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1、皮肤型红斑狼疮诊疗指南(2019版)红斑狼疮(lupus erythematosus , LE)是一种慢性、反复迁延的自身免疫性疾病。该病 为一病谱性疾病，病谱的一端为皮肤型红斑狼疮(cutaneous lupus erythematosus ,CLE), 病变主要限于皮肤；另一端为系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus , SLE),病 变可累及多脏器和多系统,皮肤损害包括特异性皮损及非特异性皮损【1-艮 正确认识这些皮 肤损害，有助于红斑狼疮的早期诊断、正确治疗及改善预后卩。为了更好地指导、规范CLE 的诊断和治疗，中华医学会皮肤性病学分会红斑狼疮研究中心
2、先后在PubMed、中国知网 等数据库以红斑狼疮(lupus erythematosus)、皮肤型红斑狼疮 (cutaneous lupus erythematosus)、诊断(diagnosis)、治疗(treatment)*1、临 床试验(clinical trial)等作为关键词搜集整理近7年来的高质星文献，结合国内外红翅良 疮研究进展，在2012版指南的基上进一步更新、完善,参考欧洲2017年版CLE诊疗 指南,经过数十位专家现场及远程会议多次讨论而制走。本指南适用于成人及儿童CLE , 可供广大医疗机构及临床医务工作者参考应用。、分类CLE按照临床表现和组织病理学特点可分为以下类型：
3、急性CLE(acute cutaneous lupus erythematosus , ACLE),包括局限性和泛发性;亚急性 CLE(subacute cutaneous lupus erythematosus SCLE)，包括环开IM型和丘疹鳞屑型； 慢性 CLE(chronic cutaneous lupus erythematosus , CCLE),包括局限性和播歆性盘 状红斑狼疮(discoid lupus erythematosus , DLE)、疣状红斑狼疮(verrucous lupus erythematosus ,VLE)、肿胀性红斑狼疮(tumid lupus eryt
4、hematosus , TLE)、深在性红斑狼疮(lupus erythematosus profundus , LEP)、冻疮样红斑狼疮 (chilblain lupus erythematosus , CHLE)、Blaschko 线状红斑狼疮(Blaschko linear lupus erythematosus , BLLE)0 少数情况下,CLE 可与其他免疫相关性 疾病同时存在称为重叠综合征，例如红珈良疮与扁平苔蘇重參综合征(LE-LP重屋综合征), 以及CLE与干燥综合征、皮肌炎或抗磷脂抗体综合征等自身免疫性疾病的重尋。此夕卜,少 数患者的LE样表厮自身抗体可能由某些药物诱导发生
5、，如普鲁卡因酰胺、阱苯哒嗪、质 子泵抑制剎71、抗肿瘤坏死因子c(生物制訓等，停用这些药物后红斑狼疮症状可逐渐自行 缓解，再次使用又可诱发红斑狼疮出现,这类红珈良疮称为药物诱导性红斑狼疮 (drug-induced lupus erythematosus , DILE)O二、临床及实验室检查()acle1.临床特点：ACLE主要见于SLE患者，多发于中青年女性。局限性ACLE表现为面颊 和鼻背融合性水肿性红斑（蝶形）,可累及额部、颈部、眼眶和胸前V形区（璟光部位）。泛发 性ACLE表现为全身对称分布的融合性斑疹、丘疹,夹杂紫瘢或瘀斑,颜色深红或鲜红，可 发生于身体任I可部位,可伴有瘙痒。口腔和
6、鼻腔黏膜可见浅溃疡。ACLE有时可出现大疱 性皮损，称为大疱性红斑狼疮；也可发生Rowell综合征（红斑狼疮患者伴有多形红斑皮损, 同时抗Ro/SSA、抗La/SSB抗体阳性）。ACLE患者常伴有发热、乏力、纳差、口腔溃疡、 关节痛、肺间质病变、荥膜炎、血液及肾脏受累等系统症状，如出现这些症状则提示为SLE , 少数情况下可出现呼吸、循坏功能瞳碍或神经精神症状。2组织病理与免疫病理特点：表皮萎缩，基底细胞液化变性。真皮浅层水肿，皮肤附 属器周围散在或灶状分布淋巴细胞浸润。真皮上部水肿。可见黏蛋白沂积，真皮毛细血管壁 可有纤维蛋白样物质沉积。直接免疫荧光（DIF）检查通常可见皮损表皮与真皮交界处
7、IgG、 IgM、IgA和（或）补体C3呈颗粒状沂积，即DIF检查阳性；对ACLE患者的非皮损部位正 常皮肤进行DIF检查，曝光部位阳性率为70% ,非曝光部位IO性率为50%【4】。3.实验室检查:80%以上的患者抗核抗体（ANA）阳性，抗Sm抗体、抗双链（ds）DNA、 抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体也可以阳性。还可有白细胞减少、贫血、血/皈减少、红细胞 沉降率升高、蛋白尿和血尿等表现。（-）SCLE1临床特点：好发于暴露部位如上背、肩、手臂伸侧、胸前V形区，常伴高度光敏感。 根据皮损特点可分为丘疹鳞屑型（图1A）和坏形红斑型（图1B）:前者皮损与银屑病谢员近似， 为大小不一的红斑、斑
8、块或丘疹，上覆薄层非黏着性鳞屑；后者表现为坏形、多环形或弧形 外观，为轻度隆起的水肿性红斑。SCLE皮损愈后不留瘢痕，但可继发色素改变和毛细血管 扩张W 部分患者有其他系统受累表现，约50%的SCLE病例符合SLE分类标准。约20% 的SCLE患者并发干燥综合征。坏形红斑型比丘疹鳞屑型预后更好，丘疹鳞屑型更容易出现 肾脏受累【叭1A :丘疹鳞屑型；IB :坏形红斑型图1亚急性皮肤型红斑狼疮皮损表现2组织病理与免疫病理特点:SCLE与DLE相似,可表现为基底细胞液化变性,真皮血 管及皮肤附属器周围淋巴细胞和单核细胞浸润，但炎性浸润较DLE部位浅而轻，无明显角 化过度、毛襄角栓期。约60%的患者皮
9、损处DIF检查阳性,即表皮与真皮交界处可见IgG 和（或）C3呈颗粒状沉积;SCLE患者非皮损部位皮肤DIF阳性率约30%。3.实验室检查:70% 90%的SCLE患者抗Ro/SSA、抗La/SSB抗体阳性,90%以上 ANA阳性。少数可出现白细胞减少、红细胞沉降率升高和蛋白尿。 CCLE根据其临床特点分为6类。1. DLE临床特点：CLE中50%85%是DLE，男女比例为1:3，好发于4050岁中年人； 部分SLE患者也可有DLE皮损，1.3% 5%的DLE患者可发展为SLE。局限性DLE最常发 生于头皮、面部、耳部及口唇。典型表现为境界清楚的盘状红斑、斑块,表面覆有黏着性鳞 屑,剥离鳞屑可
10、见扩张的毛襄口形成毛襄角栓，夕卜周色素沉着,中央色素减退、轻度萎缩, 并可产生萎缩性瘢痕（图2A、2B）。发生于头皮、眉毛处的DLE可导致不可逆瘢痕性脱发（图 2C）。DLE常见的皮肤镜下表现包括毛襄口减少或消失、毛襄角栓、色素脱失及色素沉着、 毛细血管扩张、瘢痕性白斑、鳞屑，头皮DLE可出现灰褐色征、毛襄红点征【in。患者多 无自觉症状，少数可有轻度瘙痒。少数发生于口唇黏膜的DLE皮损经久不愈，历经数年后 可发展为鳞癌，且较一般鳞瘙更易发生转移或复发2】。2A :颜面部多个大小不等的盘状红斑、斑块，境界清楚，表面覆黏着性婪屑,额部多 个红斑中央轻度萎缩伴色素减退；2B :左颊部两个境界清楚的
11、盘状红斑,中央萎缩,周边 色素沉着；2C :左耳后头皮盘状红斑，纟睦发瘢痕性脱发图2盘状红斑狼疮除头面部外,DLE皮损还可累及躯干和四肢，此时称为播散性DLE(DDLE)。部分患者 可有光敏和轻度关节痛等症状，发生于掌跖的皮损可以有疼痛。与局限性DLE相比，DDLE 患者发展为SLE的风险更高。(2)组织病理与免疫病理特点：表皮角化过度，毛襄口扩张，可见角质栓，颗粒层增厚， 棘层萎缩,表皮突变平，基底细胞液化变性，有时可见基底膜增厚,表皮下层或真皮浅层可 见胶样小体2】,真皮血管W皮肤附属器周围见较致密的灶状淋巴细胞浸润。DLE患者皮损 处DIF检查阳性率为80%-90% ,非皮损部位皮肤DI
12、F 般为阴性。2. VLE临床持点：较少见，常发生于上肢仲侧、手和面部，皮扌员肥厚呈疣状，类似肥厚性 扁平苔蘇。皮损表面覆盖有黏看紧密的厚层痂屑(图3)。在其他部位常有典型的DLE皮损。双手背及指背分布大/J还等的肥厚性斑块,表面覆以厚痂图3疣状红斑狼疮(2)组织病理特点：基本同DLE ,表皮角化过度伴疣状增生，颗粒层楔形増厚r棘层显 薈肥厚。3. TLE临床特点：多发生于青年男性，皮损为隆起的水肿性红斑或环形、半环形风团样斑 块，表面光滑,无缕屑和毛襄角栓，皮温高(图4)。好发于面部或肢体，光敏明显J。间 歇发作缓解和复发常交替发生。面部多个水肿隆起的鲜红色斑块，表面光滑，无鳞屑图4肿胀性红
13、斑狼疮（2）组织病理特点：表皮变化轻微，可有轻度毛襄角化过度伴基底层空泡变性,主要变 化是真皮可见明显的淋巴细胞浸润和黏蛋白沉积。4. LEP临床特点：又称狼疮性脂膜炎（lupus erythematosus panniculitis）,多见于女性， 好发于面部、上肢（尤其三角肌部位）和臀部。皮损为境界清楚的皮下结节或斑块，表面皮肤 正常或暗紫红色（图5）,极少破溃，可单发或多发,病程长，消退后可形成凹陷性瘢痕【19。左上臂散在暗紫红色斑及浅溃疡，萎缩部位可见明显凹陷图5狼疮性脂膜炎组织病理特点:表现为皮下脂肪组织小叶性fl旨膜炎【20】，可见脂肪小叶较为致密的淋 巴细胞浸润，亦可见荥细胞和组
14、织细胞；小叶脂肪坏死及钙化，后期发生透明变性；小血管 壁及周围可见纤维蛋白样变性或坏死。5. CHLE临床特点：多发生于寒冷而潮湿的坏境，表现为面颊部、鼻背、耳廓、手足和膝肘 部紫红色斑块（图6）,皮损一般无明显瘙痒,且随气温回升无明显消退。该型患者部分有光 敏和雷诺现象。绝大部分患者缺乏冷球蛋白血症、冷凝集素血症以及冷纟千维蛋白原血症的证 据3】。耳廓、面颊部多发紫红色斑，局部皮温偏低图6冻疮样红斑狼疮(2)组织病理特点:表皮萎缩，基底细胞液化变性，真皮血管和毛襄附属器周围大臺淋 巴细胞浸润。6. BLLE临床特点:是一种少见的特殊类型CLE r常发生于青少年，男女发病率类似。皮损 多为沿B
15、laschko线分布的红斑、皮下结节或局限性非瘢痕忸兑发(图7),好发于头面部， 常无明显自觉症状或偶有瘙痒,较少有光敏现象【2厶23。左侧面部沿Blaschko线分布多个线状、点片状红斑、斑块，中央萎缩、覆黏着性痂屑图7 Blaschko线状红斑狼疮组织病理特点：组织病理改变因皮损性质的不同而不同，分别与DLE、LEP、SCLE 等相应类型CLE的组织病理学特点类似,可表现为表皮角化过度、表皮萎缩、毛襄角栓形 成、基底细胞液化变性、真皮血管和附属器周围淋巴细胞浸润等2223。实验室检查：上述不同类型CCLE患者的实验室检查大多正常，其中4% 20%的患者 ANA可以低滴度阳性,1% 3%抗R
16、o/SSA抗体阳性； 5%出现抗dsDNA抗体。血液检 查显示少数患者有贫血、白细胞减少、血小板减少、红细胞沉降率升高等。尿液检查结果很 少异常。三、诊断及鉴别诊断诊断CLE主要根据各型的临床表现、组织病理及免疫病理特征】叫ACLE应与玫瑰座疮、光敏性皮炎、脂溢性皮炎、药疹、皮肌炎和其他皮肤血管炎等鉴 别。SCLE应与Sweet病、多形性日光疹、银屑病、二期梅毒、体癣、多形红斑、离心性环 状红斑、环状肉芽肿等鉴别。不典型的CCLE应与环状肉芽肿、扁平苔薛、寻常狼疮、三期 梅毒、光线性角化病、结节病、硬皮病、硬化性萎缩性苔蘇、寻常疣、淋巴瘤和皮肤淋巴细 胞浸润症等鉴别。DIF检查有助于鉴别诊断【
17、24-2% 般情况下，皮损处DIF阳性支持CLE 的诊断，但DIF阴性并不能排除诊断。皮肤镜检查对DLE的诊断及鉴别诊断也有一走参考 价值2叫四、治疗（一）基本治疗二线系统治疗一线系统治疗局部治疗外用维A酸类制刑非药物干预三线系统治疗甲蹲糖皮质激素砂利度胺/ 维A酸类药物7氮苯砚应重视对患者的教育，包括正确认识疾病、做好长期治疗的准备、积极配合医生、定 期随访等。应避免不良刺激，包括防晒、防寒、戒烟、避免夕M方等;注意补充维生素D ,尽 呈避免高盐饮食26】及光敏性食物,慎用光敏性药物。治疗一般采用阶梯式治疗（图8）, 即根据病情，选择适当的治疗方法【27】。外用糖皮质激素（一细、外用钙调磷酸
18、酶抑制剂（二线）、 萌晒/防寒/避免外伤械烟卜充维生素D/避免高盐饮食及光敏食物/ 慎用光敏性药物/避免可诱发狼疮的药物/心理支持R外用维A酸类制列及系统使用维A酸类药物适用于疣状红斑狼疮；b氨苯飒适用于大 疱性红斑疮以及常规治疗效果不理想的盘状红斑狼疮和亚急性皮肤型红翅良疮图8皮肤型红斑狼疮阶梯式治疗模式图匚）局部治疗1糖皮质激素：外用糖皮质激素是广泛采用的治疗手段之一。根据皮扌员部位及类型选 用糖皮质激素。皮肤薄嫩处选择弱或中效制割,肥厚及疣状皮损选用强效或超强效制齐I,亦 可采用皮扌员内注射糖皮质激素。为减少不良反应,外用糖皮质激素的疗程不宜过长,特别是 强效及超强效糖皮质激素连续外用一
19、般不应超过2周，如需更长疗程可考虑间断重复使用。2. 钙调磷酸酶抑制剎28-29:如他克莫司软膏和毗美莫司乳膏，对SCLE、ACLE有一走 疗效，对DLE疗效略差。3. 维A酸类制列：如他扌鶴汀凝胶和维A酸乳膏等，可用于角化明显的DLE。系统治疗1抗疟药：抗疟药是系统治疗的一线用药【30】，对DLE、TLE和SCLE的有效率可达80% 以上。主要药物有疑氯唾，成人初始剂呈为400mg/d ,分2次口服；儿童应采用最小有效 痢星，且最大割星不应超过400mg/do年臨氐于6岁的儿童禁用。建议妊娠期患者持续使 用起氯唾治疗。2糖皮质激素：DDLE、顽固的DLE、ACLE以及部分SCLE需要系统使用
20、糖皮质激素 治疗，对于成人患者推荐与疑氯唾联合使用。一般选用中小剂呈，如泼尼松0.5mg/(kgd), 病情控制后缓慢递减并尽早停用。对于无系统受累的CLE患者不推荐用糖皮质激素长期维 持治疗。诊断为SLE者，参照SLE诊疗指南治疗。3.免疫抑制列：此类药较少用于CLE患者,主要在常规药物疗效不佳时应用。可选用 甲氨蝶吟7.520mg/周或吗替麦考酚酯35mg/(kg d)，般与務氯唾联合使用，使用过程 中应注意观察疗效及不良反应并及时调整用药。对于不伴有系统受累的CLE患者，不推荐 使用硫瞠嗦瞼、环抱素及环磷醐安。4其他系统治疗(1) 沙利度胺：可用于治疗复发或难治性CLE ,推荐与疑氯唾联
21、合使用。成人初始痢呈 般推荐为100mg/d ,分2次口服；2周后减为25 50mg/d维持治疗,疗程一般为数 周至数月。少数患者服用沙利度胺可出现周围神经病变的症状，一旦出现应立即停用,以避 免损害加重甚至不可逆。因沙利度胺具有明确的致畸性，计划妊娠或妊娠期女性禁用,服药 期间以及停用该药6个月以内应严格避孕。(2) 氨苯飒：主要用于大疱性红翅良疮的治疗，也用于常规治疗效果不理想的DLE和 SCLE。推荐与疑氯唾联合使用。建议从低剂呈开始(50mg/d),最大割星不超过 1.5mg/(kg d),治疗前建议逬行葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性以及HLA-B*13:01基因检测。 葡萄糖-6-磷酸脱
22、氢酶缺乏者应慎用氨苯靦,以避免发生急性溶血反应；对携带 HLA-B*13:01等位基因的个体不建议给予氨苯飒治疗，以避免氨苯飒综合征的发生【311。(3) 植物提取物:如雷公藤多苜、白芍总苜等,此类药物具有一走的免疫抑制和(或)免 疫调节作用。用法：雷公藤多苔20mg每日3次；昆明山海棠0.56g每日3次；白芍总苜 0.6g每日3次。雷公藤多昔、昆明山海棠同属于卫矛科雷公藤属植物的提取物，对性腺有 明显的抑制作用，计划妊娠或妊娠期、哺孚園女性禁用；儿童及生育年龄有孕育要求者禁用 雷公藤多苜，亦应尽星避免服用昆明山海棠。(4) 维A酸类：主要用于CCLE的治疗,尤其对VLE的疗效肯走。如阿维A
23、0.5 lmg/(kg d),或异维A酸10mg每日2次。维A酸类药物为脂溶性,逬餐时服药可促迸 吸收，治疗24周后可根据临床效果及不良反应酌情调整剂星，疗程一般为数周至数月, 用药期间应注意监测肝功能及血旨水平。维A酸类药物具有明确的致畸作用，计划妊娠或 妊娠期女性禁用。异维A酸停药3个月以后可妊娠,阿维A停药至少两年以上方可妊娠。(5) 生物制列:如静脉注射用人免疫球蛋白、利妥昔单抗、贝利单抗等,可用于SLE患 者【24-2%对于不伴有系统受累的CLE患者，不推荐使用上述生物制割治疗。(6) 干细胞移植:对部分难;台性SLE有较好疗效。对于不伴有系统受累的CLE患者,不 推荐使用干细胞移植
24、治疗。五、随访CLE患者应该常规定期随访。随访时应逬行常规的实验室检查(如血尿常规)，每612 个月复查疾病活动性相关指标(包括红细胞沉降率、补体、ANA、抗dsDNA抗体等)，评估 病情是否稳走、是否有可能发展为SLE。注意药物的不良反应。服用糖皮质激素者应定期检查血压、血糖、血电解质、骨密度 等，必要时行競关节MRI检查。服用疑氯唾第1年内应做1次眼科检查,异常者或年龄在 60岁以上者,每年行1次眼科检查；如有视力下降或视物模糊,建议及时到眼科就诊。 出现视网膜病变者应停用疑氯唾。六、预后CLE皮损经治疗多能消退，部分CCLE可遗留萎缩性瘢痕和色素沉着或脱失，个别DLE 患者皮损可长期存在。新皮损出现或皮损加重往往提示病情活动。CCLE与SCLE患者因无 重要脏器受累，预后大多良好，ACLE患者的预后取决于重要脏器受累程度。参考文献略