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1、第十五章 肝功能不全 （Hepatic Insufficiency）,第二节 肝性脑病 （Hepatic Encephalopathy）,1 肝性脑病、假性神经递质等概念。,2 肝性脑病发病机制中主要学说（氨中毒学 说、假性神经递质学说和血浆氨基酸失衡 学说）。,【教学要求】,掌握,1 肝性脑病的影响因素。,熟悉,了解,1 肝性脑病的分类及分期。,【教学要求】,2 肝性脑病防治的病理生理基础。,肝性脑病的概念 肝性脑病的分类及分期 肝性脑病的发病机制 肝性脑病的影响因素 肝性脑病防治的病理生理基础,【讲授内容】,是指在排除其它已知脑病的前提下，继发于严重肝病的神经精神综合症。,【肝性脑病的概念
2、】,门脉性肝硬化、病毒性暴发性肝炎等疾病晚期肝功能不全,轻微的神经精神症状昏迷,肝性脑病的概念 肝性脑病的分类及分期 肝性脑病的发病机制 肝性脑病的影响因素 肝性脑病防治的病理生理基础,【讲授内容】,1 按病因内源性和外源性。,【肝性脑病的分类方法及类型】,共有二种分类方法：,2 按病程急性、亚急性和慢性。,内源性和外源性肝性脑病的区别,【肝性脑病的分期】,临床上按神经精神症状的轻重把肝性脑病分为四期：,一期(前驱期):轻微的神经精神症状,可表现出欣快、反 应迟钝、睡眠节律的变化。二期(昏迷前期):一期症状加重,可出现:行为异常、嗜 睡、精神错乱.经常出现扑翼样震颤等.三期(昏睡期):有明显的
3、精神错乱、昏睡、肌张力等症 状.四期(昏迷期):神志丧失,不能唤醒,没有扑翼样震颤等.,肝性脑病分期,肝性脑病的概念 肝性脑病的分类及分期 肝性脑病的发病机制 肝性脑病的影响因素 肝性脑病防治的病理生理基础 肝肾综合征,【讲授内容】,氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 GABA学说 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 当前观点,【肝性脑病的发病机制】,掌握内容,【肝性脑病的发病机制】,氨中毒(ammonia intoxication)学说,提出背景：,60%-80%肝性脑病患者血氨升高,经降氨治疗后肝性脑病的症状得到缓解,【肝性脑病的发病机制】,氨中毒(ammonia intox
4、ication)学说,主要内容：,【肝性脑病的发病机制】,氨中毒(ammonia intoxication)学说,血氨增高的原因：,氨清除不足（主要）,氨产生增多,【肝性脑病的发病机制】,氨中毒(ammonia intoxication)学说,血氨增高的原因：,氨清除不足（主要）,氨的清除: 肝内 鸟氨酸循环 尿素 肾 体外,【肝性脑病的发病机制】,氨中毒(ammonia intoxication)学说,血氨增高的原因：,氨清除不足（主要）,图肝脏合成尿素的鸟氨酸循环OCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶CPS：氨基甲酰磷酸合成酶,氨的清除：,protein,NH3,NH3,urea,Normal me
5、tabolism,【肝性脑病的发病机制】,氨中毒(ammonia intoxication)学说,血氨增高的原因：,氨清除不足（主要）机制：,肝功能障碍,鸟氨酸循环所需基质缺失,ATP不足,酶系统受损,鸟氨酸循环障碍,尿素血氨,Liver failure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,【肝性脑病的发病机制】,氨中毒(ammonia intoxication)学说,血氨增高的原因：,氨清除不足（主要）机制：,门体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环进入体循环 血氨,Liver failure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,血 NH3,Shunting
6、 Circulation门- 体分流,【肝性脑病的发病机制】,氨中毒(ammonia intoxication)学说,血氨增高的原因：,氨清除不足（主要）,氨产生增多,【肝性脑病的发病机制】,氨中毒(ammonia intoxication)学说,血氨增高的原因：,正常情况，氨产生途径：,1 含氮物质的分解,2 肾脏、肌肉和脑,含氮物质的分解：,肠腔内食物蛋白质的消化终产物氨基酸,氨基酸氧化酶,氨,由血液弥散入结肠的尿素,细菌尿素酶,门静脉,肝脏,鸟氨酸循环,尿素,【肝性脑病的发病机制】,氨中毒(ammonia intoxication)学说,血氨增高的原因：,正常情况，氨产生途径：,1 含氮
7、物质的分解；,2 肾脏、肌肉和脑。,【肝性脑病的发病机制】,氨中毒(ammonia intoxication)学说,血氨增高的原因：,肝功能障碍时氨产生机制：,1 肠腔产氨：,2 肌肉产氨：,3 肾脏产氨：,【肝性脑病的发病机制】,氨中毒(ammonia intoxication)学说,血氨增高的原因：,1 肠腔产氨：,肝硬化 门脉高压肠粘膜淤血、水肿胆汁分泌抑制肠道细菌功能，促进肠蠕动,肠内积食细菌丛生氨产生,肝硬化伴有消化道出血氨产生,肝硬化合并尿毒症尿素弥散入肠腔氨产生,【肝性脑病的发病机制】,氨中毒(ammonia intoxication)学说,血氨增高的原因：,病人烦躁不安肌肉抽搐
8、致腺苷酸分解产氨,2 肌肉产氨：,3 肾脏产氨：,肝功能障碍伴有继发性碱中毒,肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中pH:,实验证明， pH=5.0时，不仅肠内不吸收NH3 ，反向肠腔内排NH3 ，称为酸透析。 1 乳果糖治疗肝性脑病基础,2 肝性脑病患者灌肠时用,H时,弱酸性溶液,临床应用：,【肝性脑病的发病机制】,氨中毒(ammonia intoxication)学说,氨对脑组织的毒性作用：,干扰脑细胞能量代谢,使脑内神经递质发生改变,氨对神经细胞膜的抑制作用,1干扰脑细胞能量代谢,2 氨对脑组织的毒性作用,脑细胞完成各种功能所需能量严重不足,不能维持CNS兴奋活动,昏迷,氨对脑组织能量代谢的影响
9、,【肝性脑病的发病机制】,氨中毒(ammonia intoxication)学说,氨对脑组织的毒性作用：,干扰脑细胞能量代谢,使脑内神经递质发生改变,氨对神经细胞膜的抑制作用,1干扰脑细胞能量代谢,2 氨对脑组织的毒性作用,2使脑内神经递质发生改变,兴奋性递质，抑制性递质,氨对脑组织能量代谢的影响,【肝性脑病的发病机制】,氨中毒(ammonia intoxication)学说,氨对脑组织的毒性作用：,干扰脑细胞能量代谢,使脑内神经递质发生改变,氨对神经细胞膜的抑制作用,氨对神经细胞膜的抑制作用,氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性影响膜的离子转运使膜电位变化和兴奋性异常。氨与钾离子有竞争作用，影响
10、在神经细胞膜内外的 正常分布，从而干扰神经的传导活动。,1 禁食蛋白质及粗糙食物2 灌肠或导泻清除肠内积食、积血3 抑制肠菌生长，口服新霉素4 口服乳果糖5 静点谷氨酸钠合用精氨酸以降低血氨,治疗方案：,降血氨,方法有：,【氨中毒学说的挑战】,1.20%肝昏迷患者血氨正常部分患者血氨恢复正常后，昏迷 程度无相应好转3.暴发性肝炎患者血氨水平与临床 表现无相关性4.用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志 迅速恢复,氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 GABA学说 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 当前观点,【肝性脑病的发病机制】,掌握内容,【肝性脑病的发病机制】,假性神经递质(fals
11、e neurotransmitter )学说,内容：,肝功能严重障碍假性神经递质堆积在脑干网状结构的神经突触部位神经冲动的传递障碍昏迷,将在结构上与真性神经递质相似，但不能完成真性神经递质的功能的苯乙醇胺和羟苯乙醇胺称为假性神经递质。,1 假性神经递质的定义：,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去甲肾上腺素noradrenaline,多巴胺dopamine,苯乙醇胺phenylethanolamine,羟苯乙醇胺octopamine,【正常及假性神经递质】,2 假性神经递质的形成过程,正常：食物蛋白质在肠中 AA（
12、芳香族AA）,分解,胺类（苯乙胺、酪胺）,门V,肝,单胺氧化酶,解毒清除,肠道细菌脱羧酶,苯乙醇胺、羟苯乙醇胺（FNT）,肝功能严重障碍：,非特异性-羟化酶,体循环中苯乙胺、酪胺 入脑,肝单胺氧化酶活性胺类分解,门-体分流苯乙胺、酪胺绕过肝脏,2 假性神经递质的形成过程,gut,liver,brain,Normal metabolism,酪胺苯乙胺,Tyraminephenylethylamine,Tyrosinephenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,Tyrosine tyraminephenylalanine phenylethylamine,Liver fai
13、lure,酪胺苯乙胺,酪胺苯乙胺,Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine,Liver Failure肝衰竭,Shunting门- 体分流,酪胺,苯乙胺,Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine,Liver failure 肝衰竭,Shunting门- 体分流,Octopaminephenylethanolamine,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羟化酶,【肝性脑病的发病机制】,假性神经递质(false neurotransmitter )学说,内容：,肝功能严
14、重障碍假性神经递质堆积在脑干网状结构的神经突触部位神经冲动的传递障碍昏迷,去甲肾上腺素+多巴胺,真性神经递质,3 脑干网状结构与意识,上行激动系统,通过突触间神经递质的信息传递激动整个大脑皮层的活动，维持其兴奋性，使机体处于清醒状态。,FNT,竞争取代NNT,生理作用弱,昏睡昏迷,4 假性神经递质（FNT）引起脑病的机制,网状结构上行激动系统功能障碍,5 FNT取代NNT的部位,网状结构上行激动系统,昏迷,纹状体,扑翼样震颤,使肾排氨及尿素,6 治疗方案：,应用左旋多巴（L-DOPA）,机理：,1 使正常神经递质生成,L-DOPA 脑 脱羧和羟化 NE+ DA,2 改善肾功能,【假性神经递质学
15、说的挑战】,1.大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒2.大鼠脑室内+羟苯乙醇胺，不昏迷3.肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著4.纠正BCAA/AAA，部分患者中枢神经功能得 到改善,氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 GABA学说 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 当前观点,【肝性脑病的发病机制】,掌握内容,【肝性脑病的发病机制】,血浆氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis),healthy：支链氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 （亮、异亮、缬氨酸） （酪、苯丙、色氨酸）branched aa / aromatic
16、aa3.03.5 （BCAA) (AAA),【肝性脑病的发病机制】,血浆氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis),Liver failure:BCAA / AAA0.61.2,1 血浆氨基酸失衡原因,2 芳香族氨基酸与肝性脑病,同属电中性氨基酸，由同一载体转运通过血脑屏障入脑。 AAA ， AAA入脑 ,BCAA与AAA特点：,苯丙aa羟化酶,【血浆氨基酸失衡学说是 假性神经递质学说的补充和发展】,与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。,口服或静注以支链氨基酸为主的
17、氨基酸混合液，如FO80.,3 治疗方案,【氨基酸失衡学说的挑战】,1. 肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低2. 部分肝性脑病患者+ BCAA，纠正失衡，脑 病未见改善3. 实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高4. 肝性脑病患者脑内GABA受体增加,氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 GABA学说 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 当前观点,【肝性脑病的发病机制】,熟悉内容,正常时GABA来源及代谢：, GABA学说,1 肝分解GABA减少，或侧枝循环2 上消化道出血， GABA生成增多3 血脑屏障通透性增高,严重肝病时脑内GABA增高原因：, GABA学说,【肝性脑
18、病的发病机制】, GABA学说,GABA是脑内最主要的一种抑制性神经递质。,突触后抑制,GABA的毒性作用：,突触后抑制：,超极化状态,兴奋性下降,1 抑菌2 防止上消化道出血3 慎用止痛、镇静、麻醉药，防止诱发肝性脑病（因血脑屏障通透性增高）4 受体拮抗剂：氟马西尼（falumazenil),治疗方案：,氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 GABA学说 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 当前观点,【肝性脑病的发病机制】,了解内容,【肝性脑病的发病机制】, 其它神经毒质在肝性脑病发病中的作用,氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 GABA学说 其他神经毒质在肝性脑病
19、发病中的作用 当前观点,【肝性脑病的发病机制】,了解内容,肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性 脑病，特别是高血氨的致病性非常重要,当前观点,【肝性脑病的发病机制】,肝性脑病的概念 肝性脑病的分类及分期 肝性脑病的发病机制 肝性脑病的影响因素 肝性脑病防治的病理生理基础 肝肾综合征,【讲授内容】,熟悉内容,【肝性脑病的影响因素】,1 氮的负荷增加-最常见原因,见于：,1上消化道出血2过量蛋白饮食3输血4氮质血症5低钾性或呼吸性碱中毒6便秘、感染,外源性氮负荷过度,内源性氮负荷过度,【肝性脑病的影响因素】,2 血脑屏障通透性增强,见于
20、：,感染、高碳酸血症、脂肪酸、饮酒、止痛、镇静、麻醉药实使用、IL-6、TNF-等,3 脑敏感性增高,见于：,用止痛、镇静、麻醉、氯化铵药物时；感染、缺氧、 电解质紊乱,【肝性脑病的影响因素】,3 脑敏感性增高,见于：,用止痛、镇静、麻醉、氯化铵药物时；感染、缺氧、 电解质紊乱,肝性脑病的概念 肝性脑病的分类及分期 肝性脑病的发病机制 肝性脑病的影响因素 肝性脑病防治的病理生理基础 肝肾综合征,【讲授内容】,了解内容,（一）防止诱因1 减少氮负荷2 避免饮食粗糙质硬，防止上消化道出血3 防止便秘，以减少肠道有毒物质进入体内4 注意因利尿、放腹水、低血钾等情况诱发肝性脑病5 慎用止痛、镇静、麻醉等药物,【肝性脑病防治的病理生理基础】,（二）针对肝性脑病发病机制的治疗降低血氨 1 口服乳果糖 2 纠正碱中毒 3 应用谷氨酸、精氨酸 4 口服新霉素抑菌,【肝性脑病防治的病理生理基础】,口服或静注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液左旋多巴,肝性脑病的概念 肝性脑病的分类及分期 肝性脑病的发病机制 肝性脑病的影响因素 肝性脑病防治的病理生理基础 肝肾综合征（自学）-作业,【讲授内容】,掌握、熟悉内容,