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1、第二十二章 钙拮抗药Calcium chennel blockers 钙拮抗药：选择性阻滞Ca2+从细胞外通过钙通道（慢通道）进入胞内的药物。维拉帕米 verapami 硝苯吡啶 nifedipine地尔硫卓 diltiazem基本作用：1 心脏的负性肌力，负性频率，部分有负 性传导的作用2 松弛血管及其他平滑肌作用3 保护心肌的作用4 均可引起水肿基本用途心绞痛，高血压，室上性心动过速。第一节 钙拮抗药的生理基础一 钙参与调节的组织，细胞种类及作用组织细胞1窦房结，房室结除极，复极2心脏工作肌复极，收缩3动脉（冠状，肺，外周）收缩4静脉收缩5支气管，胃肠道，泌尿道，子宫平滑肌收缩6胰腺，脑垂
2、体，肾上腺髓质分泌7唾液腺，泪腺，胃粘膜分泌8肥大细胞组胺释放9多形核细胞运动，释放溶酶体酶10血小板聚集，收缩，胞排11，血液，递质释放都有Ca2+参与二 细胞内Ca2+的调节 a 依Ca2+性细胞功能的活动的诱发细胞内储存Ca2+释放胞浆Ca2+浓度升高激活胞内活性蛋白质（肌钙蛋白，钙调蛋白）诱发细胞产生机械，分泌，代谢等活动引起细胞重要功能的变化b 细胞内Ca2+的调节细胞兴奋时，胞内需Ca2+浓度高，如心肌兴奋510-6M Ca2+细胞静息时，胞内的Ca2+浓度较低。如心肌细胞静息松弛Ca2+10-7M，胞外Ca2+10-3M兴奋时（膜电位变化）Ca2+通道开放Ca2+内流 细胞器Ca
3、2+释放胞内Ca2+浓度升高细胞产生功能变化三钙通道的类型细胞膜中的蛋白小孔Ca2+及Ba2+能通过其他离子通透率很低。激活及失活慢（有称慢通道）分两类：电压依赖性钙通道（voltage dependent calcium channel VDC）受体调控性钙通道(receptor operated calcium channel ROC)1 电压依赖性Ca2+通道其激活和失活受膜电位控制L型（long-lasting）激活电位 10mv失活电位 6010mv开放时间长T型（transient）激活电位70mv失活电位 10070mv开放时间短暂N型（neither L nor T）激活电位
4、10mv失活电位 10040mvP型激活电位 50mv失活极慢Ca2+通道的开放的多少与刺激强度有关强开放多弱开放少Ca2+通道上含有带电荷的蛋白基团对膜电位的变化极为敏感钙拮抗药与其结合后，引起通道蛋白质构象变化，阻滞Ca2+向胞内流2 受体调控性钙通道存在于血管平滑肌等的胞浆膜上。能与各种膜上受体偶联，能被膜上的受体激活。其激动剂有：能激活Ca2+通道的开放去甲肾上腺素组胺5羟色胺其开放不依赖电压（膜去极化）的影响受体调控性钙通道的激活会偶联电压依赖性钙通道的激活第二节 药理作用现有的钙拮抗药主要作用于心血管系统阻滞Ca2+的内流胞内Ca2+引起各种作用（一） 心脏的负性肌力作用钙拮抗药心
5、肌收缩力离体心在体心硝苯吡啶维拉帕米地尔硫卓心肌兴奋收缩过程及两种不同内向电流1 Na+携带快通道动作电位O相（工作细胞）2 Ca2+携带慢反应通道动作电位2相，慢反应细胞动作电位.引起兴奋-收缩脱偶联的作用兴奋收缩偶联过程：0相Na+内流二相Ca2+进入胞内诱发胞内细胞细胞器Ca2+释放形成肌Ca2+蛋白肌球蛋白复合物 肌动蛋白细丝和肌球蛋白粗丝相对滑动心肌收缩Ca2+出胞外细胞器摄取心肌松弛钙拮抗药： 2相Ca2+降低胞内Ca2+降低心肌收缩降低 对动作电位0相不影响（Na+内流不影响）结果：钙拮抗药在未明显影响兴奋过程的情况下抑制了心肌收缩力这种作用，称兴奋收缩脱偶联作用。心肌收缩力降低
6、，做功降低，心肌耗氧量降低钙拮抗药的负性肌力作用可被增加心肌细胞内Ca2+可用度的药物对抗。如：异丙肾上腺素，强心甙，Ca2+等（二） 心脏的负性频率及负性传导作用1. 慢反应细胞4相自发除极降低自律性降低2. 慢反应细胞0相除极降低传导降低3. 慢反应细胞、快反应细胞23相复极减慢不应期延长结果：1） 钙拮抗药能抑制窦房结的放电频率，减慢心率. 同时能扩张血管，降压，反射引起交感神经兴奋，抵消负性频率作用2） 不应期延长，延缓传导，治疗折返引起的室上性心动过速。（三） 对心肌缺血的保护作用动物实验：1）本类药物能缩小心肌梗塞范围，同时减轻梗塞时血中酶的含量；2）结扎冠脉后，再灌注会引起心律失
7、常，本类药物能预防临床观察：本类药物能保护急性心肌梗塞患者，预防心律失常正常时，心肌胞内Ca2+浓度比较恒定的,维持恒定的Ca2+浓度是通过Ca2+泵将Ca2+排出胞外，其能量由线粒体提供。心肌细胞缺血时：胞外Ca2+大量内流进入线粒体，胞内Ca2+耗能（排Ca2+增加）结构功能受影响磷酸钙沉着激活ATP酶激活脂解酶膜磷脂水解，膜结构破坏脂肪酸代谢物堆积，诱发心律失常钙拮抗药：防止Ca2+内流：1） 有利胞内Ca2+的排出2） 减少能量的损耗，ATP的分解3） 降低异常代谢物在胞内的堆积4） 减少生物膜的破坏所以对心肌有保护作用（四）对血管平滑肌的作用增加冠脉流量1） 对大小冠脉均有扩张作用侧
8、枝循环增加(冠脉痉挛作用更显著)增加冠脉流量以硝苯吡啶最强。2） 对周围血管（肾，脑，肠，肢体血管）均扩张作用外周阻力降低，血压降低血管的收缩时：Ca2+内流入平滑肌胞内胞内Ca2+升高胞内结合的Ca2+释放Ca2+与钙调素结合肌动蛋白，肌球蛋白互相作用收缩血管舒张时：胞内Ca2+ 细胞器摄取 Ca2+泵排出 胞内Ca2+降低舒张钙拮抗药阻滞钙内流入胞内，阻止平滑肌的收缩过程，引起平滑肌舒张(五) 其他作用a 抑制血小板的聚集（体外）b 抑制兴奋分泌偶联过程。如维拉帕米，大剂量能抑制垂体分泌催产素和加压素，减少胰岛的释放c 非特异性抗交感作用，微弱抑制交感神经末梢释放NAd 松弛非血管的平滑肌
9、：支气管，胃肠道，输尿管，子宫e 抗动脉粥样硬化钙拮抗药的作用原理其作用机制或准确的作用部位还不明了，根据现有资料，有三种可能：1.作用于钙通道外测膜孔蛋白（受体）（1）不正确，股权类可供出售金融资产减值通过资本公积转回。更正分录如下：如硝苯吡啶等二氢吡啶衍化物(3)20X4年4月20日，甲公司收到当地税务部门返还其20X3年度已交所得税款的通知，4月30曰收到税务部门返还的所得税款项720万元。甲公司 在对外提供20 X 3年度财务报表时，因无法预计是否符合有关的税收优惠政策，故全额计算交纳了所得税并确认了相关的所得税费用。税务部门提供的税收返还款凭证中注明上述返 还款项为20 X 3年的所
10、得税款项，为此，甲公司追溯调整了己对外报出的20X 3年度财务报表相关项目的金额。1）阻断Ca2+内流，不依赖电压，膜去极变化答案 C2）有一定构效关系及立体机构特异性3) 3H标记，发现原浆膜上与慢通道 相关的结合部位，受体存在借：递延收益未实现售后租回损益 7504)本类药物与这些受体结合有特异性。A.运输层服务 B.会话层服务 C.表示层服务 D.网络层服务2. 作用于钙通道内侧的膜孔蛋白，甲公司20X4年度实现盈利，按照净利润的10提取法定盈余公积。如维拉帕米1） 需电压依赖，细胞膜去极时才能降低Ca2+的内流2） 14C标记，verapamil能与心肌细胞膜紧密结合3) 脂溶性强者要
11、进入细胞内膜，达到Ca2+通道内侧面的结合部位才能起效。A机体抗血栓形成能力降低 D继发细菌感染不能进入胞内的，要注入胞内才能发挥作用，否则无效答案：3. 作用钙通道的变构部位，从而改变钙通道的构象。如地尔硫卓但这种提法仍有待证实A055元(5)甲公司20 X 4年度合并利润表中包括的其他综合收益涉及事项如下：第三节 常用钙拮抗药一、 选择性作用于血管的钙拮抗药包括硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼群地平等。硝苯吡啶 nifedipine又称心痛定药理作用1 对心肌电生理，没有明显影响2 抗心绞痛的作用，比verapamil 弱典型心绞痛，有报道，患者中有12%用硝苯吡啶后心绞痛症状加重，可能由
12、于血压下降太多，放射性心率加快，不利于氧供求平衡3对外周血管扩张作用特别明显。收缩压，舒张压均迅速下降，全身血管阻力下降，其降压的强度可代替硝普纳。对冠脉有较好的解除痉挛作用。临床应用1. 治疗轻，中度高血压：可用治疗高血压 危象。减少其心肌缺血的发生率2. 治疗变异性心绞痛。典型心绞痛疗效不及verapamil3. 伴有哮喘又不适用受体阻断药的高血压和心绞痛病者4. 外周血管痉挛性疾病,如雷诺氏病不良反应1 约5%出现头疼（脑血管扩张）2 偶有低血压，肢端麻木，面部潮红，头晕，恶心，呕吐，乏力，精神不振地尔硫卓 diltiazem1) 药理作用与verapamil相似2) 应用与verapamil相同3) 不良反应比verapamil小，轻。二、减慢心率的钙拮抗药维拉帕米 verapamil，药理作用1.对心肌电生理的作用a 自律性（窦房节，房室节）降低，快反应细胞（）b 传导性（窦房节，房室节）速度降低，特别是房室节的传导速度c 不应期（房室节）延长2.对外周血管有扩张作用，但比硝苯 吡啶弱，血压有轻度的降低。扩张冠脉增加侧支循环，增加冠脉流量。三、其他钙拮抗药桂利嗪哌克若林普尼拉明