化学制药工艺学的教学改革.doc

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1、药学教冇2003年第19卷第4期化学制药工艺学的教学改革“王亚楼中国药科大学药学院（南京210009）摘耍概括介绍了国外学者关化学制药工艺学教学必须与企业开发研制新药密切结合的理念;总结了笔者近 年來对制药工艺课堂教学的改革内容，重点强化化学合成药物工艺路线的设计方法、与丁艺研究有关的 新技术新方法的应用、安全生产和环境保护等章节的课堂教学。木课程的进一步改革设想是加强现代合 成化学新技术和新的分离纯化技术在制药工艺中的应用以及绿色化学方而的教学.关键词化学制药工艺学：教学内容改苹:教学实践药学教冇2003年第19卷第4期药学教冇2003年第19卷第4期面向21世纪，优化药学教材,改革教学方法

2、，充 分开启学生的智能，培养适应新世纪国家建设发展 需要的高级药学人才，是当前药学教育作者面临 的匝要课题。随着基础科学理论和应用技术的E速 发展，反映在制药工程上的新理论、新技术、新设备 和新工艺等被广泛采用，作为制药工程专业的重耍 &业课程之一的化学制药工艺学的教材内容更新和 教学方法改进显得口益巫要。笔者结合多年的教学 经验，在对国外有关化学制药匸艺学教学与研究的 概况进行研究的基础上，结合本校化学制药工艺学 教学改革与实践情况，提出本课程教学内容的改革 设想。一、国外化学制药工艺学教学与科研概况在国外发达国家的医药教学和研究中，一般将 与医药品研究和开发冇关的化学分成两个方而：即 所谓

3、的 Medicinal Chemistry 和 Process Chemistry 现J在，随着药物开发成本和难度的增加，药品质暈要求 的提高, Process Clieniistryr 和 Medicinal CheinistryTI 益 变得同等巫要，因此在国外的药学教育屮，比以往更 加巫视 Process Chemistry。目前，国外在Process Chemistry教学和科研内容 上特别注亜与医药产品开发、新药研究的密切联系。 国外学考认为化学原料药的合成I：艺路线设计，涉 及到化学原料药的质最和生产成木问题：化学原料 药介成中的溶剂选择，金加试剂的应用，不对称介成 和保护基使用问

4、题;医药品介成中的安全性问题;还 有GMP、新技术、新设备使用等等诸多问题。制药 工艺学的教学研究主要集中在这样儿个方而：一是 “速度第-”的观点，讲授“原料药的丄艺路线设计” 时，强调在新药开发的前期如临床询或临床研究时 就要考虑设计商业化生产的匸艺路线，保证在新药 通过行政部门审批后的第一时间以较低的成木抢占 市场。一是“成本最低”的概念，主要从技术方面考 虑“成木最低”。例如，原料选择、中间体介成、反应 路线和反应条件选择、后处理方法和步骤等问题都 足制药匸艺学必须考虑的问题。三是“质暈优先”的 原则。在制药匸艺学中，对相关技术问题的处理都 离不开“质暈优先”原则。教师不但要介绍与合成有

5、 关的问题，而且要具体地讲解与药品质量有关的楷 制、结晶、分离和干燥方法等后处理方面的工艺。总之，国外化学制药工艺学的教学内容与金业 开发研制新药的理念密切结合，值得我们借鉴和参 考。二、化学制药工艺学的教学改革与实践*作者简介：忙亚楼（1957-）.男，江苏连云港人，硕士制教授，从爭药物化学教学与研究工作。 万方数据化学制药工艺学是研究、设计和选用最安全、最 经济和最简捷的化学介成药物工业生产途径的一门 科学，也是研究、选用适宜的中间体和确定优质、高 产的介成路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药 生产过程故优化的一门科学。门我校开设化学制药 1】艺学课程以來，本课程的教材经历了三个阶段：n

6、 编教材一统编教材一统编教材加课堂补允教材。笔 者认为白编教材主要突出了我校专业特长的特点, 统编教材相对能比较全面地反映制药艺学的各个 方面，但是笔者在实际教学中觉得其中有许多内容 更适介学生自学，无须在课堂上讲解。所以笔者在 课堂教学中，以统编教材为基础，更注重在教学中补 充与现代制药工程技术有关的理论问题和实际问 题，而将些传统药物的典型工艺过程方面的内容 让学生H学。根据上述思考，笔考对课堂教学内容 主要作了以下调格。1 强化药物匸艺路线设计的重要性化学介成药物一般都是由化学结构比较简单的 化工原料经过一系列化学反应和物理处理过程制 得，而且一个化学介成药物往往可以有多种介成途 径，因

7、此如何设计既符介生产实际又能满足经济介 理和技术先进的合成路线是要重点掌握的内容。学 生虽然在此询己经学过了有机化学和药物合成反应 等专业基础课程，但是当而对结构复杂的药物分子 时，就不知如何利用已学的各种单元反应，仍然无法 设计合理的合成路线，相当一部分学生只能千篇一 律地利用“脱卤化氢”、“脱水”和“脱金属盐”等方法, 而不去考虑这些反应是不是都能行得通。为此笔者 在学生己经学过药物介成反应等课程的基础上，雨 点将临床17.T；丿IJI1-J儿大类药品（如心血管跖物、抗肿 瘤药物、嚨诺酮类抗菌药物、非衍体抗炎药物、抗组 胺药物、降血糖药物和抗寄生虫药物等）按其结构类 型进行分类，根据形成化

8、学键的难易，从剖析结构入 手，结合有机合成理论，分析A成路线，同时结合已 有的化匸原料供应和成本情况，引导学生正确设计 和选择匸艺路线。如果一个药物可以通过儿条路线 进行合成时，笔考就用绕原材料来源和价格、I艺条 件实现的难易、设备和坏境保护等方面进行分析，使 学生能够根据生产的现实性，经济的介理性和技术 的先进性來把握1艺路线的设计。这样学生不但能 够对临床常用药物设计出介理的匸艺路线，而且由 J：许多己知药物中的基木化学骨架也是忖前新药研 究开发的关键结构，从这些关键结构可以衍生出新 的药物。如嚨诺酮环（可开发新的抗菌药物）、2,4 囉哩烷二酮环（可开发新的降血糖药物）、4位芳基 取代的二

9、氯毗旋环（可开发新的抗高血压药物）等， 笔者认为学握了这些皋本化学骨架的设计，对学生 将来从事新药研究开发匸作会有很大的帮助。2. 尽可能详细介绍与工艺研究有关的新技术、 新方法化学介成药物匸艺研究是建立在实验基础上的 应用研究。工艺课教学要尽可能地将先进的技术和 方法教给学生，使学生能够在将來的实际工作中开 阔思路。为此笔者重点对运用计算机技术进行试验 设计、相转移催化反应和光学异构药物的拆分技术 等章节内容作了适当的扩充，在课堂教学中进行了 比较系统的讲授。在实验室匸艺研究、中试放大研究和生产中，都 _ 24万玄数据会涉及到化学反W中各种条件对结果的影响、各种 反应条件之间的相互影响问题。

10、I：艺研究需要对各 种因素进行区分,找出主要因素，确定合适的I】艺条 件。传统的实验设计方法不但工作量大，时间长，原 材料消耗多，而且不科学。笔者在教学中要求学生 不要再用传统方法设计实验，而要用科学合理的方 法进行实验设计并能用计算机分析处理实验数据。 重点讲授均匀设计，从均匀设计的原理到试验方案 安排、试验数据处理等都作了详细介绍，而且归纳整 理出一个简单的生成均匀设计表计算方法，这样，即 使A临时没有均匀设计表的情况卜，也能进行均匀 设计。同时笔者还利用教研室的现有条件，从文献 上选取匸艺研究数据，让学生在计算机上进行处理， 获得艺条件的数学表达式，并进行优化处理，这样 就加深了学生对课

11、堂教学内容的理解。有机介成新技术对开发具有独立知识产权的工 艺路线具有非常重要的实际意义。例如，相转移催 化反应不是一种反应类型，而是-种新的反应方法， 它在有机合成中的应用范国口趋广泛，使许多在一 般条件下难反应或难操作的过程变得比较顺利，因 此笔者对相转移催化反应设独立章节进行详细讨 论，使学生对这一有机合成新技术的由來、发展过 程、反应原理和影响因素、应用范由、催化剂的种类 和制备、在药物合成中的应用实例以及未来的发展 等问题有全方位的了解。笔者认为学生掌握了这些 知识后，再结介其它方而的知识对将来开发具有独 立知识产权的匸艺路线会有很大的帮助。同样，光 学异构药物的拆分技术也是医药新产

12、品开发的一种 重要技术，拆分技术是现在工业化生产光学活性药 物的主要手段，因此对这方而的知识，笔者也设了 独立章节，日的是要让学生能够比较具体地掌握光 学异构药物的拆分技术。忡先使学生了解随着药理 学、毒理学、药效学和受体学说等相关学科理论的发 展，光学异构药物是耒来新药开发的重点方向，为此 笔者收集了近年世界新上市的光学活性药物信息以 及开发老品种中的光学异构体作为新药上市的信 息,说明要使我国的制药业尽快赶上国际先进水 平，就要雨视光学异构药物的开发研制匸作。其次, 笔者在课堂教学中，将儿种主要的拆分方法从原理、 特点和适用范囤，到应用实例以及相关技术的发展 方向都作了详细的讲授，对重点药

13、物如芳基丙酸类 非笛体抗炎药物，笔者将国内外专利和期刊中有关 的拆分文献整理分类，从拆分效果、拆分剂來源、成 本以及操作方法等方面进行分析，培养了学生独芷 药学教冇2003年第19卷第4期分析、解决问题的能力。3. 重视安全生产和劳动保护内容因为药物的化学结构极其复杂,合成中可能会 使用许多危险的试剂和持殊的反应条件，而且介成 步骤都比较多，有许多反应过程存在着各种危险因 素，所以制药工程专业需要对安全生产问题作详细 具体的讲授。为了在课堂教学中讲授好安全生产方而的内 容,笔者对统编教材作了补充。事先査阅文献资料, 参考国外的人型制药企业在新产品开发研究屮解决 安全问题的经验,将这些经验进行归

14、纳榕理,写成讲 义。笔者以丨I本协和发酵公司的抗过敏药物奥洛他 定的I：艺安全性研究为案例，该公司为保证安全生 产，首先计算奥洛他定合成中所有原料和中间体的 分解热和燃烧热等物性数据，进行热分析，判断在反 应中有无爆炸燃烧的危险：然后分别测定相关化介 物的DSC，并结介各步工艺的最高操作温度进行安 全性评价;进一步分析各步反应的反应热，判断在正 常操作条件下和在极端（突然停水、停电等）条件下 的安全性;最终对该产品生产工艺屮的安全问题就 有了完全了解，在匚艺设计中就能解决安全问题。 通过这样的案例分析，可以使学生在进行艺路线 设计时，能够比较具体地常握解决I ：艺安全问题的 方法。三、深化课程

15、教学改革的设想随着相关学科和技术的发展，化学制药工艺学 也将宙传统型的思维向更先进的理念方向发展，因 此制药工艺学的教材和教学内容必须坚持进行持续 A理的改革。笔者认为，对本课程主要教学内容中 的“ 11艺路线设计和选择”部分，必须让学生掌握从 合成效率、产品质量、经济性等多方面进行1艺路线 评价，使艺路线达到故佳的原则。还要引入环境 保护、减少或不使用危险性物质、减少二氧化碳的排 放和降低能源消耗等绿色化学的概念。对“化学介 成药物匸艺研究”部分，应该补充有关技术改进、开 发新技术，包括开发新能源，（-hemo-enzymatic介成技 术，手性技术，金属试剂和催化剂的工业化应用等方 而的内

16、容。如果课时容许,还可以介绍超临界萃取、 高速逆流色谱和微波辐射诱导萃取技术等分离方而 的知识。25 药学教冇2003年第19卷第4期25 药学教冇2003年第19卷第4期（上接第20页）不能协调。通常认为与生物因素、神经生化因素、心 理社会因素有关，治疗以药物治疗为主，辅以心理治 疗。反应性精神病是一种心因性精神病，由急剧或 持久的精神刺激所引起。大学生中由于意外事件的 突然降临（如亲人突然死亡及严垂伤害等）及持久的 精神痛苫（如失恋、学习上的挫折、人际纠纷等）而导 致的反应性精神病，一般病程较短。治疗以心理治 疗配合其它治疗为主。一旦患者正确对待椿神因索 或精神因素消除后,症状即可消失，而

17、且预后良好。在严酷的现实竞争中，一点心理问题都没有是 不可能的，屮国的面子文化也抑制了很多人，使他们 不敢面对白己的心理问题。以抑郁症为例，抑郁其 实是每个人在每个阶段都可能遇到的，是人类正常 惜绪的一种，真正的问题是心理健康知识的缺乏。 我们在实际工作中必须把握时机,只要发现问题，就 要引导学生正视心理问题，用心理健康知识來调整 门己的不良情绍，门己不能解决的可以采用其它方 式，如与亲朋好友或老师交流，或是通过心理咨询等 多种途径,建立起正确观点及门信心。不要忽视问 题或掩盖问题，否则，陷入严巫抑郁的困境，不加治 疗，抑郁就象漩涡一样，把患者越卷越深，最终导致 万方数据悲剧的发生。综上所述，

18、普及心理健康知识，加强心理调节能 力的教育和良好心理品质的教育，是解决第一层次 心理问题的关键，也是大学生心理健康教冇的重点。 笫一层次的问题需学校、家庭、社会多方而的配介, 并充分发挥心理咨询、心理治疗机构作用，及时提供 心理和医学的下预，促使其向好的方而转化。第三 层次的问题在大学生中发病率虽然很低，主要由相 关专业医疗机构来解决，但我们要尽量防止此类情 况的发生。参考文献1 樊富JK.大学生心理健康教冇研究M.北京：淸华大 学出版社,2002.2 乍卫衡.当代大学生心理障碍分析及预治对策J.现 代大学教育，2002,（6）： 78-803 徐建军.大学生心理健康教育三议J.现代大学教 育

19、,2002*（6）:60-63.4 钱铭怡.北京市大学生对心理健康的认知J.中国心 理卫生杂，忐，2002，（ 12）： 848 852.力晓霞，项中.试论班主任在大学生心理索质教育中 的作用j药学教育，2000，（ 1）：34 35.25 化学制药工艺学的教学改革作者:作者单位:刊名:英文刊名： 年，卷(期): 彼引用次数:王亚楼屮国药科人学药学院，南京,210009 药学教育FHARMACEUTICAL EDUCATION2003,19(4)4次1邹林沈广志刘祚风吴宜艳制药丁艺学课用实践教学的探索期刊论文实验空科学2010(3)2. 魏光涛.弓K琳叶.和一硕.廖丹葵 化学制约I】艺学多媒体动教学的探索与实践期刊论文数仃9教学硏究2010(10)3. 怦明也I泊:戊谈制药艺学教学屮的体会期刊论文中国屮页约现代辽几伙仃2009(10)4. 张秀杨艺蛀.竹凯.张珀.杨建设制药I艺学収语教学改革的壘埜空還期刊论文化I川j等教疔2009(2)本文链接：http:/d. g. vanfangdata. cox. cn/Periodical_yxjy200301010. aspx