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1、P53基因的功能1阻滞细胞周期在细胞周期中，P53的调节功能主要体现在 G1和G2/M期校正点 的监测，与转录激活作用密切相关。P53下游基因P21编码蛋白是一 个依赖Cyclin （细胞周期蛋白）的蛋白激酶抑制剂，一方面P21可与 一系列Cyclin-cdk（细胞周期蛋白依赖性激酶）复合物结合，抑制相应的蛋白激酶活性，导致低磷酸化Rb蛋白（视网膜母细胞瘤蛋白） 堆积，后者使E2F转录因子（参与细胞周期调控的细胞因子）不能活 化，引起G1期阻滞；另外P53的另外3个下游基因Cyclin B1,CADD45 和14-3-3（T则参与G2/M期阻滞。2促进细胞调亡Bcl-2 （调控线粒体外膜通透性
2、的基因家族）可阻止凋亡形成因子如细胞色素 C等从线粒体释放出来， 具有抗凋亡作用，而Bax （促凋亡基因）可与线粒体上的电压依赖性离子通道相互作用，介导细胞色素c的释放，具有凋亡作用，p53可以上调Bax的表 达水平，以及下调Bcl-2的表达共同完成促进细胞凋亡作用。P53还可通过死亡信号受体蛋白途径诱导凋亡，TNF受体（在真核细胞表达具有生物活性的可溶性肿瘤坏死因子）和Fas蛋白（一种细胞膜抗原，主要功能是介导细胞凋亡）。3维持基因组稳定DNA损后，由于错配修复的累积，导致基因组不稳定，遗传信 息发生改变。P53可参与DNA勺修复过程，其DNA吉合结构域本身具 有核酸内切酶的活性，可切除错配
3、核甘酸，结合并调节核甘酸内切修 复因子XP评口 XPD的活性，影响其DN睡组和修复功能。4抑制肿瘤血管生成肿瘤生长到一定程度后，可以通过自分泌途径形成促血管生成因 子，刺激营养血管在瘤体实质内增生。P53蛋白能刺激抑制血管生成 基因Smad得表达，抑制肿瘤血管形成。在肿瘤进展阶段，P53基因 突变导致新生血管生成，有利于肿瘤的快速生长，这常常是肿瘤进入 晚期的表现。ASDDAp53既可阻滞细胞周期，也可诱导细胞凋亡。两种作用方式都是 为了维护基因组的稳定，但二者的性质截然不同。前者是为DNA勺修 复或某种应激状态的改善创造时机。即便不能完全修复DNA勺损伤，只要还能容忍，细胞依旧可以存活，但可
4、能会留下基因组不稳定的后 患；后者则是从根本上去除造成基因组不稳定的因素，以绝后患。显 然，p53的这两种作用方式不能同时并存，二者之间有选择。究竟p53在被激活后选择何种作用方式，要由活性p53 的数量与应激细胞的损伤程度两方面来决定。当通过暂时转染方式让 p53在肿瘤细胞内高水平表达时，即可诱导凋亡；而采用温度敏感突 变或可诱导系统让p53低水平表达时，则只能导致细胞周期阻滞。但 从根本上讲，应激细胞的DN硼伤程度等因素才是决定p53选择何种 作用方式的关键。P53基因信号通路抑瘤制基因p53具有序列特异性，直接作用于不同细胞好病毒的蛋 白质，在DNA损害时，可诱导细胞周期阻滞。面对不同基
5、因毒性产生 的信号（例如，紫外线照射或DNA损伤）时，p53被翻译产生p53蛋 白，并经历翻译后修饰，从而其在细胞核中逐渐积累。p53基因对维持基因的稳定性有十分重要的作用。它可以通过永久地抑制细胞或细 胞凋亡来消灭已经损伤的细胞。例如，gamma射线激活p53,开启p21 CIP1基因（癌基因）的转录，同时，结合并抑制细胞周期蛋白依赖 性激酶，导致视网膜母细胞瘤低度磷酸化，从而阻断 E2F的释放，同 时阻滞G1期向S期的过渡。P53的某些细胞效应能够通过c-Myc, Bcl-2,或者E2F的自由表达被阻止。P53的活性由Mdm2参与自动调 控环路所控制。Mdm2 （一种癌基因，而且 mdm2
6、突变与P53突变不 共存，mdm2扩增与肿瘤转移密切相关）和 P53结合是为了使P53 降解以及抑制p53基因诱导的细胞周期阻滞和凋亡.p53可以整合多重压力信号和调整细胞反应。DNAI损，p53就会使 细胞停留在G期，在被损伤的DNAI至悔复后，则可使细胞进入MW, 细胞可继续增殖和分化；如果损伤得不到修复，则诱导细胞凋亡，借 此来调节整个机体，使之处于相对自稳态。例如，氧化应激下，尤其是当细胞 DNAI至U损伤时p53基因表达上 调，表现为mRNA翻译速度加快和翻译后修饰，但主要是表现为翻译 后水平的调控，如磷酸化、乙酰化、泛素化、 SUMOt、NEDD：以及糖基化和核糖基化等构成一个复杂
7、的调控体系并精细地调节，引起 p53蛋白的构象、定位和与其相互作用的蛋白质的改变，从而使其稳 定性及活性均被提高，半衰期延长，累积量增加，功能增强，产生特 异性的作用，最终影响一系列下游靶基因的表达， 发挥其细胞周期的 调控、DN般复、血管形成抑制、转移抑制、细胞衰老及凋亡等功能 p53极为丰富的翻译后修饰及其与多种蛋白质问的相互作用是使p53呈现功能多样性的机制。p53基因受多种信号因子的调控。例如：当细胞中的DNA损伤或 细胞增殖异常时，p53基因被激活，导致细胞周期停滞并启动 DNA 修复机制，使损伤的DNA得以修复。然而，当DNA损伤过度而无 法被修复时，作为转录因子的p53还可进一步
8、激活下游促凋亡基因的 转录，诱导细胞凋亡并杀死有 DNA损伤的细胞。不然，这些 DNA 损伤的细胞就可能逐渐脱离正常的调控，有可能最终形成肿瘤。虽然正常状态下p53的mRNAK平很高，而且有大量蛋白质合成， 但p53蛋白容易降解，所以正常细胞内p53蛋白水平很低。蛋白的泛 素化(ubiqu用nation)修饰是细胞内蛋白代谢过程中的最普通的降解方式，p53蛋白的降解也是通过泛素化来实现的。MDM是一种特异性针对p53的泛素化E3连接酶，它可直接与p53蛋白结合来促进p53 蛋白的泛素化降解，并在细胞内 p53蛋白动态平衡中发挥关键的作 用。MDM本身也可被p53蛋白激活，因此MDM是p53通路
9、中重要的 负反馈调节因子(negative feedback regulator )。早在十年前，研究人员就已经发现一种CDK抑制因子p21可以介导 p53诱导的细胞生长停滞。然而，研究发现阻断小鼠体内p21的传导途 径并不能完全中断p53的信号传导。这一结果提示我们，在p53途径中 还存在着其它参与者，但之后十余年一直没有发现。另一个可能是人 们一直将目光聚集于蛋白质编码基因上，而忽略了那些非编码 RNA与蛋白质编码基因在p53言号通路中存在相互作用的可能性。在 p53 通路中将miRNA进行置换的研究也可以帮我们解开这个谜团。一项 p53反应性转录机制的研究解释了一大批在p53被激活后即迅
10、速被抑 制的基因。如今看来，上述研究结果至少有一部分可以被看作是抑制 性小RNA被诱导产生的次级效应。miR-34是p53的直接转录靶标，它可以下调细胞增殖和生存所需 的基因表达。miR-34家族的miRNA可以和p53的其它靶标，如p21 和BAX 一起，在可促使恶性肿瘤发生的应激条件下促进细胞生长停 滞和死亡的发生。ATM:毛细血管扩张型共济失调型突变；ATR:毛 细血管控制性共济失调及RAD3相关性突变；CDK:细胞周期素蛋白 依赖激酶；CHK:细胞周期检测点激酶。这些miRNA可以是p53的下游效应分子，也可能作为 p53的调 节子或修饰基因。p53另外一个主要的靶基因是 Mdm2编码泛素连接酶，Mdm2f以结合053蛋白的N.末端引起p53失活、出核转运、降解