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1、格列汀类药物与列格列汀特点抗糖尿病药物进展与基本特征抗糖尿病药物进展与基本特征u上世纪20年代前糖尿病治疗药物处于待开发年代，上世纪20年代胰岛素临床应用开创了糖尿病药物治疗新纪元u 近一百年来，糖尿病治疗药物迅速发展，基本可归纳为4大方法替代治疗：各种胰岛素类补充治疗：各种促必剂问世与应用增敏治疗：包括双肽类及噻唑烷酮类靶向治疗：格列汀类与格列欣类问世与临床应用脂解增加肠促胰素作用减弱胰岛细胞胰高糖素分泌增加肾葡萄糖重吸收增加脑神经递质功能障碍胰岛细胞胰岛素分泌减少肝糖生成增加肌肉葡萄糖摄取减少2型糖尿病病因2型糖尿病病因细胞反馈调节葡萄糖稳态不同状态下胰岛细胞和胰岛素敏感组织之间的反馈环K
2、ahnSE,etal.Lancet.2014Mar22;383(9922):1068-83.胰岛素敏感胰岛素反应胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素反应增强胰岛素反应减弱胰岛脂肪组织肝肌肉基于糖尿病病因开发的新药1.朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2011.1-22.GrunbergerG.Theneedforbetterinsulintherapy.DiabetesObesMetab.2013Mar;15Suppl1:1-5.1922年人类第一次使用牛胰岛素治疗1936年鱼精蛋白和鱼精蛋白锌胰岛素1946年NPH胰岛素1952年长效(锌)胰岛素1978年胰岛素泵1979年重组人胰岛素198
3、1年胰岛素笔1996年赖脯胰岛素2000年门冬胰岛素和甘精胰岛素2004年谷赖胰岛素2005年地特胰岛素2006年吸入胰岛素（撤销）1921年发现胰岛素1957年相继问世一代、二代磺脲类及双胍类1990年-糖苷酶抑制剂1997年瑞格列奈、噻唑烷二酮类2006年GLP-1类似物2007年DPP-4抑制剂2012年每周一次GLP-1类似物2013年SGLT2抑制剂19202015200年那格列奈基于肠促胰素治疗药物的两种机制DPP-4抑制剂DPP-4分解GLP-1和GIPGLP-1类似物激活GLP-1和GIP胰腺细胞细胞肝胰高血糖素血糖升高胰岛素葡萄糖吸收脂肪肌肉GLP-1类似物DPP-4DPP-
4、4抑制剂GLP-1和GIP受体GLP-1GIP葡萄糖1.Kiefter TJ, Habener JF. EndocrRev. 1999;20(6):876-913.2.Drucker DJ. The Diabetes Educator. 2006;32(suppl. 2):65S-71S.引 言格列汀类作为2型糖尿病治疗药物问世至今将近10年。现临床应用品种如下： 西格列汀（2006） 维格列汀（2007） 沙格列汀（2009） 阿格列汀（2010） 利格列汀（2011）西格列汀1美国：批准上市(2006年)欧洲：批准上市(2007年)日本：批准上市(2009年)中国：批准上市(2010年)维
5、格列汀2美国：未获批准欧洲：批准上市(2007年)日本：批准上市(2010年)中国：批准上市(2011年)沙格列汀4美国：批准上市(2009年)欧洲：批准上市(2009年)中国：批准上市(2011年)利格列汀5阿格列汀3美国：提交申请(2009年)日本：批准上市(2010年)（一）DPP-4抑制剂的分子结构已上市的DPP-4抑制剂2011年月欧洲获批2011年月美国获批2013年3月中国获批已上市五种格列汀分子结构已上市五种格列汀骨架比较一、氨基酰类（拟肽类）2、-氨基酰类二、尿嘧啶类（非拟肽类）维格列汀沙格列汀西格列汀利格列汀阿格列汀1、-氨基酰类高亲和力作用持久高选择性牢固的结合力强效DP
6、P-4i如何满足这些要求？Source:USprescribinginformation每日给药一次的靶向治疗化合物的关键性药学特点药动学特点差异化学结构与抑制机制五个格列汀均为竞争性可逆抑制剂，且对DPP-4均有高亲和力，抑制常数均在nanomolar级但不同结构具有不同结合方式 西格列汀、阿格列汀和利格列汀为非共价结合 维格列汀、沙格列汀为二步过程，形成可逆共价酶-抑制剂复合物 慢速抑制剂结合 慢速抑制剂介离 使酶活性和非活性间有一缓慢平衡，此特性可解释短半衰期维格列汀和沙格列汀具有抑制DPP-4长效作用Diabetes,Obesilyandmetabolism,13;7-18,20111
7、2DPP-4抑制剂具有不同的结合模式1.Drugs2011;71(11):1441-1467.2.JMedChem.2007;50;2297-2300.与DPP-4酶的活性部位的基团团形成非共价键结键结 合例如：阿格列汀，西格列汀和利格列汀非共价结合与DPP-4酶的活性部位形成可逆性共价键结键结 合例如：维维格列汀和沙格列汀共价结合沙格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图维格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图维格列汀和沙格列汀与Ser630发生共价结合GhateM,etal.MiniRevMedChem.2013May1;13(6):888-914.NabenoM,etal.Bioc
8、hemBiophysResCommun.2013May3;434(2):191-6.维格列汀沙格列汀能够提供共价键的部位与Ser630发生共价结合“包含Ser630在内的S1口袋在DPP-4，DPP-8以及DPP-9中高度同源，与Ser630发发生共价结结合可能会导导致药药物对对三种酶的选择选择 性差“西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀选择性抑制DPP4超过DPP8/9的倍数26001001001400010000选择性抑制DPP4超过FAP的倍数5550300140001400087857575NA口服生物利用度8785757030tmax(h)1-41-2Sax:2活性产物:41-2
9、1-3Vss(L)19871151300368-918蛋白结合率（%）389.3102070t1/2(h)8-14(12.4)2-3Sax:2.5活性产物:3.121.4120肾脏排泄(%)87(80%原型)85(21-33%原型)75(24%原型;36%活性产物)76(95%原型)5DPP-4抑制剂在肝功能不全患者中的使用有所差异西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀肝功能不全患者中暴露量（AUC*）轻度降低20%升高1.1倍降低25%中度升高21%降低8%升高1.4倍降低10%降低14%重度升高22%升高1.8倍降低23%肝功能不全轻度不推荐中度不推荐重度不推荐不推荐不推荐不推荐肝功能不
10、全患者不推荐使用维格列汀肝功能不全患者不推荐使用维格列汀*AUC：血药浓度-时间曲线下面积，反映进入人体循环药物的相对量。有研究显示：维格列汀100mg QD给药时转氨酶升高（ALT或AST正常值上限3倍）1.各产品说明书2.BlondeL,etal.DiabetesObesMetab.2009Oct;11(10):978-86.欧唐宁与DPP-4精准结合，选择性更高 欧唐宁属于小分子化合物（分子量：473 Da），相较DPP-4酶（分子量：85,400 Da）小很多 基于欧唐宁和DPP-4酶的分子结构，欧唐宁可与酶活性中心完美契合Source:AdaptedfromEckhardtM,eta
11、l.J Med Chem.2007;50:6450-6453.利格列汀药效学（一）利格列汀药效学（一）DPP-4 活性 %与对照相比的活性百分比Log dose M020406080100120- 12- 10- 8- 6欧唐宁阿格列汀沙格列汀西格列汀维格列汀欧唐宁在同类药物中对DPP-4抑制作用最强Thomasetal,JPharmacolExpTher.2008;325(1):17582IC50nMmean欧唐宁1西格列汀19阿格列汀24沙格列汀50维格列汀62IC50=half maximalinhibitoryconcentration50%最大抑制浓度 欧唐宁具有最小剂量浓度达到同等
12、的半大抑制率利格列汀药效学（二）QPP/DPP-2DPP-8DPP-9欧唐宁 100,00040,00010,000西格列汀 5,5502,6605,550维格列汀100,00027032沙格列汀50,00039077 对于DPP家族中其他成员的抑制产生的后果或影响尚不明朗 上市前研究中显示“靶外”DPP的抑制（即对 DPP-8/-9的抑制作用）导致严重毒性2 欧唐宁对DPP-4的选择性高 相较于DPP-2,8,91. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:13351343.2. Demuth HU, et al. Biochim Biophys Acta. 2
13、005;1751:3344.Modified from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:718.22利格列汀药效学（三）欧唐宁被快速吸收并在3小时内达到最大的DPP-4 抑制作用 单剂量的欧唐宁已经能提供24小时80% 的DPP-4 抑制作用在给药后25天即可达到血浆的稳态水平，提供95%的DPP-4抑制作用欧唐宁提供长达24小时持续的DPP-4抑制作用Heiseetal.,DiabetesObesMetab.2009;11(8):78694DPP4 抑制率第1天第12天给药后的时间(小时) 2型糖尿病利格列汀药效学（四）欧唐宁降低HbA1c达1
14、.2%*1.控制较差=基线HbA1c9%.2.FAS(LOCF).3.OwensDR,etal.Diabetic Med. 2011;28:13521361.欧唐宁安慰剂欧唐宁+二甲双胍+磺脲类p 0.0001HbA1c 变化 (%)平均基线水平 HbA1c n9.4136489.4*在基线 HbA1c 9%-10%的患者中，HbA1c下降更显著13-1.2%24利格列汀药效学（五）利格列汀药效学（五）欧唐宁强效平稳降低HbA1c欧唐宁降糖作用平稳持久达102周#GomisRetal.IntJClinPract.2012Rug;66(8):731-740102周HbA1c自基线的变化61218
15、2430425406678901021490 1463 1440 1427 13101221111515311031952898853n = 与基线相比HbA1C的改变(%)安慰剂对照，双盲开放标签延伸期102周后，HbA1c下降0.8%（基线HbA1c=8.1%）治疗持续时间（周）0.80.0-1.0#来源于4项随机对照研究结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据利格列汀药效学（六）利格列汀药效学（六）欧唐宁降低HbA1c 不受年龄影响# 50岁 5164 岁6574 岁 75 岁0.58*0.68*0.60*0.77*校正的24周时自基线HbA1C平均变化（%）*p=0
16、.0013，*p 5 年*p 0.0001与基线相比校正的24周时自基线HbA1C平均变化（%）-0.54*-0.61*-0.68*#来源于三项Pooled Analysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据27【中国适应症】 利格列汀与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食控制和运动，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。利格列汀药效学（八）利格列汀药效学（八）欧唐宁降低HbA1c不受肾功能影响#Poster:953-P,AmericanDiabetesAssociation72ndScientificSession,June8-12,2012,Philadephia
17、,USA.30to50mL/min50to80mL/min80mL/min校正的24周时自基线HbA1c平均变化（%）0.7*p0.05,*p 267西格列汀219沙格列汀*10.1利格列汀0.35血液循环中的游离的DPP-4抑制剂的日均浓度（nmol） Source:SchernthanerG.etal.Diabetes Obes Metab.2012；14：470478较低的游离药物浓度，加之对DPP-4的较高的选择性有助于避免“靶外”效应的产生。 利格列汀在同类药物中游离药物浓度最低*计算获得的沙格列汀的数值是较为保守的，因为该药的主要活性代谢产物相较母体化合物的血浆暴露量高出2倍至7倍
18、。经肾脏排出的比例所有其他DPP-4 抑制剂均主要经肾脏排出*所有其他DPP-4 抑制剂均需要在肾功能受损时调整剂量无需剂量调整60-71阿格列汀5沙格列汀4维格列汀3西格列汀287利格列汀1* 目前全球上市的DPP-4抑制剂数据来自多个临床研究，包括代谢产物和未变化的药物；单剂量给药后排出的14C标记的药物利格列汀具有独特的非肾排除途径%1. 利格列汀中国说明书2. 西格列汀中国说明书3. 维格列汀中国说明书4. 沙格列汀中国说明书5. 阿格列汀中国说明书利格列汀是目前唯一在肾功能受损（RI）患者中也无需进行剂量调整的DPP-4抑制剂1.估计肌酐清除率通过Cockcroft-Gault公式进
19、行计算 2.缺少有关90%置信区间的信息3. n人数,维格列汀组未获得有关90%置信区间及基于肌酐清除率的RI定义的信息。 Source:Graefe-ModyU,etal.Diabetes Obes Metab.2011;13:939946.暴露量增加2倍(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)8050to8030to50308050to8030to508050to8030to5010,000-foldvsDPP-8/92） 非CYP3A4诱导剂,轻度竞争性抑制CYP3A4 对(P-gp)既无抑制也无诱导+ 治疗窗大(100-fold)+ 常用药之间无相互影响 经肾排泄少 游离的利
20、格列汀清除快+ 肾功能损伤无需剂量调整+ 一种剂量/稳定疗效 游离浓度低+ 脱靶效应低+ 长达24小时有效+ 用药与进餐时间无关 与DPP-4酶紧密结合并且解离慢1 吸收不受食物影响1.Morethan84%DPP4inhibitionafter24hours.2.Off-targetDPPinhibition(i.e.,inhibitionofDPP8/9)hasshownseveretoxicityinpreclinicalstudies(DemuthHU,etal.Biochim Biophys Acta.2005;1751:3344).Source:TradjentaUSprescribinginformation;TrajentaEUsummaryofproductcharacteristics;ThomasL,etal.J Pharmacol Exp Ther. 2008;325:175182;DeaconCF.Diabetes Obes Metab.2011;13:718;Scherntharner,etal.Diabetes Obes Metab.2012;14:470478.谢谢！谢谢！DIA-3-20150115-002