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1、GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,1,使用说明：,本套PT编写目标为科室会PT，目的是阐明日本研究的缺陷，以达到防御S1的目的，如提供给专家等其他用途请酌情修改如果目标科室对氟尿嘧啶发展已经较为熟识，请删除5-13张如目标科室对希罗达很了解，可删除10、12、13张几个研究的背景介绍在幻灯最后，供演讲者了解，建议不要提供给客户，以免适得其反作广告,氟尿嘧啶药物advGC III期研究比较,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,3,5-FU 药物特点,广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。胃癌常用联合化疗方案中约90%含有5-FU 5-FU化疗的缺点缺乏
2、肿瘤选择性，体内广泛分布:主要不良反应：骨髓、消化系统、 CNS以及皮肤不良反应半衰期短：T1/2 = 10分钟 需要持续静脉输注 需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用不可口服 增加住院费用，影响生活质量,追求持续提高肿瘤组织内的药物浓度始终是氟脲嘧啶类药物的发展方向，以实现高效、低毒的目标,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,4,氟尿嘧啶类药物发展,直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度，同时降低血浆5-FU浓度,通过维持血浆5-FU浓度，进而维持和提高肿瘤组织药物浓度,通过改进注射给药方法持血浆5-FU浓度，进而维持和提高肿瘤组织药物浓度,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比
3、较0810简,5,早期通过维持血浆5-FU浓度，进而维持和提高肿瘤组织药物浓度,替加氟、UFT 与 S1,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,6,FT207 替加氟 UFT和S1的基本成分,1966年合成5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身脂溶性提高，可以口服毒性小于5-FU但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,7,UFT,在无法进一步改进分子结构情况下，可通过其他药物的作用增加原药的疗效，减少原药的副作用（改进配方）由于尿嘧啶可竞争性抑制DPD，减少全身5-FU的
4、灭活，借此维持血液和肿瘤组织的5FU浓度1984年制造UFT FT207U（1：4）,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,8,S1 依然是通过维持全身5-FU浓度模拟静脉输注,抗肿瘤活性,毒性,TP,DPD,OPRT,沿着UFT同样的思路，S1试图通过CDHP抑制肝脏二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的活性减少5-Fu的降解，维持血中和肿瘤组织中5-Fu有效浓度,降解,CDHP 吉莫斯特，合成于1978年1OXO 合成于1954年2,1、Tatsumi K, Fukushima M, Shirasaka T, Fujii S. Jpn J Cancer Res. 1987 Jul;78
5、(7):748-55.2、BRANDENBERGER, H., Biochim. et Biophys. Acta, 15,108 (1954).,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,9,直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度，同时降低血浆5-FU浓度,选择性肿瘤内活化的口服氟尿嘧啶类药物希罗达 （卡培他滨）,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,10,小肠,肝脏,希罗达,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤,希罗达,肿瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，TP),CyD,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟
6、脲苷;CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶,CE,希罗达作用机制真正实现肿瘤靶向,羧酸酯酶消化道中低表达,降低肠道不良反应,降低骨髓不良反应,增加肿瘤特异性,肿瘤组织5-FU的浓度获得了特异性的提高,Schuller J et al.Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291-297,抗肿瘤活性,毒性,希罗达直接提高肿瘤细胞内浓度,TP,DPD,OPRT,降解,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,12,近年晚期胃癌治疗领域氟尿嘧啶的III期临床研究,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,13,近年来胃癌氟尿嘧啶药物治疗的
7、主要的大型III期临床研究,Cunningham NEJM 2008Kang. anal of oncolo 2009 Boku, N. J Clin Oncol 2007, 25(18S, Pt. I): Abst LBA4513.Koizumi, W., Lancet Oncol 2008, 9(3): 215-21Ajani ASCO GI 2009,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,14,日本的研究生存都很长：似乎超过希罗达的相关研究,ML17032,JCOG9912,SPIRITS,SPSSXPFP,months,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810
8、简,15,JCOG9205,JCOG9912,SPIRITS,SPSSF F,months,然而，其5-FU组的生存时间也超过10个月，而且各个研究间差别极大,tegafur plus mitomycin,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,16,原因:,日本研究病人情况较好入组标准的问题：肿瘤负担较轻，复发病人多,入选标准不要求有可测量的病灶不入选严重的腹膜转移的病人,入选标准包括手术后复发的病人SPIRIT 也有超过20的手术后复发病人,REAL2研究剔除了复发的病人，ML17032要求有可测量的病灶,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,17,原因:,日
9、本研究病人情况较好入组标准的问题：肿瘤负担较轻而肿瘤负担是进展期胃癌愈后的独立因素1病人体力状况好（日本入组病人PS2仅占1.4 2 ，而REAL2研究超过103）,Lee SS. Jpn J Clin Oncolo2007 JCO 27，2009（abstr e 15627）Cunningham, D NEJM 2008,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,18,原因:,二线治疗在日本研究中有巨大贡献日本的研究生存期都长，二线治疗功不可没3而二线治疗往往不归定使用什么方案，所以对药物疗效缺乏可靠的评价如SPIRITS，二线可随意使用Taxan、IRINOTECAN或CISP
10、LATIN2REAL2为14，ML17032为22，远低于日本研究,JCO 27，2009（abstr e 15627）Lancet Oncol 2008; 9: 21521Drugs today 2008,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,19,因此，在对比东西方研究的时候，看TTP/PFS可能更有意义,考虑到二线治疗的作用，仅列出一线治疗的TTP/PFSTTP 疾病进展时间PFS 无进展生存,Boku, N. J Clin Oncol 2007, 25(18S, Pt. I): Abst LBA4513.Koizumi, W., Lancet Oncol 2008, 9
11、(3): 215-21Imamura, H., Gastrointest Cancers Symp 2008,Ajani ASCO GI 2009Kim, T.W., Ann Oncol 2002, 13(12): 1893-8.Cho, E.K., Oncology 2005, 68(4-6): 333-40. Kang Cunningham NEJM 2008,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,20,近期的III期临床研究热点,Xeloda 联合化疗 5FU联合化疗,III期临床的Meta分析：,替吉奥联合顺铂 5FU联合顺铂,FLAGS 研究：,1029例优效性研究,
12、1318例优效性研究,2008 Oct,2009 Jan,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,21,Meta分析：接受希罗达为基础化疗方案的胃癌患者，OS优于接受5-FU为基础化疗方案者，总体死亡风险下降13,Okines, et al. annals of oncology 2009 May,100806040200,0,1,2,3,4,5,6,5-FUXeloda,664,220,42,8,2,654,243,55,12,3,1,Survival (%),Number at risk5FUCape,Time since randomisation (years),Meta
13、-analysis of REAL2 and ML17032:,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,22,Meta分析：患者接受卡培他滨为基础的联合方案较5-FU为基础的联合化疗在不同人群中均能获益,Okines, et al. annals of oncology 2009 May,PS 0-1PS 1Age 60Age 60局部进展期组转移组Overall effect,0.40,0.50,0.60,0.70,0.80,0.90,1.00,1.10,1.20,1.30,1.40,Capecitabine better,Hazard Ratio,5FU better,Met
14、a-analysis of REAL2 and ML17032:,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,23,卡培他滨胃癌联合化疗Meta分析结论：以卡培他滨为基础的两（三）药联合化疗方案治疗进展期食管-胃癌的疗效优于以5-FU为基础的方案,PFS 两种疗法之间没有显著性差异对于具有可测量病灶的患者，在接受卡培他滨为基础的联合化疗组较接受5-FU为基础的联合化疗组，更易产生客观疗效临床反应,Okines, et al. annals of oncology 2009 May,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,24,FLAGS： S-1更多患者疾病进展,GC标
15、准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,25,FLAGS：CS CF,Ajani, et al. ASCO GI 2009,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,26,FLAGS: 肝肾相关毒性,Ajani, et al. ASCO GI 2009,患者比例 (%),50454035302520151050,肌酐 1.5 x ULN,肌酐清除率 50 mL/min,肾相关不良事件(所有分级),肾损害,胆红素1.5 x ULN,肝相关不良事件(所有分级),肝功能损害,肾毒性,肝毒性,*,*,*,*,*,CSCF,*P0.05*P0.01,*,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物
16、临床研究比较0810简,27,FLAGS: 结论,与顺铂/5-Fu相比，顺铂/S1并不提高OS次要终点指标：有效性：顺铂/S1与顺铂/5-Fu 无差异顺铂/S1 在安全性上比顺铂/5-Fu更好. 然而，顺铂/S1 方案中顺铂剂量是顺铂/5-Fu方案 的75% ，且S-1 剂量也低于日本研究的剂量,Ajani, et al. ASCO GI 2009,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,28,中国正进行的氟尿嘧啶类治疗胃癌的III期国际多中心临床,ML22367,CLASSIC,LOGic,不约而同的将卡培他滨作为标准化疗药物,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810
17、简,29,希罗达成为胃癌治疗的新标准： 各种抗体及信号传导抑制剂药物以希罗达作为基础化疗,Markus Moehler, Multidisciplinary management of gastric and gastroesophageal cancers；World J Gastroenterol 2008 June 28; 14(24): 3773-3780,小结,氟脲嘧啶类药物的发展始终是朝着特异性提高肿瘤内5-FU浓度的方向前进的，以实现高效、低毒的目标。近年来以口服氟尿嘧啶的多中心临床研究较多，需要合理的看待日本临床研究和全球多中心临床之间的差别。作为III期临床的Meta分析和F
18、LAGS试验是较新的胃癌氟尿嘧啶药物研究的相关进展。无论在中国还是欧洲，未来的III期临床研究以卡培他滨作为胃癌化疗新的基石药物,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,31,S1 III期临床研究背景介绍，内容供参考,Boku, N. J Clin Oncol 2007, 25(18S, Pt. I): Abst LBA4513.Koizumi, W., Lancet Oncol 2008, 9(3): 215-21Ajani ASCO GI 2009,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,32,JCOG9912,主要终点: OS次要终点: TTF, NHS,
19、toxicites, RR,研究目的: CPT-11/CDDP对比5FU的优效性研究和S-1对比5-Fu的非劣效性研究,静脉连续输注 5FU 800mg/m2, 1-5d/4周,S1 40mg/m2, 口服，一天2次 1-28d/6周,CPT-11CDDP CPT-11 70mg/m2 第1和15天/4周 CDDP 80mg/m2, 第一天/4周,随机分组,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,33,JCOG9912: OS结果S-1: 非劣效于5FUCPT-11+CDDP: 未显示出优于5FU,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,34,JCOG9912: T
20、oxicitiesS-1: 毒性相近CPT-11+CDDP: 毒性导致较多治疗失败,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,35,SPIRITS研究目标: S-1/CDDP（S1加顺铂）优于 S-1,Primary endpoint: OSSecondary endpoints: PFS, TTF, ORR, safety,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,36,SPIRITS结果: OSS-1+CDDP: 优于单独使用 S-1,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,37,FLAGS: 顺铂/S-1与顺铂/5-FU用于进展期胃癌一线治疗的比较,
21、Ajani, et al. ASCO GI 2009 8,顺铂/S-1 (n=521):S-1 25 mg/m2/day d1-21顺铂 75 mg/m2 d1 q4w,进展期胃癌分层:局部晚期/ 转移性既往辅助治疗可测量疾病,随 机化,顺铂/5-FU (n=508):5-FU 1000 mg/m2/day CI over 120 h顺铂 100 mg/m2 day 1 q4w,主要终点: 总生存时间（优效性，superiority）次要终点: PFS, 安全性分析, 至治疗失败时间, 总有效率,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,38,FLAGS: 3/4 度血液学毒性,A
22、jani, et al. ASCO GI 2009,患者比例 (%),706050403020100,贫血,中性粒细胞减少,血小板减少,白细胞减少,中性粒细胞减少性发热*,*,*,*,*,CSCF,*P0.01,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,39,国内 TS1的三期研究 SC101,hase III study of S-1 单药， S-1/CDDP(SP) ， 5-FU/CDDP (FP) 至今未获正式发表，故未加考虑,GC标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较0810简,40,Meta分析: 希罗达联合方案与5-FU联合方案用于进展期胃癌一线治疗的比较,希罗达联合化
23、疗,提出假设：卡培他滨在2联或3联化疗中优于5FU,收集所有ML17032和REAL2 随机化病例（ITT）,5FU 联合化疗,主要终点: 总生存时间（优效性，superiority）次要终点: PFS, 总有效率,OS和PFS：采用Kaplan Meier生存曲线和log-rank检验，方面的差异。 OS和PFS的风险比（HR）和95可信区间：用多因素Cox回归分析统计。客观反应率（RR）：用Logistic回归分析已知预后因素的。不同预后因素病人接受治疗后OS的差异：用结合异质性检验的森林图（forest plots）,Okines, et al. annals of oncology 2009 May,