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1、临床试验统计分析,中山大学公共卫生学院 医学统计与流行病学系郭艳,2022/3/3,1,目录,一、概述二、数据核查三、统计分析集四、病例入组与试验完成情况五、基线特征描述六、有效性评价七、安全性评价八、结论,2022/3/3,2,数据分析基于临床试验方案要点：试验完成情况总结药物/器械试验结果的有效性、安全性评价,一、概述,2022/3/3,3,统计分析报告的主要内容,试验目的总体设计评价指标及评价方法统计分析方法统计分析集有效性评价 安全性评价结论,2022/3/3,4,报告撰写流程,2022/3/3,5,1. 核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等2. SAS程序核查后，人工校对（主要指
2、标）3.盲态审核后，锁定数据、揭盲 数据锁定时 组别（A/B组） 分析结束时 组别（ 试验/对照）,二、数据核查,二次揭盲,2022/3/3,6,统计分析集确定原则: ITT(Intention to Treatment):意向性治疗原则 PP(Per-Protocol):符合方案原则 *数据集定义在揭盲前,三、统计分析集,2022/3/3,7,FAS/ PPS /SS,全分析集（Full Analysis Set，FAS）：指尽可能接近符合意向性治疗原则的受试者集符合方案集（Per Protocol Set，PPS）：充分依从于试验方案的受试者集，全分析集的子集安全性数据集（Safety S
3、et，SS）：包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者集,2022/3/3,8,所有疗效指标分别用全分析集（FAS）和符合方案集（PPS）分析 -一般以FAS的结论为主安全性分析采用安全性数据集（SS）,2022/3/3,9,各中心入组及完成试验的病例数各数据集（FAS、PPS、SS）的构成描述脱落、剔除病例清单观测指标缺失清单,四、病例入组与试验完成情况,2022/3/3,10,例 入组病例及安全性、有效性分析集,2022/3/3,11,试验期间脱落病例清单,2022/3/3,12,未进入FAS、PPS人群者清单,2022/3/3,13,2022/3/3,14,基线定义为随机入组时间病例特征
4、一般包括：人口学信息、饮食运动情况、疾病情况等分中心 /处理组别进行描述基线描述分析采用FAS数据集,五、基线特征描述,2022/3/3,15,基线描述的统计指标,定量资料： 正态-均数、标准差、最小、最大值 非正态-中位数、四分位数间距、最小、最大值定性资料： 各分类频数(阴性数、阳性数)、构成比等级资料： 各等级频数、构成比,2022/3/3,16,入组病例人口学特征,肿瘤分化程度,中分化n(%),高分化n(%),合计,2022/3/3,17,6.1 概述6.2 有效性分析内容6.3 中心效应6.4 亚组分析,六、有效性分析,2022/3/3,18,概述,分别分析主要、次要疗效指标分别对F
5、AS数据集和PPS数据集作分析包括统计描述和统计推断,2022/3/3,19,6.2 有效性分析内容,统计描述：按组别、中心、时间点、前后差值等描述统计推断：按组别、中心、时间点等比较结果报告： 假设检验类型（等效/优效/非劣效，单侧/双侧） 统计分析方法 参数估计、置信区间、P值,2022/3/3,20,假设检验类型,优效(Superiority): “试验组(E)优于对照组(C )” 等效(Equivalence): “试验组(E)与对照组(C )相当”非劣效(Non-inferiority ): “试验组(E) 比对照组(C ) 差但不多”,2022/3/3,21,不同假设检验类型的结论
6、,非劣效性检验： 97.5%CI（试验药-阳性对照药） - P ， 无法判断试验药是否不差于阳性对照药 注： 代表有临床意义的差异,2022/3/3,22,等效性检验： - P1 或 P2 0.025 无法判断A药是否等效于B药,2022/3/3,23,优效性检验： 97.5%CI（试验药-阳性对照药） P ， 无法判断试验药是否优于阳性对照药,2022/3/3,24,注意,疗效的判断标准必须与试验方案一致疗效的比较应该考虑协变量影响 (年龄,性别,病情,病程,中心效应),2022/3/3,25,常用统计分析方法,2022/3/3,26,1）试验组与对照组疗前各指标的同质性比较 定量资料用 t
7、 检验 定性资料用 2 检验, 或确切概率 等级资料用Wilcoxon检验,平行对照资料分析思路,2022/3/3,27,2）各指标疗前与疗后的比较,定量资料用配对 t 检验 定性资料用2 检验或确切概率 等级资料用符号秩和检验,2022/3/3,28,3）各组各指标疗前与疗后差值的比较,定量资料用t检验 等级资料用Wilcoxon检验,2022/3/3,29,有效性评价举例(定量指标),基线和不同访视点及其变化进行统计描述，计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值 协方差分析模型对评价指标变化进行组间比较，考虑基线、分组、中心的作用, 计算各组均数 、95% CI各中心结果的一致性检验
8、：模型中增加分组与中心交互项对每组各指标治疗前后变化采用配对t检验比较,2022/3/3,30,评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模拟、非劣效、多中心临床研究整个试验过程历时18周，其中药物治疗16周以16周测定的HbA1c 相对基线(0周)变化值作为主要疗效指标。根据临床经验规定，如果试验组HbA1c不比阳性对照药差，即可判定试验药有效,例,2022/3/3,31,1）主要疗效指标治疗前后变化,2022/3/3,32,2）各中心主要疗效指标治疗前后变化,3）主要疗效指标中心效应分析,2022/3/3,34,4）主要疗效指标有效性分析,2022/3/3,35,有效性判定: 试验组
9、对照组差值的 95% CI,不支持非劣,支持非劣,支持优效,注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好,2022/3/3,36,6.3 中心效应,定义：试验效应在不同中心存在差异检验是否存在中心效应校正中心效应： 定量-协方差分析 定性-CMH检验 生存分析资料-Cox比例风险模型,2022/3/3,37,例,2022/3/3,38,有效率的评价,中心间有效率一致性- Breslow-Day检验 DF=4, P，各中心有效率差异无统计学意义。校正中心效应-CMH检验 DF=1, P，扣除中心效应后，试验组和对照组的有效率差异有统计学意义，试验组的有效率高于安慰剂对照组。,2022/
10、3/3,39,亚组分析,探索性：事先无计划验证性：方案中预先计划 方可做为申报注册依据常见亚组：病情轻重、疾病亚型等注意事项：事先明确计划 保证检验功效 检验水准适当调整（多次比较),2022/3/3,40,不良事件清单：与治疗关系，严重程度，时间，转归等比较不良事件发生率包含因不良事件而退出的病例,七、安全性分析,2022/3/3,41,不良反应清单,编号 年龄 性别 中心 组别 不良 严重 与试验 出现 消失 反应 程度 的关系 时间 时间 48 51 男 1 试验药 疼痛 中 可能 开始 2周 49 24 女 2 安慰剂 皮疹 轻 可能无 开始 3周112 43 女 2 试验药 呕吐 中
11、 极可能 1周 停药后 139 68 男 3 试验药 疼痛 中 可能 开始 4周 . .,2022/3/3,42,不良事件发生率比较,时间 组别 病例数 发生数 发生率% 确切概率 2周 安慰剂 试验药 110 3 2.73 4周 安慰剂 试验药 104 4 3.85 8周 安慰剂 试验药 包括因不良事件而退出试验的病例数.,2022/3/3,43,研究病例概述：对试验完成情况、依从性、人口学特征和病例基本特征做概述疗效评价：对处理方法在不同处理组是否有差异给出结论。,八、研究结论,2022/3/3,44,总结,核查数据确保3个一致严格遵循试验方案的规定 结果完整真实准确,2022/3/3,45,