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1、糖尿病治疗新靶点 -SGLT2抑制剂,糖尿病的发病情况,肾脏在糖代谢中的作用,钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT,有两种亚型，即SGLT1 和SGLT2。小肠黏膜上的SGLT被命名为SGLT1；肾小管细胞上的被命名为SGLT2。,生物体内的葡萄糖必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白，才能“跨过”细胞膜的脂质双层结构。研究表明，肾脏中存在两大类葡萄糖转运蛋白，一类为钠依赖的葡萄糖转运蛋白（SGLT），由SLC5 基因编码；另一类为易化扩散的葡萄糖转运蛋白（GLUT），属于SLC2家族。,两种SGLT参与了葡萄糖重吸收过程（图1）：SGLT1主要分布于小肠刷状缘和肾近曲小管S3段中，并可少量表达于心脏和
2、气管，以钠葡萄糖2:1 的比率转运葡萄糖和半乳糖，负责10滤过葡萄糖的重吸收；SGLT2主要分布于肾近曲小管S1段中，以钠葡萄糖1:1 的比率转运葡萄糖，介导了90滤过葡萄糖的重吸收，其通过Na+/K+ ATP酶提供能量，以主动方式逆浓度梯度将滤过的葡萄糖主动转入肾小管细胞（表）。与SGLT不同，GLUT以易化扩散方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。葡萄糖通过SGLT 进入细胞后，又被上皮细胞基底膜侧的GLUT 转运至周围毛细血管网中，从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收（图2）。,正常人和糖尿病患者肾脏葡萄糖重吸收,随着血浆血糖水平的升高，肾小球葡萄糖滤过同比增加。当血糖小于8.3 m
3、mol/L时，滤过的葡萄糖可被100重吸收；当血糖大于8.3 mmol/L时，葡萄糖重吸收速率小于葡萄糖滤过率，此时尿液中可检出糖分，因此血糖水平8.3 mmol/L被视为肾糖排泄阈值。当血糖继续升高大于13.3 mmol/L时，肾小管重吸收葡萄糖达到饱和，即葡萄糖重吸收不再随肾小球葡萄糖滤过增加而增多，而葡萄糖排泄持续增加，因此血糖水平13.3 mmol/L被视为饱和阈值。,钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT治疗糖尿病的机制,SGLT2是一种低葡萄糖亲和力的转运系统，特异性表达于肾脏，其在近曲小管的肾糖重吸收过程中发挥了至关重要的作用。选择性抑制SGLT2是一种新的糖尿病治疗策略，即通过阻断近曲
4、小管对葡萄糖的重吸收来增加尿糖排出，从而治疗2 型糖尿病。,钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT治疗糖尿病的机制,达格列净,早期的SGLTs 抑制剂19 世纪60 年代，Ehrenkranz 等11发现苹果树根皮中的根皮苷可以抑制红细胞、肾脏及小肠葡萄糖运输。1987 年，Rossetti等12就提出增加肾脏葡萄糖排出治疗糖尿病的假设。在动物实验中，根皮苷能够降低胰腺部分切除大鼠的血糖并恢复胰岛素敏感性，但是高血糖症及胰岛素抵抗在停用根皮苷后重现。在同样的糖尿病动物模型中，根皮苷恢复降低血糖的同时也改善了胰岛素的分泌，提示高血糖本身是促使胰岛素抵抗及B 细胞功能下降的重要因素13。口服根皮苷能够改善
5、正常小鼠葡萄糖耐受能力，但是其并没有影响胰岛素反应14。根皮苷是SGLTs 转运蛋白有效的竞争性抑制剂。但是，以下原因使根皮苷不能成为治疗T2DM 的药物: 肠吸收率非常低; 它不是选择性SGLT2 抑制剂，同时会对SGLT1 有较强抑制作用，促使渗透性腹泻发生。,达格列净的上市之路,由于糖尿病药物的安全性要求高，因此目前只有两款SGLT2 抑制剂获批上市。2013 年3 月，美国食品药品管理局（FDA）批准了第一个SGLT2 抑制剂杨森制药的Invokana(Canagliflozin，卡格列净)上市，用于2 型糖尿病成年患者的治疗。之前，FDA 称卡格列净会导致胆固醇水平升高，可能有心脏病
6、风险，可能增加会阴部真菌生长以及泌尿道细菌滋生，但可喜的是无致癌风险。而另一款SGLT2 抑制剂的上市之路却不那么顺畅。2011 年，在阿斯利康和百时美施贵宝合作开发的达格列净（Dapagliflozin）临床试验中，发现服用该药后，0.4%的女性患上乳腺癌，0.3%的男性患上膀胱癌，对照组的对应比例分别为0.1%、0.05%。尽管这一结果并没有显著的统计学差异，但FDA 仍出于安全性考虑，于2012 年2 月否决了达格列净的上市请求，并要求开发者提供更多的研究数据。2013 年7 月，百时美施贵宝和阿斯利康分别提交了该药新的上市申请和补充的药物试验数据。2014 年1 月8 日，FDA 终于
7、批准将达格列净用于2 型糖尿病的治疗，不过同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。而早在2012 年4 月，欧洲医药管理局（EMA)就批准了达格列净上市。,达格列净,达格列净选择性和强效地抑制SGLT2，阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄 糖在尿液中的排泄，从而降低血糖，这种降糖机制不依赖胰岛素的作用。,英国常规初级护理：T2DM患者起始达格列净治疗改善HbA1c和体重,联合二甲双胍长期治疗：达格列净有效改善HbA1c和体重，且未发生低血糖,二甲双胍控制不佳的T2DM患者，联用达格列净或格列吡嗪降糖效果相似，但达格列净可额外降低体重且低血糖发生率较低。,双盲临床3期试验,二甲双胍单药治
8、疗的T2DM患者（基线HbA1c:7.7%），随机平均分为达格列净（n=406）或格列吡嗪（n=408）治疗组，进行为期18周的药物滴定期后，再持续34周的剂量稳定治疗期，对比两组的有效性和安全性。,联合二甲双胍长期治疗：达格列净有效改善HbA1c和体重，且未发生低血糖,胰岛素二甲双胍方案治疗的T2DM：达格列净疗效和安全性良好,胰岛素二甲双胍方案治疗的T2DM：达格列净疗效和安全性良好,T2DM合并心血管疾病和高血压老年患者：应用达格列净不增加心血管事件风险,T2DM合并心血管疾病和高血压老年患者：应用达格列净不增加心血管事件风险,达格列净在亚洲人群中的肾脏安全性,一项汇总分析研究显示，钠-
9、葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂达格列净在在亚洲2型糖尿病（T2DM）患者中一般耐受性良好，且无相关肾毒性。,达格列净药动学,在健康受试者中，达格列净口服后快速吸收，达峰时间Tmax为1 2 h，口服生物利用度约为78%，血浆终末半衰期为12.9 h。药物原型和相关代谢物75% 经尿排泄， 21% 经粪便排泄。本品与高脂食物同时服用与空腹服用相比，Tmax延长1 倍，但是吸收程度没有影响，因此可与食物同服。 肾功能对达格列净的药动学有较大影响，合并轻度、中度或重度肾功能不全的糖尿病患者口服达格列净20 mgd 1 共7 d，药物达稳态时24 h 的尿糖排泄量依次为85， 52， 18，
10、11 g。 肝功能不全对达格列净的药动学影响。轻、中度和严重肝功能不全的受试者单次口服达格列净10 mg，各组Cmax分别较肝功能正常者高12%、高12%和高40%，各组AUC 分别较肝功能正常者的高3%， 36%和67%。,治疗方案,1.单药治疗 一项为期24 周的随机、双盲、安慰剂对照的期研究，对不同低剂量的达格列净在新诊断的2型糖尿病患者中的有效性和安全性进行了评估。 282 例既往未使用过口服降糖药的2 型糖尿病患者被随机分为4 组，分别服用达格列净1，2.5，5mg 和安慰剂，各组平均糖化血红蛋白( HbA1c) 在7 8% 8. 1%之间。治疗24 周后，达格列净各组的HbA1c水平分别较基线降低0. 68%，0.72% 和0.82%，与安慰剂组比较有显著性差异; 达格列净各组的FBG和体重较基线明显下降，与安慰剂组比较有显著性差异。,治疗方案,2.联合治疗 达格列净-格列美脲 达格列净-二甲双胍 达格列净-吡格列酮 达格列净-胰岛素 达格列净具有良好的耐受性和安全性， 10 mg达格列净治疗相关的不良事件发生率与安慰剂相似,谢 谢,