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1、心血管药物中心血管药物中P-P-GPGP介导的介导的DDIDDI- -地高辛专题地高辛专题内容P-gp的概念、分布、作用P-gp的底物药物与抑制药物 地高辛及胺碘酮DDI总结4123不同药物通过p-gp对地高辛的影响5小结P-糖蛋白的概念Polymorphisms in Human MDR1 (P-glycoprotein): Recent Advances and Clinical Relevance Clinical Pharmacology & Therapeutics 75, 13-33 (January 2004)P-糖蛋白是最先在肿肿瘤细细胞发现发现 的,由多药药抗药药基因(MDR
2、)表达的一种ATP依赖赖性载载体蛋白。是以140Kda的前体蛋白经经糖基化后形成的分子量为为170Kda的糖蛋白以表达在细细胞的浆浆膜上。 P-糖蛋白的分布 P-蛋白在正常人体组织广泛分布。 在肠粘膜、肾小管近曲小管上皮细胞、泌胆汁肝细胞、肾上腺皮质和胰腺细胞上均有表达。另外,在血液-组织屏障的毛细血管内皮细胞、怀孕子宫内膜和胎盘、血脑屏障的毛细血管内皮细胞也有P-糖蛋白的表达。Polymorphisms in Human MDR1 (P-glycoprotein): Recent Advances and Clinical Relevance Clinical Pharmacology &
3、Therapeutics 75, 13-33 (January 2004) P-gp tissue distribution. Efflux activity associated with P-gp would reduce intestinal drug absorption while enhancing drug elimination through the liver and kidney. At barrier sites such as the blood-brain barrier, testes, or placenta, P-gp would limit tissue e
4、xposure to potentially toxic P-gp substrate compounds.人体各部位P-糖蛋白的作用 胃肠道、肝脏 胃肠道P-gp降低底物吸收、降低生物利用度 肠道、肝脏P-gp增加药物的非肾清除、增加随粪排泄量肾脏、肾上腺各屏障 肾小管上皮细胞的p-gp增加肾清除肾上腺的p-gp对一些激素有促进作用、且受一些外源性物质影响 各屏障上的P-gp可使药物的Vd减少Yu Dk.The contribution of P-glycoprotein to pharmacokinetic drug-drug interactions.J Clin Pharmacol.1
5、999:39;203-1211P-gp转运特性P - gp转运药物是高耗能过程且呈现饱和性。随着底物药物血药浓度的增大,P-gp对药物转运的耗能也增加,有些P-gp底物超过一定剂量后,生物利用度突然增大 , 清除率降低。P-gp介导相互作用某些底物联用会对P-糖蛋白的转运作用产生竞争性抑制底物与P-糖蛋白抑制剂联用时前者AUC值增大,清除率下降，而与其增强剂联用时情况则相反。P-糖蛋白相关的肿瘤多耐药机制8刘治军等。药物不良反应杂志，2006，8（1）：33-3810利福平对地高辛的影响J Clin Invest.1999,104(2)147-153口服和静脉应用地高辛及联合利福平时地高辛的药
6、时曲线After administration of rifampin, AUC of oral digoxin was significantly decreased (P 0.05). Maximal plasma levels were reduced by 58% (P 0.01), and Tmax increased from 42 to 52 minutes (P 0.05). Oral bioavailability (F) of digoxin decreased by 30.1% during rifampin therapy (P 0.05). A smaller, al
7、though still significant, change (P 0.05) was noted for the decrease of plasma AUC after intravenous administration, with digoxins systemic clearance increasing by 21% (P 0.05). Renal clearance of digoxin and creatinine clearance were not altered by rifampin. Cumulative urinary excretion of orally a
8、nd intravenously administered digoxin was lowered by 31% and 17%, respectively, during rifampin coadministration. No significant difference was detected in the terminal half-life.11 口服和静脉应用地高辛及联合利福平时地高辛的药动学参数12J Clin Invest.1999,104(2)147-153利福平对地高辛的影响奎尼丁在肠道中对地高辛的影响奎尼丁环孢素A维拉帕米P-P-糖蛋白介糖蛋白介导的地高辛导的地高辛经
9、肾分泌经肾分泌抑制抑制P-糖蛋白在小肠中的表达与肾小管十分相似小肠上小肠上P-P-蛋蛋白同样被抑白同样被抑制？制？奎尼丁的肠道试验 当用奎尼丁对进对进 行P-糖蛋白表达的肠肠道进进行灌注时时,地高辛静脉给药给药 后的血浆浓浆浓 度提高到原来的2倍,而肠肠腔中药药物量降低了40%,在奎尼丁作用下总总清除率由318.019.3ml/h降低到167.111.0ml/h,而肠肠中的清除率由28.81.7ml/h降低到11.11.6ml/h这这表明奎尼丁不仅仅影响地高辛的肾肾排泄,也影响地高辛在肠肠中的吸收与分泌。克拉霉素对地高辛肾清除的影响地高辛片0.125mg/d血药浓度0.36g/L地高辛片加至0
10、.25mg/d克拉霉素胶囊200mg bid血药浓度0.36g/L5天后血药浓度1.53g/L血药浓度2.39g/L9天后患者出现心律失常患者呼吸困难难且发热发热 另一位患者除有前述的症状外还还伴有心力衰竭。地高辛与克拉霉素(每次200mg,bid)联联用8d,地高辛肾肾清除率为为2030ml/min 而停用克拉霉素8d后地高辛肾肾清除率升至65ml/min。 在地高辛的肾肾分泌过过程中,P-糖蛋白起了重要作用,克拉霉素是P-糖蛋白的抑制剂剂,推测测克拉霉素抑制地高辛肾肾排泄,提高血药浓药浓 度。体外研究已证实这证实这 了一点,在转转染了MDRI基因且有P-gp过过度表达的肾肾上皮细细胞中,
11、P-gp将地高辛从细细胞基底层层膜向表面膜方向的转转运。该转该转 运被克拉霉素明显显抑制,且呈剂剂量依赖赖性。此外,伊曲康唑唑在体内对对地高辛也有相似的作用。克拉霉素对地高辛肾清除的影响阿托伐他汀对地高辛药代动力学的影响 24个健康志愿者连连服地高辛20d,每天0.25mg,前10d仅仅用地高辛,后10d分二组组,分别别与每天10mg和每天80mg的阿托伐他汀合用。结结果阿托伐他汀10mg未提高地高辛的稳态稳态 血药浓药浓 度,但80mg剂剂量组组,地高辛Cmax提高20%, AUC0-24提高了15%,此结结果与以前发现发现 阿托伐他汀能提高地高辛的吸收率相符,地高辛能被肠肠中P-糖蛋白转转
12、运而分泌,阿托伐他汀抑制了P-糖蛋白的作用。虽虽然阿托伐他汀也是CYP3A4的底物,但体外证证明在人类类P-糖蛋白表达的Caco-2肠细肠细 胞中,阿托伐他汀100mol/L使地高辛由基底膜向顶顶膜侧侧的转转运降低58%,其抑制能力与维维拉帕米相当,所以地高辛血药浓药浓 度的提高可能是阿托伐他汀80mg抑制肠肠道P-糖蛋白的功能。地高辛的相互作用1与两性霉素B、皮质激素或排钾利尿剂等同用时，可引起低血钾而致洋地黄中毒。2与制酸药或止泻吸附药和其他阴离子交换树脂、柳氮磺吡啶可抑制洋地黄强心甙吸收而导致强心甙作用减弱。3与抗心律失常药、钙盐注射剂、可卡因或拟肾上腺素类药同用时，可因作用相加而导致心
13、律失常。4受体阻滞剂与地高辛同用，有导致房室传导阻滞发生严重心动过缓 的可能，应重视。但并不排除阻滞剂用于洋地黄不能控制心室率的室上性快速心律失常。 5. 与奎尼丁同用，可使本品血药浓度提高约一倍，提高程度与奎尼丁用量相关，甚至可达到中毒浓度，即使停用地高辛，其血药浓度仍继续上升，这是奎尼丁从组织结 合处置换出地高辛，减少其分布容积之故。两药合用时应酌减地高辛用量1/21/3。6与维拉帕米、地尔硫、胺碘酮合用，由于降低肾及全身对地高辛的清除率而提高其血药浓度，可引起严重心动过缓 。7螺内酯可延长本品半衰期，需调整剂量或给药间期，随访监测 本品的血药浓度。8血管紧张素转换酶抑制剂及其受体拮抗剂可
14、使本品血药浓度增高。地高辛的相互作用 9洋地黄化时静脉用硫酸镁应 极其谨慎，尤其是也静注钙盐时 ，可发生心脏传导 阻滞。10红霉素由于改变胃肠道菌群，可增加本品在胃肠道的吸收。11甲氧氯普胺(Metoclopramide)因促进肠 道运动而减少地高辛的生物利用度约25%。普鲁本辛因抑制肠道蠕动而提高地高辛生物利用度约25%。地高辛的相互作用胺碘酮的相互作用容易导致尖端扭转型室性心动过 速的药物：a类抗心律失常药物（奎尼丁）， 类抗心律失常药物（多非利特，伊布利特，索他洛尔），- 其它药物如西沙必利，静注红霉素，咪唑斯汀，莫西沙星，静注螺旋霉素。 - 舒托必利：有增加室性心律失常的危险，特别是尖
15、端扭转性室速。 -某些吩噻嗪类 神经镇 静药（氯丙嗪，氰美马嗪 ，左美丙嗪，硫利达嗪），苯酰胺类（胺磺必利，舒必利，泰必利，维拉必利），丁酰苯类（氟哌利多，氟哌啶 醇），和其它神经镇 静药（哌迷清）。有增加室性心律失常的危险，特别是尖端扭转性室速。不推荐联用药物 环孢 素：由于肝脏内代谢的降低，循环中环孢 素的水平会升高，有增加肾毒性作用的危险。 注射用地尔硫卓：有心动过缓 和房室传导 阻滞的危险。密切的临床监测 和持续心电图监测 。需加注意的联合用药： 华法林：浓度升高引起抗凝作用和出血危险的增加。 除索他洛尔（禁止联用药物）和艾司洛尔（需加注意的联合用药）外的受体阻滞剂传导 性，自律性和收
16、缩性紊乱（抑制交感神经代偿机制）。进行心电图 和临床监测 。 洋地黄类药 物：抑制自律性（心动过缓 ）和房室传导 阻滞。进行临床和心电图监测 ，并且控制地高辛的血药浓 度和调整地高辛的使用剂量。胺碘酮的相互作用抑制2C9胺碘酮的相互作用需加注意的联合用药：苯妥英：用药过量会引起血浆苯妥英浓度增高辛伐他汀：增加不良反应的危险（剂量依赖型），例如横纹肌溶解（降低肝脏对降胆固醇药物的代谢）。辛伐他汀的剂量不要超过20mg/天。阿伐他汀和洛伐他汀与胺碘酮联合用药时肌肉毒性风险增加。当使用胺碘酮治疗时，推荐联合使用不通过CYP 3A4代谢的他汀类药物。通过CYP 3A4代谢的其他药物：利多卡因，他克莫司
17、，西地那非，咪达唑仑，三唑仑，二氢麦角胺，麦角胺抑制3A4抑制2C9小结体内药药物相互作用以药药物在代谢谢酶特别别是P450酶上的相互作用研究为为最为为深入。近来发现发现 一些吸收差、个体差异显显著的药药物如地高辛、环饱环饱 素等, 其吸收差的原因之一为肠为肠 道中P-糖蛋白把药药物从肠肠上皮细细胞主动转动转运至肠肠腔, 使其吸收减少。进进而人们发现们发现 p-糖蛋白抑制剂剂可抑制药药物经经肝肾肾的清除。P-糖蛋白为为正常人体组织组织 表达的糖蛋白, 是一种保护护性蛋白, 能主动动排泌细细胞内异物, 以免对对机体造成损损害。P-糖蛋白在小肠肠上皮细细胞、肝胆管、肾肾小管及血脑脑屏障均有表达,
18、它对经对经 P-糖蛋白转转运的药药物的吸收、分布、排泄及药药物相互作用均有明显显影响。大量心血管药药物与P-糖蛋白代谢谢相关。随着实验实验 研究的不断深入，医生、药师应药师应 当掌握该该代谢谢机理并积积极运用在临临床工作中，同时还时还可以根据临临床经验经验 开展相关的科学研究。文献出处1 Catia Marzolini etc.Polymorphisms in Human MDR1 (P-glycoprotein): Recent Advances and Clinical Relevance.J Clinical Pharmacology & Therapeutics ,2004,75(1)
19、：13-332Yu Dk.The contribution of P-glycoprotein to pharmacokinetic drug-drug interactions.J Clin Pharmacol.1999:39;203-2113彭文兴,汪新亮,李焕德.体内药物相互作用新位点P-糖蛋白J.中国临床药理学杂志,2001,17(5):3864Su SF,Huang JD.Inhibition of the intestinal digoxin absorption and exsorption by quimidine.JDrug Metab Dispos. 1996; 24: 142-1475Boye RA.Regner EL.The effect of atorvastain on digoxin pharmacokinetics in healthy volunteers.JClin Pharmacol. 2000 ; 40:91-98谢谢！谢谢！