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1、精品卫生毒理学考试重点第一部分 毒理学原理第一章 绪论1 、毒理学 : 现代毒理学以发展为研究所有外源因素(如化学、物理和生物因素)对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的学科。2 、毒物:指较低的剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。3、所有的物质都是毒物，不存在任何非毒物质，剂量决定了一种物质是毒物还是药物。4、二琉基丙醇(BAL)可用于治疗神化物中毒，硝酸盐和硫代硫酸盐可用于治疗氰化物中毒，解磷定(2 PAM) 可用于治疗有机磷农药中毒。5 、安全系数(SF):6 、毒理学替代法(又称 3R 法):即优化(refinement) 试验方法和技术，减少(reducti
2、on) 受试动物的数量和痛苦，取代(replacement) 整体动物实验的方法。7、根据化学物的结构、理化特性和某些生物学活性，即 SAR,则可初步预测其潜在的危害性或致癌性。8、人类基因组计划 (HGP) 是生命科学史上第一个大科学工程。9 、系统生物学是在分子水平上整体研究生物系统(细胞、组织、器官和整体 ) 的一门学科。 10 、系统毒理学:是研究外源化学物和应激因子对生物系统的干扰作用，检测分子表达和毒理学参数的变化，反复整合各种数据和资料以描述生物体更能的一门学科。第二章 毒理学基本概念1 、毒性:指化学物引起毒害作用的固有能力。毒效应:指化学物对机体健康引起的有害作用。二者是有区
3、别的 :毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性，而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。2 、中毒:生物体收到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。途径:消化道、呼吸道、皮肤、注射器等。特点:各种更能障碍，应激能力下降，维持集体稳态能力下降，对环境中其他有害因素敏感性增高等。3、任何一种化学物只要达到一定剂量，在一定条件下都有可能对机体产生有害作用。化学物的毒效应总是与一定的剂量联系在一起的的。剂量是决定化学物毒性的根本指标4 、毒物:在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理过程，引起暂时或永久性的生
4、理改变，甚至危及生命的化学物质。5、毒效应是化学物质本身或其代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分相互作用的结果。6 、按外源化学物的用途及分布范围，将读物分为:工业毒物、环境污染物、食品中有毒成分、农用化学物、嗜好品、生物性毒物和一用药物等。7 、损害作用 :是指影响机体行为的生物化学改变，更能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境的应激能力。有害效应又称为健康效应。8 、外源化学物作用于生物体的毒作用谱，随剂量增加可表现为:机体对外源化学物的负荷增加，意义不明的生理或生化改变，亚临床改变，临床中毒，甚至死亡等。 9 、毒作用的分类:(1)速发性或迟发性作用 (2)局部或
5、全身作用 (3)可逆或不可逆作用 (4)超敏反应(5)特异质反应10 、选择性毒性:指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害，或对机体内某一组织器官有毒性，而对其他组织器官不具有毒性作用。选择性毒性可发生在物种之间，个体内 (易感器官为靶器官 )和群体内(易感人群为高危人群 )。11 、靶器官:外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。12 、个体对潜在的环境健康危害的 “危险性谱 ” 由三个因素构成:(1)暴露于环境有害因子，如化学物或微生物 (2)发生暴露特定的时间 (3)个体对韩晶有害因子的易感性 13 、生物学标志:指外源化学物通过生物学屏障并进入组织
6、或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志，效应标志和易感性标志。14 、剂量是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素，分类如下 :(1)给予剂量:又称潜在剂量，是指机体实际摄入、吸收或应用于皮肤的外源化学物的量。 (2)应用剂量:指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量(3) 内剂量 :又称吸收计量，指已被吸收进入机体内的量，(4)送达剂量:指内剂量中能够到达所关注器官组织的部分。(5)生物有效剂量:又称靶剂量，指送达剂量中到达毒作用部位的部分。15 、剂量效应关系或计量反应关系 :随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加
7、。16 、效应是量反应，表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示。17 、反应是质反应，指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比率，一般以百分率或比值表示。18 、毒物兴奋性剂量 反应关系曲线:即在低剂量条件下表现为适当的刺激(兴奋)反应，而在高剂量条件下表现为抑制作用。19 、毒理学实验可根据采用的方法不同分为体内实验和体外实验，体内实验又称为整体动物实验，体外实验是指利用游离器官、培养的细胞或细胞器、生物模拟系统进行毒理学研究。 20 、半数致死剂量或浓度(LD50 或 LC50): 指引起一组受试实验动物半
8、数死亡的剂量或浓度。21、观察到有害作用的最低水平（LOAEL）:在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常（对照 ）机体是可以区别的。22 、未观察到有害作用水平（NOAEL）: 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。 23 、阈值:为一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时不发生效应，而达到阈值时将发生效应。24 、安全限值:指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质（空气、土壤、食物和水等）中与人
9、群身体健康有关的各种因素（物理、化学和生物）所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，在低于此种浓度和暴露时间内，不会观察到任何直接和 （或）间接的有害作用。安全限值可以是每日容许摄入量（ADI） 、参考剂量（RfD）、最高容许浓度（MAC）、可耐受摄入量（TI）、参考浓度（RfC）等。25 、参考剂量（RfD）: 环境介质或化学物质的平均接触剂量的估计值，主要用于非致癌物质的安全性评价。26 、最高容许浓度（MAC）: 车间内工人工作环境中空气中所含某种物质不可超越的限值。27、急性毒作用带（Zac）:为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为Zac=LD50/LIMac 。 Zac 越小，说明化学
10、物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大;反之，则说明引起急性死亡的危险性小。28 、慢性毒作用带（Zch）: 为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为 Zch=LIMac/LIMch 。 Zch 越大，说明 LIMac 与 LIMch 之间的剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间的剂量范围宽，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大;反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化1 、机体对外源化学物的处置包括吸收、分布、代谢和排泄四个过程(又称ADME 过程) ，其中代谢称为生物转化，而其他三者合称为生物转运。2、毒物动力学分为
11、毒物代谢动力学和毒物效应动力学。3、外源化学物通过生物膜的转与方式:(1)被动转运 :包括简单扩散和滤过(2)特殊转运 :包括主动转运、易化扩散和膜动转运(分为胞吞、胞饮;胞吐、外排) 4 、脂 /水分配系数:当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。5、吸收是指外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程，主要部位是胃肠道、呼吸道和皮肤等。(1)经胃肠道吸收:是外源化学物主要吸收途径之一。外源化学物的吸收可发生于整个胃肠道，即使口腔和直肠也能吸收部分物质，吸收的主要部位是小肠，其次是胃。主要吸收方式是简单扩散，此外还有主动转运、滤过、胞饮、吞噬等。首
12、过消除:经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。首过消除可使经体循环到靶器官的毒物原型数量减少，明显影响其所致毒效应的强度与性质。(2)经呼吸道吸收:主要是气态和气溶胶状态物质的吸收途径。气态物质和气溶胶经呼吸道吸收的情况不完全相同，区别如下 :气体和蒸气在呼吸道吸收与作用的部位主要取决于脂溶性和浓度，吸收的方式为简单扩散，主要影响因素如下:?气体毒物的浓度，即毒物在所吸入空气中的分压(或称张力)。浓度差越大，吸收速率越快，吸收先快后慢，达到平衡时不再吸收。气态毒物在血液中的溶解度，即血/ 气分配系数。对某种特定气态物质而言，该系
13、数是个常数，系数大的物质在血液中的溶解度越高，越易被吸收，达到平衡的时间越长。?肺泡的通气量和血流量。呼吸的频率和深度影响血/ 气分配系数大的物质到达肺泡气中的浓度，肺通气量越大越有利于吸收;经肺血流量决定血/ 气分配系数小的物质吸收后被移走的速度，该流量越大越有利于吸收。气溶胶中雾的吸收与气态物质相似，主要受脂溶性和吸入浓度的影响，烟和粉尘的颗粒直径大小与其到达呼吸道的部位有密切关系 :?直径为 5um 或更大的颗粒物通常因惯性冲击而沉积于鼻咽部。?直径为2um-5um 的颗粒物主要依靠重力沉降于气管、支气管区域，并通过呼吸道纤毛推动的黏液层逆向运动至口腔，最终被咳出或吞咽如胃肠道吸收。 ?
14、直径在 1um 以下的颗粒物可以到达肺泡并吸收入血，或经肺泡巨噬细胞吞噬后移行至细支气管末端，通过粘液-纤毛系统清除，还可进入淋巴系统并长期存留。(3)经皮肤吸收:分为穿透阶段和吸收阶段，穿透阶段是外援化学物质通过被动扩散透过角质层的过程，吸收阶段是指外援化学物质通过表皮深层和真皮层并经静脉或毛细淋巴管进入体循环的过程。(4)经其他途径吸收:如静脉、腹腔、皮下、肌肉注射等。6、分布是指外源化学物吸收后，随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。主要影响因素有?组织器官的血流量?毒物与组织器官的亲和力。7 、蓄积 :外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象称为蓄积。蓄积具有双重毒理学意义
15、:?如果蓄积部位不是靶器官，贮存库可使到达毒作用部位的毒物数量减少，毒效应强度降低，对于急性中毒有保护作用。?由于血液中游离型毒物与贮存库中毒物存在动态平衡，这样，贮存库就成为了不断释放毒物的源头，使毒物在机体的作用时间延长，并可能引起毒性反应，故认为贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础。在机体应激的情况下，贮存库中的毒物可大量释放入血，引起明显的毒作用。8、机体内主要的毒物贮存部位有血浆蛋白、肝脏、肾脏、脂肪组织和骨骼等。 9 、机体的特殊屏障有血-脑屏障和胎盘屏障。10 、排泄是指外源化学物经由不同途径排除集体的过程。最重要的途径是经肾脏随尿排出，其次是随粪便排泄，经肺排出的主要
16、是气态物质。肠肝循环 :葡萄糖醛酸结合物可被肠道菌群水解，脂溶性增强后可被重新吸收入肝，形成肠肝循环，致使毒物的生物半减期延长，对机体不利。11 、生物转化又称为代谢转化，是指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。12 、生物转化的大结局为代谢解毒或代谢活化。代谢解毒是指外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物;代谢活化则是指一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致癌、致畸、致突变作用，这种现象称为代谢活化。 13 、生物转化涉及两大类反应:?相反应和?相反应。?相反应包括氧化、还原和水解反应，?相反应即结合反应，包括葡萄糖醛酸化
17、、硫酸化、乙酰化、甲基化、与谷胱甘肽结合及与氨基酸结合。14 、氧化反应主要在微粒体内进行;微粒体是组织经细胞匀浆和差速离心后，内质网形成的囊泡和碎片，而非独立的细胞器;催化氧化反应的主要酶包括细胞色素P450 酶、黄素加单氧酶、醇脱氢酶、醛脱氢酶等;催化还原反应的主要酶包括细胞色素P450 酶和黄素蛋白酶，此外还有肠道菌群还原酶;催化水解反应的主要酶包括酯酶、酰胺酶、肽酶和环氧化物水化酶。 15 、结合反应主要在肝脏进行，其次为肾脏，也可在肺、肠、脾、脑等组织器官中发生。主要包括以下六种：(1)葡萄糖醛酸结合：催化该反应的酶是UDP-葡萄糖醛酸基转移酶 (2)硫酸结合，催化该反应的主要酶为硫
18、转移酶(3)谷胱甘肽结合:催化该反应的主要酶是谷胱甘肽S-转移酶(4)甲基化反应：主要酶是甲基转移酶(5)乙酰化反应：主要酶是N-乙酰转移酶(6)氨基酸结合：主要酶有酰基-CoA合成酶、N-酰基转移酶。 16、遗传多态性:指在群体中出现了频率大于1% 的多种等位基因形式。酶的诱导:许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，这种现象 ,毒物代谢主要的诱导剂包括巴比妥类、多环芳烃类、醇/ 酮类、甾类和氯贝特类过氧化物酶体诱导剂毒物代谢酶的阻遏:是指对某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合成，这种情况比较少见。第五章 毒作用影响因素1 、毒作用影响因素概括起来主要有:?化学物因素?
19、机体因素?环境因素?化学物的联合作用。2、化学物的联合作用包括非交互作用和交互作用，其中非交互作用有一下两种:(1)相加作用 :指每一种化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅他们的效力不同。 (2)独立作用 :也称为简单的独立作用、简单的不同作用或反应(或效应)相加作用，各种化学物相互不影响相互的毒性效应，作用的模式或部位可能不同，各化学物表现出各自的毒性效应。 交互作用有以下三种 :(1)协同作用 (2)加强作用 (3) 拮抗作用第六章 外源化学物的一般毒性作用1 、外源化学物的一般毒性作用包括急性毒性、重复剂量毒性、亚慢性毒性和慢性毒性作用。特殊毒性则包括致癌、致畸和致突变作
20、用。2 、急性毒性:是指机体(实验动物或人)一次或24 小时内接触多次一定量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。3、毒性作用包括一般行为、体征改变、大体形态变化以及死亡。4、急性毒性试验实验目的 :(1)通过实验测定毒物的致死量以及其他急性毒性参数，以 LD50 为最主要的参数。(2)初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应 (效应 )关系和对人体产生损害的危险性。 (3)为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量设计依据，并为选择观察指标提出建议。 (4)提供毒理学研究机制的初步线索。意义:(1)毒理学安全性评价第一步(2)评价方法以哺乳动物体内实
21、验为主(3)毒性效应的快慢、剧烈程度与毒物的理化性质和剂量的不同而异5、急性毒性试验方法的要点:(1)实验动物的选择分组(2)计量设计与分组(3)染毒 (4)毒性作用观察6、急性毒性替代试验的三种方法:(1)固定剂量法 (2)急性毒性分级法(3)上-下移动法(阶梯法)7、急性毒性试验的观察和记录内容主要包括中毒体征及发生过程、体重和病理形态学变化、死亡情况和时间分布等。主要观察症状:活动异常、不安、多动、抽搐、强直、后肢无力、管状尾、易激惹、感觉迟钝或过敏、反应低下或过高、瞳孔散大或消失、流涎等。 8 、半数致死剂量(LD50): 指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量。 LD50 具有重要的毒
22、理学意义，以新药为例， LD50 试验的意义在于:(1)LD50标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒作用强度的大小，比较不同药物毒作用的大小。 (2) 计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离。 (3)为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考。 (4) 通过比较不同途径的LD50 值，活的生物利用度的信息。 (5) 实验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供监测参考。感谢下载载9 、蓄积作用:外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学物质的蓄积作用。具有蓄积作用是
23、发生慢性毒性作用的前提。10 、短期重复剂量毒性是指实验动物或人连续接触外源化学物 14-30 天所产生的中毒效应;亚慢性毒性是指实验动物或人连续较长期(约生命周期的 1/10) 接触外源化学物所产生的中毒效应 ;慢性毒性是指实验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应。11 、重复染毒毒性试验、亚慢性毒性作用和慢性毒性作用的目的为:(1)观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官，了解其毒性机制。(2)观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。(3)研究重复接触受试物毒性作用的剂量-反应 (效应 )关系，从初步了解到确定未观察到有害作用的剂量(NOAEL) 和观察到有害作用的最小剂量(LOAEL) ，为制定人类接触的安全限量提供参考值。(4)确定不同动物对受试物的毒效应的差异，为将研究成果外推到人提供依据。12 、长期毒性试验的注意事项 :(1)重视实验项目管理(2)合理的实验设计(3)实验动物环境的要求(4)检测条件的控制13 、长期重复染毒试验主要目的 :(1) 明确受试化学物的毒效应及其剂量-反应关系，获得 NOAEL 和 LOAEL (2) 试验结果可重复性 (3)多个相关指标变化一致性(4)差异大小和性别差异(5)历史性对照的作用14 、急性毒性实验中动物的选择原则 :动物选择的具体要求:感谢下载!欢迎您的下载，资料仅供参考