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1、阿帕替尼临床数据解读,三、结束语,目 录,药物简介,通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批件（批件号2007L00842）,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期总结中）,阿帕替尼: 胃癌,阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展）,阿帕替尼 : 乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）,III期（胃癌）研究结束,2014.10,2010.3,II期肺癌研究启动
2、,2004,药理毒理研究开始,阿帕替尼研发历程,Hira Lal Goel et al. Nature Reviews Cancer. 2013;13(12):871-882.,VEGF增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用VEGF具有招募调节性T细胞作用，抑制抗肿瘤免疫反应,VEGF与肿瘤的关系,阿帕替尼对VEGFR2的活性较VEGFR1强35倍,Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005 Dec 15;438(7070):967-74. Review.,药物作用机制,药物作用机制,Hu-Lowe DD,
3、 Zou HY, Grazzini ML et al. Clin Cancer Res. 2008 Nov 15;14(22):7272-83.,阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性,阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用,Data on file.,阿帕替尼对VEGFR-2高表达细胞株作用强,阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效,阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。,Data on file.,阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效,阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效,剂量关系明显，药效明显强于PTK787(Vatal
4、anib),Data on file.,阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效,与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。,Data on file.,阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效,阿帕替尼与DCX联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效,与多西他赛联用，具有明显的协同作用,Data on file.,阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究,Tissue Level of YN968(ng/ml),组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高。,Data on file.,阿帕替尼临床前试验总结,对VEGFR-2(KDR)具有
5、专属选择抑制活性 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效 联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加其 疗效 口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高 有效剂量下动物耐受性良好,临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究。,期临床研究,考察耐受性、安全性,耐受性研究,考察药代动力学特征,药代动力学研究,实体瘤患者单次给药多次给药食物药代,健康受试者单次给药多次给药,期临床研究简述,DLT：高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例。,1000mg/天,N=3,起始剂量,*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。,耐受性研究,期临床
6、研究简述,健康受试者单次给药药代动力学研究,阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为1.72.3 h；平均消除半衰期为7.99.4 h，可支持qd给药。,期临床研究简述,患者多次给药药代动力学研究,连续给药8天，可达稳态；半衰期为18.6h，性别差异不明显；多次给药后，蓄积不明显。,期临床研究简述,临床I期药代动力学总结口服给药后，吸收较快 连续给药8天，可达稳态 稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药 多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象 餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大,期临床研究简述,阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况,期临床研究简述,开展的期临床研究目录,期临床研究
7、简述,二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者（N=135）,分层因素：根据受试者ECOG评分0或1,R,BSC+阿帕替尼750mg qd（28天为1周期）（N=90）,BSC+安慰剂（28天为1周期）（N=45）,随访至疾病进展,80%中位PFS进行统计分析,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验,主要终点指标：PFS 次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性,治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌期临床研究,研究关键结论：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月 V.S 安慰剂1.9个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度,治疗晚期非鳞、
8、非小细胞肺癌期临床研究,主要研究终点: 至疾病进展时间（Time to Progression，TTP)次要研究终点: 总生存期（OS），客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性。,研究设计：单臂、随机、开放、多中心研究 肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法,研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案,治疗晚期肝细胞癌的期的临床研究,表1 两组的mTTP、mOS,表2 第2周期和第3周期结束时两组的ORR及DCR,治疗晚期肝细胞癌的期有效性结果,常见不良事件（发生率10%）均为可预期、可
9、耐受、可逆转、可恢复,治疗晚期肝细胞癌的期安全性结果,研究设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心,主要研究终点: 总生存期（OS）,治疗晚期肝细胞癌期临床研究,主要研究终点: 无进展生存期（Progression-free survival，PFS)次要研究终点: 客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）， 总生存期（OS），安全性。,研究设计：随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计。,研究目的：评价晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期胃癌患者中的给药方案,治疗晚期胃癌的期临床研究,阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂 阿帕替尼：850m
10、g qd vs 425mg bid有效性：PFS（3.9个月 vs 3.4个月)、OS(5.2个月 vs 4.6个月)安全性：AE发生率 (89.4% vs 95.6%)耐受性：剂量调整率 (12.8% vs 32.6%)便捷性：qd vs bid阿帕替尼期给药方案推荐为850mg qd,治疗晚期胃癌的期临床研究结论,主要研究单位及研究者：复旦大学附属肿瘤医院 李 进 教授 中国人民解放军第八一医院 秦叔逵 教授统计负责单位：南京医科大学流行病与统计学系 于 浩 教授全国共38家临床试验机构参与研究,甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期胃癌随机双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床研究,治疗晚期胃癌期临床研究
11、,治疗晚期胃癌期临床研究,随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,分层因素：根据受试者转移脏器数2个，2个,主要研究终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR）、 疾病控制 率（DCR）、生活质量评分（QoL)、安全性,R,主要研究终点 OS (FAS),存活率,总生存期（月）,FAS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长1.8个月 (P=0.0149),主要研究终点 OS (PPS),存活率,总生存期（月）,PPS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）,存活率,无疾病进展期（月）,FAS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（
12、P0.0001）,次要研究重点 PFS (FAS),无疾病进展期（月）,PPS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P 0.0001）,次要研究重点 PFS (PPS),存活率,次要研究终点 ORR*、DCR*,*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,疗效小结,阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的生存期（P0.0149）,阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的无进展生存期（P0.0001）,阿帕替尼组患者DCR优于安慰剂组,药物暴露及剂量调整,不良事件一览,常见血液学不良事件（发生率10%）,常见非血液学不良
13、事件（发生率10%）,III-IV级不良事件发生率( 3% ),临床特别关注的不良反应，n(%),安全性小结,阿帕替尼组药物暴露时间明显长于安慰剂组。与期临床试验的安全性观察结果基本吻合。多数不良事件发生可预期、可耐受、可控制、可逆转。,结 论,阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者生存期和无进展生存期 阿帕替尼试验组不良反应类型及发生率与已上市的同类小分子VEGFR抑制剂常见不良事件一致，且多数不良事件可控 阿帕替尼的批准将为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治疗选择,Apa研究对胃癌的治疗有重大意义,全球第一个晚期胃癌标准化疗失败后被证实安全有效的抗血管生成靶向药 胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，极大提高患者依从性 为胃癌化疗失败患者提供新的标准治疗方案,