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1、,慢性淋巴细胞白血病诊断治疗及预后评价,概述,慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia， CLL）是形态上成熟的单克隆淋巴细胞在外周血、骨髓及淋巴结、脾脏等淋巴组织不断累积造成的一种恶性淋巴增殖性疾病，它是西方国家最常见的成人白血病类型，常发生于老年人，在我国发病率也越来越高小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）与CLL是同一种疾病，为CLL的非白血病表现，二者统称为CLL/SLLCLL异质性很强，不同患者之间预后差别很大。有的患者疾病发展非常缓慢，甚至可以长期观察而无需治疗，而有的诊断后进展较快，在12年内死于本病
2、；还有的缓慢进展而最终需要治疗,临床表现,白细胞计数及淋巴细胞比例升高淋巴结肿大发热、盗汗、体重下降等B症状贫血、血小板减少自身免疫性疾病皮肤病变,诊 断,国际CLL工作组（International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia，IWCLL）的标准：规定诊断CLL时外周血B淋巴细胞5109/L，且至少持续3个月；但如具有CLL细胞骨髓浸润引起的血细胞减少及典型的免疫表型特征，即使B细胞5109/L，也诊断为CLL（不应该诊断为SLL或单克隆B淋巴细胞增多症）。B细胞的克隆性需要经FCM确认。,诊 断,SLL指非白血病患者，具有CLL的组织形
3、态与免疫表型特征，IWCLL定义：淋巴结和/或脾肿大和/或骨髓浸润、无骨髓浸润所致的血细胞减少、B细胞5109/L单克隆B淋巴细胞增多症（monoclonal B cell Lymphocytosis，MBL）是指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞，并排除CLL与其他B-CLPD。免疫分型显示B细胞克隆性异常，外周血B淋巴细胞5109/L，无肝脾淋巴结肿大（所有淋巴结1.5 cm）（通过体格检查或CT），无贫血及血小板减少，无自身免疫性疾病、感染性疾病及CLPD的其他临床症状,关于外周血B细胞数，5109/L则肯定是CLL；5109/L则CLL、SLL、MBL均有可能，如伴有骨髓浸润所
4、致的血细胞减少也应该诊断为CLL；SLL与MBL鉴别时需要注意的是除体格检查外，还应考虑CT等影像学检查；B细胞数中的B细胞是指所有的B细胞（CD19+细胞），而不是CD5+CD19+细胞、限制性表达轻链的B细胞,诊 断,观察细胞形态学，采用外周血涂片优于骨髓涂片，CLL的诊断无需骨髓穿刺或活检仅在鉴别血细胞减少及评估疗效时需要 关于“克隆性”，FCM检测细胞sIg轻链kappa()或Lambda()限制性表达。当/3:1或25%也提示克隆性，免疫球蛋白重链或轻链基因（immunoglobulin heavy/light chain gene，IgH/L基因）重排、染色体异常也是克隆性的证据F
5、CM免疫分型是CLL诊断与鉴别诊断最重要的技术。CLL免疫表型特征：sIgdimCD5+CD19+CD20dim CD23+FMC7-CD22-CD79-（dim：弱表达），Ig常为IgM或IgM+IgD，不表达CCND1与CD10,诊 断,CLL的免疫标志积分系统免疫标志 积分 1 0CD5 阳性 阴性CD23 阳性 阴性FMC7 阴性 阳性sIg 弱表达 中等/强表达CD22/CD79 弱表达/阴性 中等/强表达,诊 断,典型CLL：4-5分,鉴别诊 断,CLL异质性很强，不同患者之间预后差别很大。有的患者疾病发展非常缓慢，甚至可以长期观察而无需治疗，而有的诊断后进展较快，在12年内死于本
6、病；还有的缓慢进展而最终需要治疗。因此准确判断患者病情、评价预后是决定是否治疗和选择合适治疗的前提。寻找新的、准确的预后指标一直是CLL研究的热点。,预后评估,传统预后因素分期系统生化指标：LDH、 2MG、sCD23、CD27、CD44等其他：年龄、骨髓浸润模式、细胞形态、淋巴细胞倍增时间新的预后因素细胞遗传学IgVH突变状态IgVH替代标志：CD38; ZAP-70,预后评估,预后评估,CLL的Rai临床分期系统,预后评估,CLL的Binet临床分期系统,预后评估,NCCN指南2012年第3版,IgVH与预后,Kaplan-Meier survival curve comparing CL
7、L patientswith mutated and unmutated VH genes. （中位：117/ 293月）P=0 .001Blood,1999，94(6):1848-1854,细胞遗传学与预后,N E J Med 2000;343:19106,CD38与预后,左图：CD38表达与IgVH突变状态相关（以30%为界） IgVH突变 IgVH未突变上图：二者均有预后意义Blood, 1999,94(6) : 1840-1847,ZAP70与预后,N Engl J Med 2003;348:1764-75,最新预后因素,最近二代测序（如全基因组测序、全外显子测序）的广泛开展，不断发现
8、新的预后相关的突变（NOTCH1、BIRC3、SF3B1及MYD88），2013年Rossi等结合细胞遗传学及分子突变将1274例患者分为4个预后组：(1) 高危组：p53 和/或BIRC3基因异常（缺失或突变），10年OS 29%；(2) NOTCH1和/或SF3B1基因突变和/或11q-，10年OS 37%；(3) 低危组：+12或正常，10年OS 57%；极低危组：单纯13q-，10年OS 69.3%，与匹配的正常人群无差异。基因突变联合FISH较单纯FISH能更精确的预后分层。,治 疗,治疗指征,CLL开始治疗的标准至少应该满足以下一个条件： 1进行性骨髓衰竭的证据，表现为贫血和/或血
9、小板减少进展或恶化 2巨脾（如左肋缘下6 cm）或进行性或有症状的脾肿大 3巨块型淋巴结肿大（如最长直径10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大 4进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50%，或LDT38.0，2周 （4）无感染证据，夜间盗汗1个月 8患者意愿 9临床试验,治疗选择,烷化剂瘤可宁强的松CTX 强的松CHOP/COP/CAP核苷类似物（PA)氟达拉宾(FDR, F)克拉瑞滨(2-CdA,C)喷托他丁(DCF),治疗选择,免疫治疗(单克隆抗体）Rituximab: CD20Alemtuzumab: CD52造血干细胞移植自体移植异基因移植清髓性 非清髓性新药（来那度胺、BTK抑制剂等
10、）,苯丁酸氮芥,一线药物，是CLL治疗最主要的烷化剂疗效确切，价廉，口服应用方便，并发症少联合利妥昔单抗疗效更佳适用于老年或其它不能耐受氟达拉滨等化疗的一般情况差的患者加用皮质激素并不能提高缓解率和生存期，多用于伴随有AIHA等自身免疫异常的患者,氟达拉滨,是研究最多、临床使用最广泛的治疗CLL的嘌呤类似物具有较高的CR率和较长的PFS，OS无明显改善和CTX及利妥昔单抗联合应用疗效更佳严重的骨髓抑制、影响造血干细胞动员、继发肿瘤是其最严重的毒性,苯达莫司汀,兼具烷化剂和嘌呤类似物的双重功能疗效相当于FC方案、优于Flud，副作用少于Flud作为一线治疗CLL较苯丁酸氮芥CR率更高，从而延长O
11、S,利妥昔单抗,单独应用有效，但CR率较低（CLL: CD20表达弱，游离CD20影响）推荐联合化疗药物，增加疗效,新 药,Ofatumumab：新的全人源性CD20单抗，可以裂解对RTX耐药的低表达CD20的CLL细胞，可作为Flud耐药的高危CLL的治疗选择 GA101（obinutuzumab）：是首个糖基化的，II型抗CD20单克隆抗体，比RTX的抗肿瘤活性更强，从ORR、CR、MRD及PFS似乎优于RTXBCR通路抑制剂Ibrutinib（PCI-32765）：很可能是治疗CLL的转折点，被认为是“CLL中的伊马替尼”,造血干细胞移植,EBMT CLL移植指南 异基因造血干细胞移植是预后差CLL患者的一种合理的治疗选择，包括：氟达拉滨耐药：对嘌呤类似物为基础的治疗无反应或治疗后12个月内复发嘌呤类似物联合治疗或自体造血干细胞移植后24个月内复发+高危遗传学异常具有治疗指征的p53基因异常（缺失或突变）Richter转化 自体造血干细胞移植仅适用于临床试验,谢 谢！,