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1、范慧红-生化药品质量分析,1,生化药品质量分析范慧红中检所生化药品及基因工程药物室 2010-3,范慧红-生化药品质量分析,2,生化药品特点2010版药典收载生化药品情况生化药品质控特点肝素钠和胸腺肽评价性抽验质量分析,范慧红-生化药品质量分析,3,一般系指从动、植物及微生物中提取、分离、纯化、或用生物化学半合成或用现代技术制得的具有生物化学活性的一类用于临床治疗的药物。氨基酸及其衍生物 肽与蛋白酶与辅酶核苷酸及其衍生物多糖 脂类组织提取的多组分生化药物,生化药品的定义与分类,范慧红-生化药品质量分析,4,中国药典2010版二部生化药品标准（品种)汇总,范慧红-生化药品质量分析,5,氨基酸及其
2、衍生物 -2010版药典,品种全，包含国内外所有氨基酸类产品。临床应用方便，制剂系列化。固体制剂：片、胶囊、颗粒、散、口含片；溶液制剂：口服溶液、滴眼液、注射液、冲洗液等。增订、修订和统一内容、与国外同类标准接轨。增订：检查项中统一用TLC检查其它氨基酸项；有关物质检查：HPLC法。修订：含量测定、非水滴定、比色法，及HPLC法。,范慧红-生化药品质量分析,6,核苷酸及其衍生物-2010版药典,临床上是主治病毒疾患，部分治疗心血管及脑损伤、缺氧等疾病。如阿糖胞苷、利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦。微生物发酵或半合成，化学结构清楚、成分明白、质量标准完善。2010版核酸类药物品种较齐，制剂
3、较全，少的2-3种标准；多的7-8种，最高为12种之多。如利巴韦林产品有12种：固体制剂（5种）：原料、片、口含、胶囊、颗粒；液体制剂（7种）：滴眼液、滴鼻液、口服溶液、注射剂、氯化钠注射剂、葡萄糖注射剂、注射用。增订的项目：在检查项中有：有关物质，异常毒性、渗透压、残留溶媒。 修订的项目：含量均匀度、热原修订为细菌内毒素、含测方法、TCL分离度、溶液澄清度和颜色用法、用量、注射途径、注射速度。,范慧红-生化药品质量分析,7,酶与辅酶-2010版药典,酶和辅酶是我国生化药物中发展比较快的一类，建国以来有长足的进步。凡国外药典有的本届药典都已载入。大部分是从生物体的某些组织中提取、纯化和精制；少
4、部分是从微生物经发酵、破壁、再从发酵液中提取、纯化和精制而得。酶是蛋白质，具有生物活性，提取和纯化过程中，既要保持活性，又要得率高，在质量指标的制定中始终密切注意其酶的总活性、比活力和纯度的关系。而且每种酶均有自身的特点。增修订内容：检查项有溶液的颜色、高分子物质检查、有关物质安全性普遍增加异毒，细内，微生物限度、无菌、过敏。,范慧红-生化药品质量分析,8,多肽、蛋白-2010版药典,蛋白质就是由许多氨基酸残基组成的多肽链。一般以51个氨基酸残基，分子量为5733的胰岛素划分，高于此分子量为蛋白，小于为肽 。 合成多肽：成份清楚、结构明确 ，是近年来生化药中崛起的新品种、新技术、高水平、高质量
5、的产品，如重组人胰岛素和重组人生长激素。大部分与国际接轨，修订的项目较全，如新增的生长抑素 。从脏器提取的激素、肽，因工艺粗、纯度差、杂质多、质量差、安全性没法保障从药典中删去，尽管临床仍很需要。如垂体后叶粉、注射液、缩宫素溶液、甲状腺粉。,范慧红-生化药品质量分析,9,多糖-2010版药典,范慧红-生化药品质量分析,10,脂类-2010版药典,前列地尔，注射用前列地尔多烯酸乙酯软胶囊 采用新的质控指标使多烯酸乙酯的质量与EP，JP一致。,范慧红-生化药品质量分析,11,存在问题：缺乏原材料的来源要求及质控标准缺乏提取物溶液的质控标准各企业的生产工艺差异较大缺乏病毒工艺验证缺乏专属性的鉴别项目
6、缺乏有效性的检测指标（如活性测定）含量没有上限,组织提取的多组分生化药物,范慧红-生化药品质量分析,12,组织提取的多组分生化药物,建议：1、由于多组分生化药注射剂的组成、质量与原材料和制备工艺密切相关，因此质量标准难以进行全面控制，建议将原材料、中间体及原液的质量要求及工艺过程收入终产品质量标准，以尽可能控制起始原料、制备工艺对终产品的组成和含量的影响，实现全过程控制。2、多组分肽注射剂的组分复杂，难以确定其有效成分，建议增加活性测定，通过活性测定指标来反映产品的有效性。3、有多家企业生产、同时执行相同的标准的品种，建议统一生产工艺。4、参照中药的指纹图谱，开展多组分生化药品的反相特征图谱研
7、究，通过特征图谱来鉴别产品真伪及确保产品的批与批之间的一致性。,范慧红-生化药品质量分析,13,生化药品质控特点,原材料质量控制培养或提取过程的质量控制纯化工艺过程的质量控制制剂工艺过程的质量控制终产品的质量控制对生产全过程进行质量分析与控制,范慧红-生化药品质量分析,14,生化药品中的生物测定和安全性检查,采用生物测定的约20品种约占总数的28%（酶与辅酶，多肽、蛋白、少数多糖）包括：在体生物测定、体外生物测定安全性检查-覆盖几乎所有生化药品有待改进的品种：肝素纳：效价测定仍沿用兔全血法和羊血浆法USP新版已改为理化测定分光光度法，测定抗Fa和抗Fa取代生物测定 本实验室参加了WHO组织的针
8、对这一替代方法的肝素钠6th IS的国际协作标定，为肝素纳的理化测定替代生物测定积累经验硫酸鱼精蛋白 ： EP6.0已经、USP即将采用滴定法以分光光度法测试终点，理化测定取代了生物测定,范慧红-生化药品质量分析,15,安全性检查试验（无菌、微生物限度、热原、细菌内毒素、异常毒性、降压物质、过敏等）,考虑生化药来源于人、动物组织，或通过发酵而得产品成分复杂、有关物质成分有的不明确来源、工艺等任何环节的微小变化可能会引发不可预测的不良反应少量生化药注册上市的历史过程复杂，其安全性和有效性尚不确切我国GMP实施的现状近年来药害事件的教训2010版对生化药终产品严格质量控制、采取更严厉措施 除200
9、5版原有指标外，原标准没有的大部分都增修订生物安全检查项,范慧红-生化药品质量分析,16,安全性检查试验-制法要求、特殊安全性检查,范慧红-生化药品质量分析,17,肝素钠注射液；胸腺肽注射液和注射用胸腺肽,评价性抽验质量分析介绍,范慧红-生化药品质量分析,18,肝素钠注射液,背景：肝素是高度硫酸化的糖胺聚糖，为抗凝血药，主要从猪的肠粘膜中提取得到。自上世纪三十年代应用于临床，已经使用了七十多年；我国是肝素生产大国，为肝素原料的主要出口国。肝素产品是一大类产品，包括肝素钠（钙）、低分子肝素钠（钙）、类肝素等等。一直以来，我国的肝素产品存在着原料出口而制剂进口的问题；2008年年初，美国百特公司生
10、产的肝素钠注射液在美国发生了严重的不良反应；对我国的肝素钠注射液进行评价性抽验，可以更好的了解我国肝素钠注射液的生产情况和质量情况，对新的检验检测技术进行研究，可以提高我国肝素的检验检测水平，与国际接轨。这对推动我国肝素产业的发展有深远的意义。,范慧红-生化药品质量分析,19,法定检验小结：按法定标准检验，发现样品在可见异物、pH值、装量等方面的一些问题，在一定程度上反映产品质量。但目前的法定标准缺乏专属性鉴别反应、杂质检查方法及对辅料的检查方法等，所以还不能全面反映和控制产品质量。,肝素钠注射液,范慧红-生化药品质量分析,20,探索性研究：1、离子色谱法检查有关杂质2、毛细管电泳法检查有关杂
11、质3、体积排阻色谱法检查样品纯度4、反相色谱法检查防腐剂苯酚含量5、旋光度测定检查样品纯度6、微量生色底物法测定抗FXa和抗FIIa活性7、渗透压测定考察处方及工艺稳定性,肝素钠注射液,范慧红-生化药品质量分析,21,通过质量分析发现的主要问题：质量标准方面（1）法定检验标准缺乏专属的鉴别反应,有关物质检查,对辅料的检查。（2）抗凝效价不能完全反映样品中含有杂质的情况，建议使用抗FXa因子和抗Fa因子效价。（3）建议修订药典pH值限度，从“5.58.5”修订为“5.58.0”。（4）建议修订装量检查限度，从“不少于标示量”修订为“2.0ml2.2ml”,肝素钠注射液,范慧红-生化药品质量分析,
12、22,肝素钠注射液,原材料 部分批次样品中含有较高含量的多硫酸软骨素和硫酸皮肤素。生产工艺（1）对可见异物的控制不够，出厂检验时可见异物存在漏检现象。（2）样品批间差异较大，质量稳定性不够。（3）同一个企业产品有的批次含苯酚，有的不含苯酚，生产工艺有一定的随意性。处方 生产企业的处方不统一，处方合理性还有待探讨。包装 有的企业安瓿包装纸盒不够牢固，安瓿破损率较高。,范慧红-生化药品质量分析,23,建议：1.肝素钠注射液标准修订增加杂质检查方法增加防腐剂检查增加渗透压检查修订pH值检查限度修订装量检查限度修订效价测定方法为底物法2.规范肝素钠注射液的生产工艺和处方3.注重对肝素原料的质量控制（粗
13、品、精品)4.继续肝素的质量研究工作杂质分析、结构分析（核磁、离子色谱法单糖组成、游离和结合硫酸根含量等）、分子量与分子量分布测定等工作,肝素钠注射液,范慧红-生化药品质量分析,24,胸腺肽,背景：胸腺肽是从健康猪或牛胸腺中提取的分子量小于10000道尔顿的的混合多肽类药物 ；具有调节人体细胞免疫功能的作用，能促进T淋巴细胞成熟。用于各种原发性或继发性T细胞缺陷、各种细胞免疫功能低下的疾病和肿瘤的辅助治疗；临床上常用的制剂有：胸腺肽注射液、注射用胸腺肽，临床上使用：皮下或肌肉注射、静脉滴注 ；目前在临床用药的过程中胸腺肽注射剂还存在过敏等不良反应 ， 该品种的质量及其标准还有待于进一步提高和完
14、善；对胸腺肽注射剂进行评价性抽验，可以更好地了解我国胸腺肽注射剂的生产和质量情况，发现存在的问题，进一步提高药品质量和进一步完善质量标准。,范慧红-生化药品质量分析,25,胸腺肽,胸腺肽是从健康猪或小牛胸腺组织提取的分子量小于10000道尔顿的混合多肽，其中的多肽数量多达数十种，主要包括： 胸腺肽家族：1 10 、其中胸腺肽1为一个含有28氨基酸残基的多肽。 胸腺肽家族： 1 10 其他胸腺激素： 胸腺体液因子（THF）、血清胸腺因子（FTS）、胸腺生成素等 其中胸腺生成素为一个含有49个氨基残基的多肽，胸腺五肽是胸腺生成素 肽段的一部分，即位于胸腺生成素活性部位的 第3236位氨基酸序列。
15、胸腺肽具有调节和增强人体细胞免疫功能的作用，其体内生物学活性是胸腺产生的众多肽类激素的综合作用结果。 胸腺肽注射剂在我国临床应用已有20多年的历史，2000年以前该品种执行的标准为地方标准，由于各种制剂的生产工艺，标准不同，产品质量及临床疗效也有较大的差异。直到2000年将该品种的地方标准上升为国家标准后，情况逐渐好转。,范慧红-生化药品质量分析,26,胸腺肽,法定检验小结： 目前执行的国家药品标准基本可行，但部分检验项目尚存在问题： 胸腺肽溶液的鉴别（1）中加入的硫酸铜溶液量太多，导致蓝色过剩掩盖双缩脲反应的紫红色。 注射用胸腺肽标准的鉴别（1）中由于规格不同，供试品溶液的浓度会产生较大的差
16、异，导致显色反应具有较大的差异。 胸腺肽1的检查方法专属性较差等。,范慧红-生化药品质量分析,27,胸腺肽,探索性研究：1、降压物质检查2、胸腺肽1测定方法比较及胸腺肽1含量 与活性关系研究3、特征图谱分析4、溶液的澄清度与颜色检查5、无菌检查方法学验证,范慧红-生化药品质量分析,28,胸腺肽,建议日常监管中重点对所使用的原材料胸腺进行监督检查，如胸腺的来源及质量情况，从源头保证产品的安全性。建议下一步进行工艺考察并统一生产工艺，建立原材料质控标准，并将原材料质控标准及制法收入终产品质量标准，以尽可能控制起始原料、制备工艺对终产品的组成和含量的影响，实现全过程控制。 建议进一步完善质量标准，增加安全性检测项目（如降压物质检查）和产品的专属性鉴别项目（如特征图谱），保证该产品的安全性及不同生产企业生产的药品质量的相似性。,范慧红-生化药品质量分析,29,谢 谢！,