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1、1,小儿呼吸道感染病原学与抗生素的合理应用,2,呼吸道感染与抗生素,呼吸道感染是最常见的疾病目前对呼吸道感染的抗生素治疗仍停留于经验性使用合理应用抗生素有赖于对呼吸道感染病因学知识、耐药性资料及抗生素基础知识的掌握,3,主要内容,儿童RI病原谱儿童RI病原学诊断抗生素的合理应用,4,ARI的常见病原,细菌：溶血性链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌等病毒： RSV、流感、副流感、腺病毒、鼻病毒等非典型菌：支原体、衣原体、军团菌其它：真菌,5,ARI病原学,感染部位感染来源宿主因素(年龄、免疫状态）季节地区差异,6,RI病原与感染部位,急性鼻咽炎 90%以上由病毒引起，少数病例可由细菌、支
2、原体引起。病毒感染者如病程超过35天大多合并细菌感染。急性咽炎 细菌或病毒、支原体。咽结膜热-腺病毒；链球菌咽炎；咽后壁脓肿 以金黄色葡萄球菌和链球菌为主。,7,RI病原与感染部位,急性鼻窦炎 主要由流感杆菌和肺炎球菌引起，其它病原包括葡萄球菌、厌氧菌等。急性中耳炎 主要病原为肺炎球菌、流感杆菌和卡他莫拉氏菌。急性会厌炎 以流感杆菌引起者最多见，其次为肺炎球菌、链球菌和葡萄球菌。急性喉炎 可由细菌和病毒感染引起，但后者常伴有细菌继发感染。,8,RI病原与感染部位-支气管炎,初始病原以病毒为主(RSV,流感、副流感、腺病毒、鼻病毒等）有基础疾病（免疫缺陷、营养缺乏、BPD、不动纤毛综合征、胃食道
3、反流伴反复吸入），小婴儿，病程7d，细菌病原可能性大增加；百日咳杆菌(尤其是7岁者)非典型微生物,9,RI病原与感染部位-毛细支气管炎,90%病原为病毒，RSV首位；非典型微生物(肺炎支原体、衣原体)引起；细菌不是主要病原;混合感染可能性存在。,10,RI病原与感染部位-肺炎,细菌与病毒是主要病原四大主要细菌：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、卡它莫拉氏菌病毒病原(RSV,流感、副流感、腺病毒、鼻病毒等）依然重要，尤其在婴幼儿和肺炎初始阶段非典型病原体：肺炎支原体、沙眼衣原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌。,11,RI病原与患儿年龄,出生-20天4月-4岁B群链球菌RSV、IFV、PIV等革
4、兰阴性肠杆菌肺炎链球菌巨细胞病毒 流感嗜血杆菌单核李斯特肺炎支原体3周-3月结核分支杆菌沙眼衣原体5岁-15岁呼吸道合胞病毒肺炎支原体肺炎链球菌肺炎衣原体Bordetella pertussis肺炎链球菌金黄色葡萄球菌结核分支杆菌,N Engl J Med, 2002,346:429,12,RI病原与患儿年龄,肺炎链球菌是各年龄期CAP主要病原，而伴随其始终的是各种呼吸道病毒。流感嗜血杆菌（主要是b型）肺炎有年龄分布特征，好发于3个月至5岁组；肠杆菌、CT主要发生在3个月以内的小婴儿；MP、CP作为肺炎病原的重要性随年龄而增加，多见于5岁以上。,13,RI病原与免疫功能,免疫缺损患儿易感染卡氏
5、肺囊虫、CMV、RSV、军团菌、金葡菌、非典型分枝杆菌等。,14,RI病原与感染来源-医院获得性肺炎（HAP）,除肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、MSSA、MP外，尤其应注意革兰氏阴性杆菌、MRSA、MRSE、厌氧菌、真菌、疱疹类病毒（单纯疱疹、水痘带状疱疹、CMV）、卡氏肺囊虫、嗜肺军团菌等,15,汪天林，陈志敏，等。中华流行病学杂志，2005；26：588,RI病原与季节-RSV感染的季节性差异,16,RI病原与地区差异-小儿CAP病原的地区差异,发达国家与地区以病毒为主发展中国家与地区以细菌感染为主,？,17,RI病原与地区差异-小儿CAP病原的地区差异,1999-2000年，154名住院下呼
6、吸道感染儿童，年龄2月17岁，病原检出率79% 细菌 60% 病毒 45% 肺炎支原体 14% 肺炎衣原体 9%,Michelow IC, et al. Pediatrics, 2004;113(4):701-707.,18,主要内容,儿童RI病原谱儿童细菌性RI病原学诊断 流行病学资料 临床特点 实验室检查抗生素的合理应用,19,RI病原学判断流行病学资料-年龄因素,肺炎链球菌是各年龄期CAP主要病原，而伴随其始终的是各种呼吸道病毒。流感嗜血杆菌（主要是b型）肺炎有年龄分布特征，好发于3个月至5岁组；肠杆菌、CT主要发生在3个月以内的小婴儿；MP、CP作为肺炎病原的重要性随年龄而增加，多见于
7、5岁以上。,20,RI病原学判断临床特点,没有一项临床指标可肯定细菌或病毒感染病程越长、年龄越小，细菌感染或继发细菌感染的可能性越大不同病原引起的呼吸道感染具有各自的一些特点,21,RI病原学诊断-非特异性实验室检查,非特异性诊断指标对判断细菌或支原体可能有一定的参考价值如血白细胞总数和分类计数CRP、PCT、AKP、NBTCGA,22,RI病原学诊断-病原特异性检测,病毒、支原体感染的诊断相对较容易细菌性肺炎的确诊较为困难,23,病毒病原学：确诊,标本 方法 NPA或痰 病毒分离 血 双份血清抗体测定 (IgG 滴度升高4倍以上) NPA: 鼻咽吸出物（脱落细胞）,24,病毒病原学：快速诊断
8、,标本 方法NPA 或痰 病毒抗原检测 (ELISA,CIE, COA,LA,RIA) 病毒核酸测定 (PCR,RT-PCR, Gene probe)血 血特异IgM (IgM capture, IFA),25,肺炎支原体：确诊,标本 方法 NPS或痰 支原体分离 血 双份血清抗体测定 (IgG 滴度升高4倍以上) NPS: 鼻咽分泌物,26,肺炎支原体：快速诊断,标本 方法NPS 或痰 支原体抗原检测 (ELISA,CIE, COA,LA,RIA) 支原体核酸测定 (PCR, Gene probe)血 血特异IgM (IgM capture, IFA),27,细菌性肺炎的诊断,细菌性肺炎的诊
9、断困难，主要是取材问题；肺穿刺培养是诊断细菌性肺炎的金标准，但患儿和医生均不易接受。咽拭子意义不大；痰取材困难，且易受咽部细菌污染,28,鼻咽分泌物细菌培养,北京地区156名学龄前儿童鼻咽分泌物细菌培养培养阳性率100肺炎球菌35.9副流感嗜血杆菌24.4金黄色葡萄球菌17.3流感嗜血杆菌12.8 中华儿科杂志1999；37(8):502,29,细菌性肺炎的诊断痰培养,接种前细胞学筛选：直接涂片光镜检查每低倍视野鳞状上皮细胞25个，或鳞状上皮细胞：白细胞 1：2.5 ，为污染较少的合格标本；洗涤：用无菌生理盐水顺次漂洗，可减少咽部污染菌100-1000倍；定量培养，或半定量培养。纯培养阳性,3
10、0,培养结果诊断意义: 确定,痰定量培养培养到病原菌=107cfu/ml，如=105cfu/ml（半定量培养+）BALF标本=104cfu/ml（半定量培养+）防污染毛刷样本（PSB）或防污染BAL标本=103cfu/ml（半定量培养+）,31,培养结果诊断意义: 有意义,合格痰标本培养优势菌中度以上生长（=+）；合格痰标本培养少量生长，但与涂片镜检结果一致（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌）；入院3 天内多次培养到相同细菌。,32,培养结果诊断意义: 无意义,痰培养有上呼吸道正常菌群的细菌（草绿色链球菌、表皮葡萄球菌、非致病奈瑟菌、类白喉杆菌等）；痰培养为多种病原菌少量生长（+）。,33
11、,细菌性肺炎的病原学,Berman总结1096例肺穿刺细菌培养结果，阳性率，其中 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 金黄色葡萄 球菌 ,34,痰培养细菌谱,2000年9月2001年3月痰培养结果： 总样本数1861份，阳性率19.99%其中 肺炎克雷伯氏菌 105株 大肠埃希氏菌 75株 流感嗜血杆菌 64株 肺炎链球菌 21株 金黄色葡萄球菌 8株,35,小儿CAP的细菌谱已发生明显变化，以肺炎克雷伯氏菌 、大肠埃希氏菌为主,?,36,CAP病原学不明的影响因素,3060难以确定病原学抗菌素的经验使用是CAP病原学不明最常见的原因One single dose: 肺炎链球菌培养阴性(Thorax 1
12、989,44:1031)未使用抗菌素将使肺炎链球菌检出率提高1倍（Q J Med 1987, 239:195）抗原法和PCR可以提高肺炎链球菌的检出率,Eur Respir J 2002,20:1254,37,CAP病原学不明的影响因素 细菌性肺炎诊断的困难,微生物 问题肺炎链球菌45-50%假阴性流感嗜血杆菌假阴性率高金葡，GNB痰敏感，不特异厌氧菌常规不测军团菌尿抗原法/培养特异，不敏感肺炎衣原体、支原体抗体检测结果滞后,38,CAP流行病学 中国多中心研究 (刘又宁等。中华结核和呼吸杂志，2006；29（1）:3-8),2003年12月至2004年11月中国7个城市12个中心665例CA
13、P患者细菌与非典型菌多病原检测,39,CAP流行病学 中国成人多中心研究 (刘又宁等。中华结核和呼吸杂志，2006；29（1）:3-8),肺炎支原体 126例（20.7）肺炎链球菌 63例（10.3）流感嗜血杆菌 56例（9.2）肺炎衣原体 40例（6.6）肺炎克雷伯杆菌 37例（6.1）嗜肺军团菌 31例（5.1）金黄色葡萄球菌 23例（3.8）大肠杆菌 10例（1.6）卡他莫拉氏菌 8例（1.3）铜绿假单胞菌 6例（1.0）,40,血/胸水培养,国外肺炎血培养阳性率7-17，合并败血症者较高；化脓性胸膜炎者胸水培养阳性率较高，可高达33。,41,儿童RI：病毒 or 细菌?,困难：没有特异
14、检查可以准确区分病毒、细菌混合感染常见临床和流行病学可能有些帮助（但不绝对）外周血中性粒细胞绝对值 and/or ESR升高，C反应蛋白（40mg/L） 、PCT升高 提示细菌临床特征：胸痛、咯黄痰、肺湿罗音多、X线实变或胸腔积液高度怀疑细菌，喘憋以病毒居多。,Current Opinion in Pediatrics, 2003,15:121,42,混合感染并不少见,混合感染婴幼儿混合感染多为病毒细菌年长儿混合感染多为细菌非典型微生物,43,小儿CAP与混合感染,肺炎链球菌 15/85 ( 17.7%)流感嗜血杆菌 18/85 ( 21.1%)肺炎支原体 6/85 ( 7.1%)肺炎衣原体
15、3/85 ( 3.5%)混合感染 22/85 (25.9%) Liu G,et al. Diagn Microbiol Infect Dis, 2005,52(1):7-14,44,CAP多病原学研究混合感染,1999-2000年，154名住院下呼吸道感染儿童，年龄2月17岁，病原检出率79% 细菌 60% 病毒 45% 肺炎支原体 14% 肺炎衣原体 9% 混合感染 23%,Michelow IC, et al. Pediatrics, 2004;113(4):701-707.,45,主要内容,儿童RI病原谱儿童RI病原学诊断抗生素的合理应用,46,抗生素合理使用内涵,指征明确合理选择抗生素
16、正确的用法（途径、每日使用次数）合理联合使用适当疗程合理换药,47,抗生素合理使用1: -指征明确,临床与实验室感染证据（细菌/支原体/衣原体/立克次体/真菌等）预防用药仅用于外科围手术期及符合预防用药指征的非手术病人,48,抗生素合理使用1: -指征明确,预防用药指征：上呼吸道感染-病毒感染疑有继发细菌感染者；年龄60岁；周围血象WBC 10109/L，N 80%昏迷体温38度；周围血象WBC 12109/L，N 80%；呼吸道分泌物明显增多（喉头痰鸣）；多器官功能衰竭；糖尿病酮症酸中毒；心肺复苏后。,49,抗生素应用指征-上呼吸道感染,细菌、支原体、衣原体感染；病毒感染疑有继发细菌感染者；
17、年龄60岁；周围血象WBC 10109/L，N 80%,50,抗生素应用指征-急性气管支气管炎,明确为急性细菌性、MP、CT、CP感染者；伴免疫缺陷或原有呼吸道疾患者；病毒感染病程=7天，咳嗽明显加重伴痰量增多和或脓痰增多者；血WBC升高者。,51,抗生素应用指征-毛细支气管炎,病情严重者病程=7天早产、营养缺乏者明确为急性细菌感染者伴免疫缺陷或心肺疾患者,52,抗生素应用指征-CAP,年龄3岁、原有基础的心肺疾患、 重症肺炎、胸片已有明显斑片状阴影、 病变呈灶性或叶性浸润特征时有应用抗生素指征,53,抗生素合理使用2：选择依据,分析可能的致病微生物，及其耐药性掌握药物的抗菌活性、药代动力学与
18、药效动力学、不良反应等患儿的生理、病理与免疫状态,54,抗生素选择的依据,机体 吸收 分布 代谢 排泄 抗生素 致病菌 抗 菌 作 用,耐 药,吞,噬,作,用,感,染,不,良,反,应,55,抗生素选择依据1：抗菌活性,青霉素类头孢菌素类大环内酯类 林可霉素和克林霉素 化学合成抗菌药物SMZ-TMP、甲硝唑 利福霉素类-利福平、利福霉素等 其它 氨基糖苷类和氯霉素类、四环素类：,56,青霉素类,青霉素G苯氧青霉素（青霉素V）新型耐酶青霉素（青P12）新型广谱青霉素，包括氨基青霉素类（氨苄青霉素、羟氨苄青霉素）和抗假单胞菌青霉素（羧苄青霉素、替卡西林、哌啦西林、阿洛西林、美洛西林等）,57,头孢菌
19、素类,第一代头孢霉素（头孢唑啉、头孢拉定等）第二代（头孢呋辛、头孢克罗等）第三代（头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他啶、头孢三嗪等）第四代 (头孢匹罗、头孢吡肟）,58,各代头孢菌素的抗菌谱比较,抗Gram(+)菌 抗Gram(-)菌一代 + +二代 + +三代 + +四代 + +,59,第一代头孢,抗+菌 抗-菌 耐酶 血浓度 肾毒头孢噻吩（I） + + 中 中 低头孢噻定（II） + + 不耐 高 明显头孢氨苄（III） +-+ + 耐 低 低头孢唑啉（IV） + + 耐 高 低头孢拉定（V） +-+ + 耐 高 低,60,第三代头孢,抗肠杆菌 抗绿脓 耐酶 排泄 其它头孢噻肟 + + 耐 肾 （
20、肝内代谢、出血头孢哌酮 + + 不耐 肝胆 倾向，难入CSF ）头孢曲松 + + 耐 肝胆 （q.d给药,易入 CSF） 头孢他啶 + + 耐 肾 适用于免疫缺陷头孢唑肟、头孢匹胺、头孢地嗪、口服头孢克肟、头孢布烯,61,其它-内酰胺类,头霉素类氧头孢烯类碳青霉烯类单环-内酰胺类-内酰胺酶抑制剂,62,头霉素类,头孢西丁（Cefoxitin)、头孢美唑(Cefmetazole)与第二代头孢相似，但对厌氧菌有良好的抗菌活性；对B内酰胺酶非常稳定，对部分ESBL较稳定；较适用于腹部外科、口腔科、妇产科等。头孢美唑抗菌作用稍强，血药浓度稍高。头孢替坦(Cefotetan)、头孢拉宗(Ceftuper
21、azone)应用较少。,63,氧头孢烯类,氟氧头孢（Flomoxef,氟玛宁)：与三代头孢相似，对厌氧菌作用强大；耐酶；血药浓度高；可渗入脑脊液。拉氧头孢（Latamoxef,噻吗灵),64,碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 Imipenem Meropenem Panipenem商品名 泰能 美平 克倍宁G+ + +-+ +-+肠杆菌 + + +-+绿脓 +-+ + +厌氧菌 + + +CNS毒性 + ,65,-内酰胺酶抑制剂,氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 +舒巴坦 +棒酸 +棒酸 +舒巴坦 +他唑巴坦商品名 优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星肠杆菌 + +
22、+-+ + +-+绿脓沙雷 - - +-+ + +-+不动杆菌 + - - + -肠球菌 + + + - +嗜麦芽窄 - - + - - 食单胞菌中枢 感染 + - - - +,66,大环内酯类,红霉素罗红霉素阿奇霉素克拉霉素,67,氨基糖苷类抗生素,肾毒性问题 多次给药后药物在肾皮质积聚，达血浓度 1050倍指征不宜作为轻中度感染和门诊一线用药6岁以下禁用，6岁以上慎用应作血浓度监测，听力监测疗程2周,68,氟喹诺酮类抗菌药,对负重关节、长骨软骨发育有不良影响，可能产生破坏作用指征儿科慎用，尤生长发育期儿童，呼吸道感染时不予推荐仅用于对本药敏感的细菌感染而又无其它药物可替代者剂量 1020m
23、g/kgd，疗程2周,69,抗生素选择的依据,机体 吸收 分布 代谢 排泄 抗生素 致病菌 抗 菌 作 用,耐 药,吞,噬,作,用,感,染,不,良,反,应,70,病原清除治疗,化脓性链球菌-青霉素G ，阿莫西林、头孢一二代， 大环内酯类肺炎链球菌（青霉素敏感株，MIC0.06g/ml） 青霉素G、羟氨苄/大剂量青霉素、第1或 2代头孢肺炎链球菌（青霉素耐药株，MIC 2g/ml ） 头孢曲松、头孢噻肟/万古霉素,71,病原清除治疗,流感嗜血杆菌复合内酰胺类/第2或3代头孢、新大环内酯类；葡萄球菌苯唑西林、第1或2代头孢/万古霉素、或联用利福平,72,病原清除治疗,卡他莫拉氏菌复合内酰胺类/第2
24、或3代头孢、新大环内酯类；肠杆菌科-头孢曲松、头孢噻肟或联用丁胺卡那/复合内酰胺类、氨曲南、泰能、第4代头孢霉素；铜绿假单胞菌替卡+棒酸、氧哌+他唑、美洛西林、复达欣、舒普深、马斯平、氨曲南、泰能或联用丁卡,73,病原清除治疗,GBS青霉素G、羟氨苄青霉素/大剂量青霉素；厌氧菌青霉素G+克林或灭滴灵，或复合内酰胺类非典型菌、百日咳杆菌大环内酯类、或利福平,74,经验治疗,急性鼻窦炎（肺炎链球菌、A组溶血性链球菌、流感嗜血杆菌、厌氧菌）-阿莫西林+克拉维酸(或氨苄西林+舒巴坦)，SMZco，甲硝唑, 二代头孢菌素、第三代头孢菌素细菌性支气管炎（流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎支原体）-琥乙红霉素，
25、阿莫西林，头孢拉定、SMZco，阿莫西林+克拉维酸，氨苄西林+舒巴坦，头孢克罗院内感染（革兰阴性杆菌、金葡菌、真菌）-青霉素，氨苄西林，哌拉西林，大环内酯+第一、二代头孢菌素、第三代头孢菌素、头孢哌酮+舒巴坦，哌拉西林+三唑巴坦，碳青霉烯类(去甲)万古霉素、大扶康,75,抗生素选择依据：细菌耐药性,固有耐药（instrinsic resistance ) 天然耐药性，代代相传，由细菌染色体 基因所决定 如：肠道G-菌对青霉素，链球菌属对庆大霉素，绿 脓杆菌对氨苄西林耐药获得耐药（acquired resistance ) 多由质粒介导，也可由染色体介导，耐药随新抗生素开发、使用而增加，耐药基因
26、通过传代、转移、传播、变异形成高度耐药或多重耐药,76,细菌耐药性,抗生素作为抗感染化疗使用后，抗生现象变得复杂，产生细菌形态、结构、代谢等改变，目的是为了生存，这就形成了耐药耐药产生新抗生素研制使用新耐药产生更新抗生素 ,77,抗生素选择的依据,机体 吸收 分布 代谢 排泄 抗生素 致病菌 抗 菌 作 用,耐 药,吞,噬,作,用,感,染,不,良,反,应,78,抗生素选择依据：患儿情况,患儿年龄与免疫功能状况疾病严重程度患儿肝肾功能,79,抗生素合理应用3：正确用法,用药途径 口服肌注静注，尽量减少皮 肤粘膜局部使用抗生素剂量足够 注意个体差异性（年龄），肝肾 功能每日用药次数和间隔时间 药代
27、动力学和药 效学（PK/PD)。,80,抗生素合理使用4:联合使用,常用于病原未明的严重感染，混合感染，耐药菌感染，院内感染，结核病等轻中度CAP不主张抗生素联合使用,81,防止抗生素联合的滥用,滥用抗生素联合的后果 使耐药菌株增多（抗生素选择性压力） 毒性反应和过敏反应增加 易出现二重感染 浪费药物及加重病人负担,82,抗生素合理使用5:适当疗程,感染病原、部位、严重度、机体反应性和依从性机体免疫力和组织修复能力不可低估抗生素序贯疗法,83,适当疗程,过短或过长的疗程都是错误的治疗至体温正常后5-7天，罗音消失后3天并非一定要静脉注射（抗生素序贯疗法）不以X线为疗程的标准,84,抗生素合理使
28、用6:-正确掌握换药时机,一般的感染至少应观察2-3天，金葡菌等感染应观察5-7天如体温持续不退可考虑为治疗失败,85,抗生素治疗失败？,诊断错误非感染性疾病，如支气管哮喘、过敏性肺炎、肺间质纤维化等病原菌诊断错误如病毒感染,TB?抗生素选择不当抗菌谱不能覆盖、耐药菌,86,女性，10岁，因咳嗽、发热15天入院。,87,纤支镜活检组织学所见,88,89,抗生素治疗失败常见原因(2),二重感染继发霉菌、条件致病菌感染，致病菌变迁成L型细菌交叉感染新感,90,达菲,血WBC 18700/mm3 11300 /mm3 PMN 82% 52% CRP 93mg/L 48mg/L,女，6月龄。发热、腹泻伴腹胀3天入院。,罗氏芬+灭滴灵,91,抗生素治疗失败常见原因(3),机体免疫功能障碍发生并发症 脓胸 继发变态反应 支气管阻塞（如异物、痰栓）,92,女性，咳嗽伴发热3周余入院。CT提示肺炎伴左下肺不张。,93,第一次纤支镜,94,95,第一次纤支镜术后。,96,第二次纤支镜,97,第三次纤支镜,98,总 结,99,用药前首先考虑病原？,感染部位感染来源宿主因素(年龄、免疫状态）季节地区差异,100,如何判断病原？,流行病学资料临床特点非特异实验室检查特异实验室检查,101,如何合理使用抗生素？,指征明确合理选择抗生素正确的用法合理联合使用适当疗程合理换药,102,谢 谢！,103,