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1、1,非小细胞肺癌化疗现状：艰难前行中的一丝曙光？,2,非小细胞肺癌化疗是全世界医生面前的难题：（1）肿瘤细胞克隆具多样性，生物行为复杂，倍增时间不一，难以用 一种或几种方案覆盖全部。（2）瘤细胞对药物具较强抗拒性，各种药物均难达到根治。（3）化疗药物毒副作用较强，降低患者生活质量、缩短存活时间（化疗 还是支持治疗更好？）。探索：提高治疗效果、减少不良反应、提高生活质量、延长生存时间。曾用药物：ADM, CTX, VCR, MMC等，因疗效差、毒性大已少采用。 二线新药：TAX, GEM, NVB等，尝试组成新的有效方案。,3,循证医学和 Meta分析,Meta分析 III期临床试验,随机III
2、 期临床试验,II 期临床试验,个例报道,体内/体外试验,I期临床试验,国际公认的大样本随机对照试验结果是证明某种疗法的有效性和安全性最可靠的依据（金标准）,4,0.5,1.0,1.5,2.0,Supportive careplus chemotherapybetter,Supportive care(control) better,化疗与 BSC 治疗非小细胞肺癌比较: Meta-分析结果 British Medical Journal 11:1995,5,化疗与 BSC 治疗非小细胞肺癌比较: Meta-分析结果 British Medical Journal 11:1995,6,Clin
3、ical Practice Guidelines,CT prolongs survivalCT should be Platinum-basedCT should be initiated earlyCT should not exceed 6-8 cycles,Platin-based CT is recommended for PS 0-1 patients,晚期 NSCLC 一线化疗方案的选择: JCO 15, 8, 2996-3018, 1997,Stratification:Stage: IIIB vs IVPS: 01 vs 2Wt Loss: 5% vs 5%CNS Mets:
4、no vs yes,Arm A: Cisplatin + PaclitaxelPaclitaxel: 135 mg/m2/24 h Day 1 Cisplatin: 75 mg/m2 Day 2,q3wk,Arm D: Carboplatin + PaclitaxelPaclitaxel: 225 mg/m2/3 h Day 1Carboplatin: AUC 6 Day 1,Arm C: Cisplatin + DocetaxelDocetaxel: 75 mg/m2 Day 1Cisplatin: 75 mg/m2 Day 1,Arm B: Cisplatin + GemcitabineG
5、emcitabine: 1000 mg/m2 Days 1, 8, 15Cisplatin: 100 mg/m2 Day 1,q4wk,q3wk,q3wk,Schiller JH, et al. Proc ASCO 36th Annual Meeting. 2000;19:abstr 2.Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.,RANDOMIZE,晚期 NSCLC 一线化疗方案的选择: ECOG 1594: Study Design,*P = .001, for comparison with paclitaxel + cisplat
6、in.,Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.,*,晚期 NSCLC 一线化疗方案的选择: ECOG 1594: efficacy,9,健择/顺铂治疗晚期NSCLC生存资料的Meta分析,背景:一些随机试验结果显示健择/顺铂与其他含铂的化疗方案的比较，可以延长疾病进展时间(TTP) 目的：应用荟萃分析在统计效能方面的优势来判断是否健择/铂类较其他含铂方案可以提高生存期和疾病进展时间(TTP),10,健择 + 顺铂 or 卡铂,其他含铂方案,研究终点:总生存期疾病无进展生存期 ( PFS ),研究目的,患者人群: 晚期非小细胞肺癌,11
7、,研究设计: 分析,亚组 1顺铂单药或“第1代或第2代”联合铂方案” (依托泊甙，异环磷酰胺，丝裂霉素，长春花碱）共5项试验 (1900 例),亚组 2“第3代药物联合铂类的方案” (长春瑞滨/紫杉醇类)共8项试验 (2600 例),基础分析 所有含铂类的方案 (13项试验，4500例患者),12,0.5,1,1.5,Van Meerbeeck 2001,Thomas 2002,Schiller 2002,Schiller 2002,Schiller 2002,Scagliotti 2002,Scagliotti 2002,Gridelli 2002,Chang 2001,Sandler 20
8、00,Rudd 2002,Danson 2002,Crino 1999,Cardenal 1999,Overall result,Subgroup 2,Subgroup 1,Hazard ratio,Slide 17 of 27,Favours gemcitabine,Favours comparator,结果: 疾病无进展生存期(PFS),13,* 健择治疗组在统计学上显著降低风险比率,结果: 疾病无进展生存期(PFS),14,结果: 总生存期,Vs. 第1、2代药物联合铂类方案,Vs. 第3代药物联合铂类方案,15,健择/顺铂方案 (N=1861)含铂其他方案 (N=2695),结果: 总
9、生存期,16,* 健择治疗组在统计学上显著降低风险比率,结果: 总生存期,17,亚组分析: 风险比率 (CI),* p0.05,18,结 论,本 Meta-分析的结果提示: 总体而言，健择/铂类的联合方案与其它含铂方案 比较 ，可提供有统计学意义的治疗受益; 健择/铂类是一线治疗晚期非小细胞肺癌的标准方案。,19,靶向治疗在NSCLC治疗中的作用,20,抗凋亡,PI3-K,表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK)的激活,EGFR-TK,EGFR,配体,RAS,RAF,SOS,GRB2,PTEN,AKT,STAT3,MEK,基因转录,DNA,Myc,Myc,Cyclin D1,JunFos,
10、P P,MAPK,增殖,抗化疗/放疗,新生血管,转移,Balaban et al 1996; Akimoto et al 1999; Wells 1999; Woodburn 1999; Hanahan 2000; Raymond et al 2000,Cyclin D1,pY,pY,pY,21,易瑞沙:表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂,新生血管形成,转移,抗凋亡,浸润,增殖,配体,EGFR,EGFR-TK,EGFR-TK 抑制剂,22,NSCLC中的缓解率、中位生存和1年生存率,50,生存期的延长 （周）,1年生存率的提高(%),缓解率提高 3.3%，相当于中位生存期延长1周；缓解率提高
11、2%，相当于 1年生存率提高 1,Shanafelt et al 2004,23,根据患者以前接受过的化疗方案个数统计的客观有效率不论以前失败于多少化疗方案的病人，在IDEAL研究中均获得客观缓解,病人(%),IDEAL 1,IDEAL 2,Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003,化疗方案数,24,易瑞沙在二线治疗中的疗效,Fukuoka et al 2003; Hanna et al 2004,生存率(%),生存时间 （月）,0,20,40,60,80,100,吉非替尼,30%,30%,0,4,8,12,16,20,生存时间 （月）,0,20,40,60,80
12、,100,培美曲塞多西紫杉醇,25,讨论,肿瘤相关症状缓解和生活质量作为主观评价指标，与晚期NSCLC的客观评价指标的关系如何？如何评价晚期NSCLC患者的症状和生活质量的改变？靶向治疗药物作为新的抗肿瘤药物，什么才是评价其疗效的合理指标？,26,肿瘤相关症状缓解和客观疗效之间的相关性,27,症状改善与肿瘤缓解/稳定相关,症状改善率 (%),13,12,n:,20,31,34,54,客观缓解,肿瘤稳定,疾病进展,Douillard et al 2002,28,IDEAL 2 (250 mg/day): 根据症状改善分析的生存曲线,Douillard et al 2002,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,20,16,12,8,4,0,自随机开始的时间,4458,2656,13.63.7,YesNo,患者(n),死亡(n),中位生存 (月),症状改善,存活比例,