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1、【別添】（作成案）考元方七実施例【実施例編（付属書） 】固形製剤：棚式乾燥工程平成 28年 3月大阪府健康医療部薬務課目次1. 棚式乾燥工程m 31.1 変動要因 31.2変動要因技術的情報 32. 口実施42.1 操作条件等 42.2 検体採取 62.3棚式乾燥工程評価83. 七尬事例83.1製造条件等設定経緯 83.2 7口検証方法 104. Q&A 111. 棚式乾燥工程m棚式乾燥m加熱壬減圧等、被乾燥物力、乙前工程等疋加工对沁添加水等溶媒总除去 乜召工程疋笳召。本実施例m撹拌造粒品等湿造粒品总加熱空気疋乾燥乾燥工程总 対象 LTo1.1変動要因棚式乾燥工程考元主要肚品質总乾燥減量等疋笳
2、、乙影響歹召可能性 変動要因总以下忙示歹。品質忙影響总及泾歹可能性変動要因原材料溶媒含有率、粒度分布、粒子形状、圧密度等設備仕様乾燥機構、乾燥機o容量、卜彳仕様等操作条件仕込量、被乾燥物（湿造粒品）0厚給気風量、給気温度、排気温度、乾燥 時間、乾燥促進操作（卜彳o方向転換、被乾燥物o解。等）等1.2変動要因O技術的情報変動要因重要阮皿関歹召技術的情報总以下忙示歹。変動要因技術的情報溶媒含有率最哲影響力強変動要因笳召力、適切肚溶媒添加量力決定mn、溶媒含有率总変動要因場合力笳但原料o特性等添加溶媒量总増減歹召必要沁召場合总注意力必要粒度分布粒度分布总乾燥人寄与歹召被乾燥物o全表面積七相関力笳被乾
3、燥物o粒度力 大吉場合壬粒度分布o八歹少丰力*大吉X場合被乾燥物o湿式整粒总行刁乙 M望 Lo粒子形状粒子形状总乾燥h寄与歹召被乾燥物o比表面積七相関力笳粒子形状力不規則 肚造粒品肚球形状o造粒品比表面積力、大吉、乾燥速度力、速Xo圧密度圧密度总被乾燥物o内部力、5蒸発歹召溶媒蒸気o移行速度h影響ro圧密度o低X方力乾燥速度总速o乾燥機構平行流夕彳yz通気式夕彳乾燥速度壬被乾燥物o特性力変化場合力笳5。乾燥機o容量乾燥機o容量時間当 io乾燥処理能力h影響r5o乾燥機o処理能力二疋、造粒工程o八少于廿彳夂总決定考元方哲笳5o卜彳仕様平行流用o卜彳：乾燥速度七処理量o関係力、5卜彳o高总总適切h
4、設定r 5obuo高总力高x程、/。多o被乾燥物总乾燥疋吉5力*、乾燥h要r5 時間力長5o通気式o卜彳：卜彳底面o開口率力谪X程、乾燥速度力速、開口部 力大吉X場合丛 敷紙等o使用力必要七肚5o仕込量仕込量总乾燥速度h影響r5力*仕込量乞ooo、卜彳当尢oo被乾燥物o厚1（高）o方力乾燥速度h大吉肚影響总及泾r被乾燥物厚乾燥速度忙大吉肚影響力笳召。乾燥速度七処理量力、乙適切肚厚1（高力*存在 ro給気風量給気風量力多場合、乾燥速度力速obL、乾燥力進行被乾燥物 力.飛散場合力.笳給気温度給気温度力高X場合、乾燥速度力速bUO方向変更（気流h対LT） bUO挿入位置変更等）力望場合力诲召。但操
5、作丛異物混入可能性注意力必要疋笳亠2. 口実施口実施検討歹卞吉項目七要点总以下忙記載歹亠2.1操作条件等1）乾燥機選定除去歹召溶媒壬仕込量等忙応、適切肚容量乾燥機構（平行流夕彳72通気式夕彳7等）乾燥 機总選定2) 被乾燥物(1) 特性棚式乾燥工程m、被乾燥物力高温条件疋溶媒蒸気忙曝、必要忙応Ct被乾燥物温度 (含住、溶媒含有条件)対歹召安定性总確認添加溶媒忙対歹召溶解性高成分力、乾燥過程疋被乾燥物表面忙移動。、表面部分含有 率力谪特性力無力、总確認乙m 有益七肚亠乾燥中分解力懸念力*、製造性等理由力湿式造粒+乾燥選択力必要肚場合、工業化研究等疋被乾燥物安定性等总詳細広把握性能適格性評価 (p
6、q)疋適切肚乾燥条件总選定乙 七力必要o(2) 整粒工程必要性下記理由等、被乾燥物忙大吉肚塊力诒可能性壬被乾燥物粒度分布忙変動沁召場合 丛 被乾燥物总予的湿式整粒、所定粒度以下望去bo?大吉肚塊出乾燥効率力非常悪 z沁、乾燥時間力大幅長o?乾燥時間总大吉肚塊总乾燥疋吉召時間忙設定。尢場合小总肚粒子力不必要肚時間、高温忙曝乙七忙肚。、原薬等分解壬過乾燥原因七肚召可能性力笳?造粒工程、被乾燥物粒度分布力大吉方場合出乾燥忙要r 時間力.増加。、作業時間0220要因o3) 仕込量仕込量、特卜彳当尢oo仕込量(=卜彳内o被乾燥物o高总？厚乾燥忙要r時間壬乾燥住朮影響r、種o検討一夕忙基適切忙設定r乙七力
7、.重要疋笳召仕込量 忙関r条件总以下忙例示ro?bu仕込住被乾燥物o標準的肚高之(厚d又总質量?当該品目疋設定m尢乾燥機忙仕込住卜彳o最大枚数乞o他o注意点?卜彳内？卜彳間o被乾燥物o高之(厚又总質量总一定o範囲七r乙七、被乾燥物总等疋押注意力.必要o?被乾燥物o製造2于量o関係疋棚式乾燥工程2回忙分疗T乾燥r場合少工少卜肚状態 o安定性等o確認力必要疋笳召。乾燥o待弐時間力長時間七肚召場合总、微生物的肚評価 力必要七肚召場合feo4) 製造条件設定r主尢召製造条件、下記項目等力考元5no(1) 給気温度一定o給気温度七r力、多段階o昇温七r力、总決定ro(2) 給気風量一定o給気風量七r力、
8、給気風量总変更r力、总決定ro少工少卜状態m、問題总無力、乾燥状態忙移行r給気粉末o巻吉上厅力*発生r場 合力笳(3) 乾燥時間乾燥总乾燥時間又总排気温度何料疋終了歹召力、決定歹作業管理性5乾燥時間力選択总料 召力、被乾燥物特性/巧少丰力*確認場合总排気温度力選択場合力侈八(4) 卜彳構造平行流夕通気式夕使用nbuo底部構造力異。通気式夕使用 、底部xub (網目状)七肚二疋指、八卜口紙等力必要肚場合哲笳亠(5) bU彳O方向転換 ？上下位置変更乾燥過程bUO方向O転換壬上下位置O変更总行刁力、总決定歹乾燥機O構造上O問題等 乾燥速度力诽常忙遅位置壬高温暴位置力確認mm%場合出必要忙応匕疋使用
9、禁止 箇所总設定歹召乙七力*必要七肚召場合哲笳。乞o場合計画書壬製造指図記録 書反映歹召必要力笳。(6) 被乾燥物?搔吉混它被乾燥物O乾燥性力悪X場合丛 乾燥工程O途中疋被乾燥物?搔吉混它必要七肚召場合 場合、O夕彳肚器具実施歹召力、O詳細肚手順力必要疋笳、八計画書壬製造指図記録書反映歹召必要力笳。2.2検体採取1) 検体採取対象bU彳七検体採取箇所(1) 検体採取対象bU彳原則、使用歹召最大枚数总検体採取対象bU彳数七歹。但L、PQ等ObU彳位置忙関歹召適格性評価O結果力、5、特定ObU(例元最上段 ？中段？最下段、数段毎等)O族总検体採取対 象bU彳七歹召乙七力疋吉。(2) 検体採取箇所検
10、体採取対象沁处全疋ObU彳O複数個所力、5検体总採取歹召乙七力*原則疋笳O、bU彳最大 枚数、bU彳構造、給気口 ？排気口O位置(気流八夕一A)、壁面効果等总総合的忙評価L疋検体採取対象bU彳七検体採取箇所总設定歹。但L、PQ壬既製造製品IO評価結果等力、5、bU彳O代表部位LT 1犷所(例元中央部)O族总採取箇所七歹召乙七力疋吉。去尢、bU彳Tn5O 沁組族合初乜召乙七哲疋吉。八夕一A 1:気流O7口一总考慮気流IXXX気流f、丿2:気流7口一七壁面効果总考慮x気流気流=xx3一、丿3:代表部位1所気流気流=検体採取対象卜彳七検体採取箇所組族合初乜例例元泾、最大卜彳枚数力10枚場合10段目（
11、最上段）、5段（中位）、1段目（最下段）卜彳总検体採取卜彳七。尢場合、卜彳内採取八夕一沁下記忙示組合乜召乙七力*考、下記忙限定12入3一入4一入?10段目八夕一、1八夕一、1八夕一、3八夕一、2?5段目八夕一、1八夕一、3八夕一、3八夕一、1?1段目八夕一、1八夕一、1八夕一、3八夕一、2?2）検体採取（1）検体採取部位乾燥o機構力、乾燥o程度总上下方向忙若干o差異力诲召可能性力诲召尢的、検体採取箇所o全体（卜彳内o底部上部去下図）总採取部位ro上下方向疋乾燥o程度力無視疋吉肚場合总上部七下部总別o検体（下図必要力笳亠乾燥物卜（2）検体採取器r弋一刊等、適切肚器具疋検体总採取r3(3) 検体取
12、扱X検体採取箇所全体(卜彳内底部上部去巧总採取部位七川場合丛 容器忙検体总入料所 定回数、反転乜評価用検体上部七下部总別検体場合出別容器忙検体总入人所定回数、反転評価用検体七 ro2.3棚式乾燥工程評価(1) 評価項目乾燥工程目的造粒等工程疋添加 M尢水壬有機溶媒除去、含水(溶媒)率、 乾燥減量何料力、总評価項目七ro去尢、必要忙応匕疋原薬分解等力発生肚“力、总確認 定量壬純度試験总評価項目七l疋加元乾燥物力、乞去去八儿夕製品七肚召場合总、粒度分布、壮密度、流動性、安息角等总評価項目 lt設定r乙七力.望去l、。(2) 試験検査検体量測定r評価項目总考慮l、適切肚検体量总採取ro(3) 評価基
13、準含水(溶媒)率、乾燥減量出*%以下基準总設定roLL、乾燥過多总打錠障害原因場合、上下限o基準总設定r乙七力.望去l、。原薬等o分解力懸念品目忙関lt、原薬含量壬純度試験忙対r基準总設定ro(4) 参考項目参考項目七肚項目总示r爪品目O特性等忙応CT製造業者力適切忙選択L、必要忙応CT例示以外o項目总追加ro参考項目七LTO参考例：収量？収率、性状、含量、純度試験3. 壬儿事例3.1製造条件等O設定O経緯溶媒七LT精製水总使用L尢場合、乾燥工程疋若干O分解力生 S汀沁、溶媒总工夕丿一丿W変更L 尢。L力、L、実生産機m、棚式乾燥总防爆仕様忙変更、精製水总溶媒 七LT、乾燥条件O最適化検討总行
14、、実生産忙適L尢乾燥条件总設定L尢。去尢、作業性O向上壬異物混入UXO低減O悴、被乾燥物OL?搔吉混它操作总設定L肚力、o匕1)処方(撹拌造粒工程成分1錠分O配合量仕込量原薬100 mg30 kg賦形剤A80 mg24 kg賦形剤B20 mg6 kg結合剤5 mg1.5 kg精製水一17.5 kg2) 医薬品開発及厂工業化研究等50情報?原薬出水分口比安定、水分力卷召状態疋高温暴、僅力心分解?工夕丿一儿疋笳、高温下分解总全起吉肚力、二尢。?大吉肚塊力笳召七乾燥時間力長分解力進住傾向力確認 m尢立、予的被乾燥物总篩疋篩過 乙七力.必要。?高含水率o場合丛 原薬力僅力皿分解低含水率0場合出原薬0分
15、解总生匕肚力r 匕?原薬o分解总抑制乾燥条件总変更排気温度疋管理必要。3) 品質UXO低減UX夕項目低減方法原薬O分解被乾燥物总12mesh O篩疋篩過L速壬力M乾燥力進K 齐L匕乾燥工程总2段階ZL尢。第1段階：比較的低温度疋給気風量总高 LT、被乾燥物O水分含有率总低減乜尢。第2段階：被乾燥物O水分含有率力低、給気温度总高温七 LT乾燥O効率化总図o尢。去尢、被乾燥物O飛散防止O煜、給気 風量总低設定L尢。卜彳内O被乾燥物O最大厚1(高3cm ZL尢。4) 性能適格性評価以下Q性能適格性評価O事例总参考LT示r力、工業化研究等IO工程O理解度壬工程OUX夕等、性能適格性評価m肚、工業化研究
16、等疋評価疋吉召項目哲笳(1) 給気風速？温度第1段階比較的低温疋被乾燥物O水分含量总速壬力、低減給気温度50CI給気風速总1.0m/secZL尢。第1段階少工少卜疋笳召尢的、給気風速总1.0m/sec忙上厅T、被乾燥物力飛散rm规t乙。乾燥時間总短縮r碌g、給気風速总i.5m/sec忙設定r第1段階O後半疋被乾燥物O飛散力発生L尢尢的、給気風速总1.0m/sec忙設定L匕給気温度总、工業化研究50 最哲適切肚条件笳召乙七力*確認 m匕第2段階排気温度力.30C以上忙肚、給気温度90CI給気風速总 0.8m/sec忙変更r給気風速总1.0 m/sec ZL尢場合、乾燥終了近辺疋被乾燥物O飛散力発
17、生L、0.6m/sec七r七乾燥時間力長、給気風速总0.8m/sec V設定L尢。給気温度100 C以上疋哲問題总無力、o尢力*、熱効率壬設備O負担力、590 CV設定L匕(2) 乾燥時間乾燥工程o終了总、排気温度疋管理r尢的、乾燥時間总参考値七LT取扱。(3) 排気温度排気温度力.45C、50C、55Cl検体总採取L尢。排気温度七乾燥減量总45C：上限O 1.0%、50 C：0.7%、55C： 0.3%疋笳o尢尢的、乾燥終了七肚排気温度50CZL尢。5) 口製造方法？条件通気式乾燥機(300L )忙、造粒品总仕込、乾燥歹3.2 口検証方法3.1疋示。尢壬儿事例忙対口七X/。丿一mA。検証方法
18、总以下忙示歹。理解总容易 3衬泌、具体的肚方法壬数値等总記載LT7 口七X/。丿一mA。検証方法总紹介一例疋笳二疋、普遍性。笳召方法壬数値等总示C注意1) 整粒X7(1) 検証方法事例撹拌造粒品总12mesh。篩疋篩過歹召工程疋笳5撹拌造粒品12mesh。篩总通過検証対象Loo(2) 参考項目設定L肚力、o尢。2) 仕込X7(1) 検証方法事例篩過撹拌造粒品約 6 kg To总10枚。各卜彳平広厅送工程疋笳召力*被乾燥物忙対厚1(高D 制限力笳召尢的、下記。検証方法总設定L尢。検体採取：行o評価方法：厚总測定To評価基準：3cm以下(全撹拌造粒品总所定。厚总以下(2) 参考項目設定L肚力、o尢
19、。3) 乾燥X7:第1段階(1) 検証方法事例設定 m尢条件疋乾燥L、排気温度力*30 C以上忙肚召乙七第 1段階。乾燥总終了(第 2段階。乾燥移行)T召尢的、検証対象ZL肚力、o尢。(2) 参考項目第1段階。乾燥時間4）乾燥入亍2:第 2段階（1）検証事例PQ検証結果力、5、検証事例总以下通卜彳：最上段（10段目）3箇所中段（5段目）1箇所最下段（1段目）3箇所検体採取：採取箇所上面力底面全量总入丿弋一丁儿疋採取歹召。 評価項目1:乾燥減量評価方法：検体約 500mg W、Z、乾燥減量总測定歹亠評価基準：下表总参照評価項目2:定量評価方法：検体約 100mg WZ、原薬含有率总測定評価基準：
20、下表总参照評価項目3 :純度試験評価方法：検体約 100mg、純度試験总行头評価基準：下表总参照評価項目乾燥減量曰. 定量純度試験評価基準0.2 1.5%90 110%分解物A力* 0.2%以下、分解物 B力* 0.4%以下（2）参考項目収量？収率、外観、粒度分布、安息角、力、密度等4. Q&A次忙示他、gmp事例集等資料哲参考Q1壬刊事例排気温度乾燥終了总確認LTU必力*、他項目力考元5 皿力、。A1棚式乾燥機人設置各種計測器人応Ct当該製品o乾燥度合总的確人評価疋吉召項 目总設定。例元乾燥時間、品温、被乾燥物o水分量（赤外水分計等）等5 適切肚項目总設定rns。Q2検体总、使用LrTobu5採取r必要力笳o力、。A2pqp類似製品忙対r過去o製造実績等o結果5必rLrrobu5採取r 必要处肚、。Q3 被乾燥物?搔吉混它行刁場合、操作总手作業程度O内容O手順書力必要肚OoA3 被乾燥物?搔吉混它操作总乾燥性忙影響总及民T重要肚操作、詳細肚手順总文書化必要力卷召。例和才、回数（総回数、又总所定時間毎）、使用器具、怎、L?搔吉混它操作（例和罠上？下部总反転。大吉&塊力確認汁尢場合总塊 歹。被乾燥物总卜彳中央部忙集的疋全体总混它召等）等記載力考