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1、Mutation tracking in circulating tumor DNA predictsrelapse in early breast cancerSci Transl Med Aug 2015摘要（ 1） 文章评估了利用血浆ctDNA 监测乳腺癌的微小残留（ Minimal residualdisease, MRD ）的可能性（ 2）发现连续性监测血浆中的基因突变提高了预测复发的敏感性，较临床检测可提前7.9个月预测复发（ 3） 证明了 ctDNA 深度测序可追踪MRD 的基因进化过程，指导临床治疗决策（ 4） 与原发灶肿瘤组织测序相比，对血浆 ctDNA 深度测序能更准确地预
2、测转移复发背景? 乳腺癌全世界范围内发病率最高，死亡率高居第二位? 许多乳腺癌患者确诊时已经出现转移? 术后微小残留病灶可导致复发? 外周血 ctDNA 能够反映晚期肿瘤患者的基因变异情况结果1 .个体化月中瘤特异数字PCR分析突变2 . 追踪 ctDNA 中的突变、鉴定MRD 和预测复发3 .利用深度测序方法描绘MRD 进化特性1 . 个体化肿瘤特异数字PCR 分析突变ICcro- biopi-y 口E dign-aS.4-IIMutarbtDNAWJId-tyrpe DNA管dcT+rdupRlcwidl 7加旧/与 ny 6- monthsNxBcfjtiwanf c hfPOithwi
3、 3hyRn6 iurigpiyMi.t3thini v.Mkmg m po&t 幅口同七日 and loJluw-Lip bbod sdiinplsDesghps3T dikNkse-irvt1 7 f 川产“MIA I|叼Wl&type VIL值 CqpMK/iml的 3nlieIWtOfWtnil4.2 Mwths 国口 -svqey图2c两个利用dPCR追5ctDNA进而预测复发情况的典型案例利用dPCR技术检测ctDNA追踪MRD能否预测早期复发？例：同样具有PIK3CA c.3140AT （p.H1047L）突变的两位患者A310001: c.3140AT突变由基线期的12个拷贝每
4、ml血浆，到术后和术后23.2个月均无突变检出，这与患者术后 30月无临床疾病进展一致A310006:突变在基线期、术后和术后 6.2个月的变化情况恰好反映了术后8.1个月时的临床复发612 Hfl M R WMtonlfH p&Et urirvBaseline曰*1 柒41 aSseline图3基线期ctDNA无法预测复发ctDNA预测早期复发的时间节点？1 .基线期？2 .术后2-4周？3 .随访过程的连续监测？基线期有无ctDNA检出的两组患者的无疾病生存率无明显差异 （p=0.35）（图 3A)基线期有无ctDNA的丰度与早期复发也无统计学相关性（p=0.067）（图3B）Ap6t，U
5、TgW* 叮6PcQ.OQOIHR.2S.1 I Cl 4.OB 130.51iiMMthj p4*t vuratry图4A术后（2-4周）ctDNA能够预测复发ctDNA预测早期复发的时间节点?1 .基线期？2 .术后2-4周？3 .术后连续监测？术后2-4周的单个节点有无ctDNA检出的两组患者的无疾病生存率存在明 显差异（p0.0001）（图4A）,说明术后2-4周的单个节点的ctDNA检测能够用于复 发预测无ctDNA检出的30例患者的无疾病生存率仅约有 60%,仍有约40%出现进 展，说明该节点的ctDNA用于复发预测的灵敏度仍不够高图4B术后连续监测ctDNA能够更好地预测复发ct
6、DNA预测早期复发的时间节点？1 .基线期？2 .术后2-4周？3 .术后连续监测？术后多节点连续监测，有无 ctDNA检出的两组患者的无疾病生存率存在明显差异（pT突变在术后6个月时拷贝数回升,比常规影像学检测提前13.5个月发现早期复发图5c 12位复发患者ctDNA的动态变化3.利用深度测序方法描绘 MRD进化特性2clM9-料氯第 c.31标A q咐1。必叫- FG Ffi a图6A患者A310006的基因突变进化过程测序，描绘MRD进化特性12位复发患者的ctDNA在连续监测过程中始终存在A310006患者原发月中瘤组织、手术组织、术后血浆和转移灶组织DNA深度A14BMmM imh
7、 -4Mivr|i照G常品能打1血E Mg卜WlldgWCOIQM46M g MMMkarWn51BAm3 IBM- MMManlha Lnni-MnaBrjrfad#frlf iiuV*|r Alnn,lhA310003曲WlPhrrwryT；jTcr 5*qye!： ifqc-OWA -cqum口军即Ed 词 hefncIU1M43- FfllxlMMNor dflnud国Ed*+n删崔 rigiiliawWfJMTOflM*lrOvd rPUfwi Tf恻禺AM的M2科篇5勺弋Jima- E2 rtDiM. M-WWW llttMi p-iribcwp pn-aAviI4J9UIIW用父
8、士1EWd51#JW*皿IWV小神火例阑!LGlgMf:ryx Vlt1i网rw输欣 FMLUMiiwrllnrRwMciWArHww与原发灶相比，新辅助治疗后的手术组织中部分突变消失（MDN1等），临床复发前17个月的血浆中没有突变检出，复发前 8个月PIK3CA突变重现，同时新增了 FGFR1突变，且复发前8个月的血浆突变与转移灶组织突变相似据此突变过程，绘制了右下角的月中瘤克隆进化的模式图A3TOO35图6B患者A310035的基因突变进化过程O MAFo.sO.G0.2A310035 患者:复发前的血浆原发灶月中瘤组织中存在 APOBEC1、GATA3和STAT3突变,中新增了 SYN
9、E1突变，转移灶和复发后血浆中具有同样的突变，说明血浆能够反映转移灶月中瘤组织克隆结构据此突变过程，绘制了右上角的月中瘤克隆进化的模式图WJ . 飒照。r3M图6C患者A310004的基因突变进化过程A310004 患者：原发灶肿瘤组织中存在的突变，其频率在复发前6.1 个月的血浆中有所下降， 在转移灶中其频率上升，且新增了两个突变复发前 6.1 个月的血浆中出现与原发灶肿瘤组织中一致的突变，预示了肿瘤的复发据此突变过程，绘制了右上角的肿瘤克隆进化的模式图讨论 血浆ctDNA监测能够用于追踪MRD ,进而预测乳腺癌的早期复发 治疗前 ctDNA 有无检出不能用于预测复发；多节点监测优于单一节点，能够预测复发 血浆ctDNA 监测能够早于影像学技术发现复发 对复发前的ctDNA 进行目标区域捕获深度测序能够追踪MRD 进化过程中，揭示肿瘤异质性，进而指导靶向治疗