒者 除M样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状: 慢性中毒表现：,五、中毒机制及表现,35,急性中毒表现：为M样症状、N样症状和中枢神经系统中毒反应。轻度中毒者 以M样症状为主： DUMBELS 综合征 平滑肌收缩 胃肠道: 腹痛、腹泻， 排便D 膀胱逼尿肌:小便失禁；排尿U, 眼: 虹膜括约肌:瞳孔缩小M
11、睫状肌收缩:视力模糊、眼痛； 支气管:胸闷、气短、呼吸困难:支气管收缩B 腺体分泌增加: 胃肠道:恶心、呕吐E 泪腺:流泪L 唾液腺:流涎S 汗腺:出汗或大汗淋漓 呼吸道分泌物增加、肺部湿啰音 心脏抑制，心率减慢 血管扩张；,五、中毒表现,36,急性中毒表现：为M样症状、N样症状和中枢神经系统中毒反应。轻度中毒者 以M样症状为主中度中毒者 可同时出现M样和N样症状： M样作用：同上 N样作用: 激动骨骼肌N2受体: 不自主肌肉抽搐、震颤、严重者肌无力甚 至麻痹; 激动神经节N1受体: 眼、胃肠道、腺体: M样表现; 心脏、血管:心肌收缩力加强、血压升高. 急性重度中毒者自主神经节先兴奋后抑制,
12、复杂的自主神经综合效应: 口吐白沫、大汗淋漓、呼吸困难、大小便失禁、心率减慢、血压下降重度中毒者除M样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状: 作用于中枢神经系统中的胆碱 受体(主要 是M受体)而引起先兴奋后抑制, 烦躁不安、惊厥,意识模糊、昏迷、窒息、血压降低。中毒致死的主要原因是呼吸麻痹。,五、中毒表现,37,急性中毒表现：为M样症状、N样症状和中枢神经系统中毒反应 轻度中毒者 以M样症状为主 中度中毒者 可同时出现M样和N样症状： 重度中毒者 除M样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状: 慢性中毒表现：,五、中毒表现,38,患者被送来的时候呈昏迷状态,面色苍白,皮肤湿冷, 呼吸困难,呼吸有
13、蒜味,可见面肌小抽搐,两侧瞳孔明显缩小,两肺散在湿性罗音,BP:74/60毫米汞柱.1.你作为值班医生该怎样处理?2.患者为何会出现上述临床表现,39,1清除毒物，避免继续吸收 应用温水或肥皂水清洗染毒皮肤；对经口中毒者，可用2碳酸氢钠或1食盐水反复洗胃，然后再用硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃，因在碱性溶液中此药可变成敌敌畏而增加毒性。对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。 2及早用M受体阻断药和胆碱酯酶复活药 M受体阻断药-阿托品 解毒作用及原理 1 阿托品能竞争性阻断M受体，迅速解除M样症状和体征；2 大剂量也能解除部分中枢神经系统中毒症状，兴奋呼吸
14、中枢，使患者苏醒；3 由于阿托品不能阻断N2受体，故不能制止骨骼肌震颤，故在中度和重度中毒患者，须与胆碱酯酶复活药并用。二药并用时，当AChE复活后，机体恢复对阿托品的敏感性，易致过量中毒。故二类药并用时，阿托品的剂量要减少。,六、急性中毒的解救原则,40,第二节、胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有：碘解磷定氯解磷定双复磷,41,一、解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：1.复活AChE:OPI +AchE=磷酰化AchE+其它产物磷酰化AchE +解磷定=磷酰化解磷定+ AchE 解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过
15、静电引力结合，其肟基（N-OH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成无毒的磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性。,42,2.与有机磷酸酯类直接结合： 解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。应用胆碱酯酶复活剂，胆碱酯酶复活剂（如氯磷定）可以与磷酰化胆碱酯酶结合，使胆碱酯酶复活，同时形成无毒的磷酰化氯磷定，亦可与血中游离的有机磷酸酯类物质结合，形成无毒的磷酰化氯磷定，后者随尿排出体外。对解除骨骼肌震颤作用明显。,43,氯磷定,44,45,二、氯磷定解毒疗效,疗效较好的:内吸磷,马拉硫磷,对硫磷疗效稍差的:敌百虫,敌敌畏无效的:乐果作用明显的部位:神经肌肉接头处不易透过血脑屏障必须与阿托品合用,46,双复磷,作用:与PAM-CL相似对M,N样，中枢作用都有一定疗效对大多数有机磷酸酯类都有效。,47,