08细胞因子.ppt

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1、由免疫细胞和某些非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞等）经刺激而合成、分泌的一类小分子量蛋白、糖蛋白或多糖，可参与免疫细胞分化发育、免疫应答、免疫调节、炎症反应、造血功能中发挥重要作用，还广泛参与其他生理功能和某些病历过程的发生、发展。,一、细胞因子 (cytokine，CK),第一节 细胞因子概述,二、细胞因子研究历史,1957年，发现干扰素（IFN）1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念 1974年，定名细胞因子（cytokine）近十余年,细胞因子发展迅猛, 已发现几十种细胞因子形成专门学说细胞因子学（cytokinology）；成立专门学会，国际细胞因子学会

2、 （international cytokine society）；创办专门杂志，如Cytokine等许多国家开办了细胞因子的研制公司,Cytokine gene,Inducing stimulus,Cytokine-producing cell,Cytokine,Gene activation,Receptor,signal,Biological effects,Overview of the induction and function of Cytokine,三、细胞因功能概述,CK生物学效应：免疫细胞之间的信息交换及相互调节。调节局部和全身免疫应答和炎症反应过程;与伤口愈合、造血干细胞

3、再生与分化密切 相关。,一、理化特性：多数为低分子量的多肽或糖蛋白1. 低分子量（1530kD）2. 存在形式：分泌型、跨膜型3. 多为单体单体：大多数，如IL-2、IL-3、IL- IL-5、IFN-；二聚体：二聚体：IL-10 、 IL-12、 IL-15等；三聚体：TNF。4. 同源性低,第二节 细胞因子的共同特点,二、合成、分泌特性(1) 多源性、多向性；(2) 短时自限性分泌；(3) 自分泌、旁分泌、内分泌；,自分泌 autocrine,内分泌 endocrine,血液循环,远距离作用,旁分泌 paracrine,作用于毗邻细胞,作用于分泌细胞自身,细胞因子的作用方式,三、作用特性

4、(1)高效性：通过受体作用，亲和力可达到10-12mol/L； (2)复杂性：多样性、多效性、重叠性、拮抗性等； (3)网络效应； (4)短暂性。,肥大细胞,胸腺细胞,B,IL-4,多效性,活化、增殖、分化,增殖,增殖,IL-2、 IL-4、 IL-5,IL-4 + IL-5,B细胞,IL-4,IFN-g,拮抗性,重叠性,协同性,均有刺激B细胞增殖的功能,更有效地诱导IgE类别转换,IFN-g 阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑制IFN-g,B,B,B,细胞因子作用的网络性,第三节 细胞因子的种类,一、按产生CK的细胞类型分类1. 淋巴因子（lymphokine）: IL-26，914

5、，IFN-，TNF-2. 单核因子（monokine）: IL-1，6，8，TNF-3. 其他细胞产生的CK：EPO，SCF,二、按CK的传统命名与功能分类白细胞介素（interleukin, IL）干扰素（interferon, IFN）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF）生长因子（growth factor, GF）趋化因子（chemokine）,1.白细胞介素(IL)： 介导白细胞或其他细胞间相互 作用的细胞因子（IL-1IL-23）。,2.干扰素(IFN)： 可干扰病毒复制的细胞

6、因子，根据其来源和理化性分为、三类。 IFN-/(I型IFN)主要由白细胞、成纤维细胞和受病毒感染的细胞产生。 IFN-(II型IFN)主要由活化T细胞、NK细胞产生。,3.肿瘤坏死因子(TNF): 对肿瘤细胞具有杀伤和抑制活性的因子，分为TNF-和TNF-。,4.集落刺激因子(CSF): 刺激不同造血干细胞增殖、分化，使之在半固体培养基中形成集落的因子。其成员有：GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、SCF等。,5.生长因子(GF):可刺激细胞生长的因子。包括EGF、 VEGF、FGF、NGF、PDGF 、TGF-等。6.趋化性细胞因子(chemokine): 对白细胞具有趋 化、激

7、活作用的因子。可分为：亚家族（C-X- C）和亚家族（C-C）以及亚家族（C）。,第四节 细胞因子的生物学效应,参与免疫细胞的分化和发育参与非特异性免疫应答参与特异性免疫应答和免疫调节作用诱导细胞凋亡刺激造血细胞增埴分化促进各种细胞的生长和分化参与和调节炎症反应参与神经-内分泌-免疫网络,参与免疫细胞的分化和发育,免疫细胞的起源和分化T细胞和B细胞分化和成熟免疫细胞在外周组织中的分化 局部微环境中IFN-促进Th0细胞分化为Th1细胞，IL-4促进Th0细胞分化为Th2细胞。,参与非特异性免疫应答,主要由Mo-M分泌。抗病毒作用：IFN-, IL-2和IL-12抑制病毒核酸复制；促进NK细胞增

8、殖，并增强对染毒细胞的杀伤作用。抗细菌感染：IL-1, IL-6, TNF-和趋化因子启动抗菌炎症反应，促进黏附分子表达，促进炎症细胞清除细菌感染。,参与特异性免疫应答与免疫调节 免疫应答识别（感应）阶段 IFN刺激APC MHC-II的表达 IL-1辅助T细胞活化 IL-10抑制抗原提呈和CD4+细胞的活化 免疫应答细胞扩增阶段 IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等促进T、B细胞的增殖与分化 TGF- b 抑制淋巴细胞增殖,Th1-Th2的平衡,调节免疫平衡,刺激造血功能,骨髓基质细胞和T细胞SCF造血干细胞；GM/M/G-CSF 粒细胞和单核细胞分化成熟；EPO 骨髓红细胞前体，促进分

9、化为成熟红细胞；,参与神经-内分泌-免疫网络,IL-1、IL-6、TNF 等直接参与神经系统的正常发育和损伤修复。IL-1、TNF、IFN-r、PAF等诱导垂体释放ACTH，进而促进肾上腺皮质激素的释放。应激时儿茶酚氨和糖皮质类固醇分泌增多，进而抑制IL-1、TNF的合成。,第五节 细胞因子受体,CKR(Cytokine receptor): 绝大部分为跨膜受体sCKR(Soluble cytokine receptor): 以可溶性形式存在于体液中的细胞因子受体。,-S-S-,-S-S-,-S-S-,CC C C,C1C3C2,C1C3C2,C1C3C2,C1C3C2,G 蛋白,免疫球蛋白超

10、家族受体,I类细胞因子受体EPOR家族,II类细胞因子受体IFNR家族,TNF-R,趋化因子受体家族,IL-1 M-CSF C-kit,IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7,IL-9 IL-11 IL-12 IL-13 IL-15 OSM,GM-CSF G-CSF LIF CNTF 生长激素催乳素,IFN-a IFN-b IFN-g,TNF-a TNF-b CD40 神经生长因子（NGF） FAS,IL-8 RANTES MIP-1 PF4 MCAF NAP-2,一、细胞因子受体分类,造血生长因子受体家族,免疫球蛋白超家族（IgsF）, 结构特征 胞外均有一个或多个Ig样

11、结构域 成员 按结构和信号转导途径不同分为以下类型： a. IL-1RtI(CD121a)、IL-RtII(CD121b); 胞外含3 个C2样区,胞内有丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点 b. IL-6R链(CD126)、gp130(CD130)、G-CSFR； 胞外N端含1个C2样区，近膜侧含EPO结构域， 胞外区还含2-4个纤粘连素结构域，胞内含酪 氨酸磷酸化位点 c. M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)、PDGFR、 FGFR； 胞外5个Ig样区,在近膜侧为1个V样区， 余均为C2样区二聚体，胞内含PTK,IgsF：与Ig具有相同的结构同源保守序列，并形成Ig样折叠结构域的分子的

12、总称, 结构特征 膜外区均序列同源、结构相似于EpoR, 即膜外N端含4个高度保守Cys,近膜侧含 1个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序, 成员 a. IL-2R,、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、 IL-9R、GM-CSFR、EpoR；均含1 个 EpoR区 b. IL-6R、 IL-11R、 G-CSFR、 G-CSFR、 gp130 均含一个IGSF和1个EpoR区 c. LIFR,含2个EpoR区 d. CNTFR, 含1个IGSF区和1个 EpoR区GPI 连 接受体,造血细胞因子受体超家族,TNFR超家族, 结构特征： a. I 型跨膜蛋白

13、，存在膜型和分泌型二种活性形式 b. 同源序列:胞外区有1-6个由富含半胱氨酸的基序 形成“配体结合区域”；胞内同源序列即“死亡结构域” c. 功能形式：稳定三聚体 成员 TNFRI/II、LFR、 Fas、 CD27、 CD30、 CD40、 CD134、 CD137/4-IBB、 LNGFR、TRAMP、DR2、 DR4、DR5、DcR2、DcR1、 OPG,趋化因子受体超家族(ChRsF), 结构特征 属于有7个穿膜区的G蛋白偶联受体G-binding protein coupled receptor,G-PCR)。又称7个穿膜区受体超家族。 成员 a. CXCR1-4 b. CCR1-

14、8 c. CX3CR,二、细胞因子受体公有链,两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚或多聚体形式，包括一特异性配体结合(低亲和力受体)和一个参与信号转导链(信号转导、增强a链的亲和力)。后者往往是这些细胞因子受体共同拥有的部分。,IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R,g -链 参 与 组 成 的 细 胞 因 子 受 体,共用的 g 链,GM-CSF 受体超家族,b 链,GM-CSFRa,IL-5R,IL-3R,b 链,b 链,三、可溶性细胞因子受体(sCKR),产生方式： 大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL -2R、 sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、s

15、IL-5R、 sIL-6R等 小部分为分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL- 5R、sIL-6R生物学活性： 膜受体正常代谢途径 亲和力一般降低 细胞因子“转运蛋白” 膜受体相应配体“竞争抑制剂”,四、细胞因子受体介导的信号转导（自学）,细胞因子的信号转导：细胞因子结合其受体后引起复杂的细胞内分子间的相互作用，最后启动基因的转录，这一过程称为细胞因子的信号转导。IL-2的信号转导趋化因子的信号转导,第六节 几种重要的细胞因子,一）IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子) 1.细胞来源：主要由活化的单核巨噬细胞产生。 2.存在形式：IL-1和IL-1。 3.主要生物学功能 （1）局部低浓度免

16、疫调节：协同刺激APC和T 细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。 （2）大量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期 蛋白合成；引起发热和恶病质。,一、白细胞介素,二）IL-2 (曾被称T细胞生长因子,TCGF),1. 细胞来源 主要由CD4+T细胞产生。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 3. 主要生物学功能（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生； （3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。,IL-2 的 免 疫 生 物 学 效 应,三） IL-4,1. 细胞来源 主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱 性粒细

17、胞产生。 2. 主要功能 （1）促细胞增殖、分化； （2）诱导IgG1 和IgE产生； （3）促进Th0细胞向Th2细胞分化； （4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子； （5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,四）IL-10,1. 细胞来源 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。 2. 主要功能 （1）抑制前炎症细胞因子产生； （2）抑制MHC -II类分子和B-7分子的表达； （3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子； （4）可促进B细胞分化增殖。,I 型干扰素：IFN-, IFN-抗病毒作用,II型干扰素: IFN-，免疫调节作用,二、干扰素 （interferon, IFN）,活化的

18、 T细胞、NK细胞,单核-巨噬细胞/受病毒感染的细胞,IFN-（IFN-）,IFN-b的立体结构IFN-b的5组 螺旋(A、B、C、D、E)折叠成五柱体样结构,I 型干扰素（Type I interferon）：IFN-, IFN-,IFN-, IFN-,同源性30%共用一个受体 抗病毒作用,IFN- a 的抗病毒作用,病毒,病毒复制,抑制病 毒复制,信号转导,IFN-a,IFN-诱导蛋白,诱导刺激,胞核,胞核,II型干扰素 （Type II interferon）IFN-,CD8+T细胞、 CD4 + T细胞、NK细胞产生, 18KDa,单体分子由A、B、C、D、E和F6个a螺旋折叠成六柱体

19、状。在溶液中两个单体分子的a螺旋E靠拢在一起，以共二聚体的形式存在。,IFN-免疫生物学效应,促进： MHC-II表达，抗微生物活性，抗肿瘤活性，TNF-合成，Fc表达,T 细胞,促进：IL-2产生、IL-2R表达，增强IV型超敏反应，移植物排斥反应，细胞毒性,促进：IgG3和IgG2a的产生,抑制：CD23表达IgE产生,促进：活化杀伤,TNF-a 157 aa,活化的T细胞,三、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF),分为:,TNF-a,TNF-b 淋巴毒素(lymphotoxin- a, LT- a),TNF-b = LTa 171 aa,活化的单核-巨噬细胞

20、,同源性约20%相同的受体相同的生物学效应,TNF-a,单体分子由两组5个折叠袢的片层形成。在溶液中为三聚体。,TNF-a,IL-1活化T、B淋巴细胞,白细胞趋化、黏附和浸润,杀伤肿瘤细胞！,TNF-a 的生物学活性,炎症反应,免疫应答,刺激单核细胞分泌IL-1、6和8及趋化因子,下丘脑发热，内毒素休克,上调MHC分子的表达,LT-直接杀伤靶细胞,第七节 细胞因子的临床意义 一、参与感染引起的炎症反应 如TNF-、IL-1、IL-6、IL-8 等。 二、细胞因子与肿瘤细胞 抗瘤： TNF、 IFN-、 IL-2等 促瘤： 如TGF-、IL-10 、IL-6等。 三、介导移植排斥反应 如IL-2

21、、IFN-等。 四、细胞因子与造血,五、细胞因子与免疫性疾病,1.免疫缺陷 如IL-2受体链基因(X染色体)突变 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞因子功能障碍。 2.超敏反应 如IL-4、 IFN-等细胞因子。 3.自身免疫性疾病 如IFN-、IL-2等细胞因子。,六. 细胞因子与疾病的诊断及治疗,细胞因子在疾病诊断中的作用,细胞因子在疾病治疗中的作用,细胞因子在疾病治疗中的作用,已批准上市的细胞因子基因工程药物,正进行临床试验的细胞因子基因工程药物,掌握细胞因子的概念;掌握细胞因子的共同特性及作用特点;熟悉IFN、TNF、IL及CSF的主要特点和作用;了解细胞因子受体。,