临床医学2型糖尿病口服药治疗课件.ppt

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1、临床医学2型糖尿病口服药治疗,1,口服降糖药物的临床评价及某些进展,福州临床医学院 徐向进,临床医学2型糖尿病口服药治疗,2,2型糖尿病主要的代谢缺陷,肌肉及脂肪等周围胰岛素抵抗胰岛素分泌不足肝糖原异生增加 Diabetes Care. 1999;22:562,临床医学2型糖尿病口服药治疗,3,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,在2型糖尿病人中仅有15%的病人发病开始时单纯饮食疗法可达到满意的控制标准。但是，1年后，这部分中约1半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。,临床医学2型糖尿病口服

2、药治疗,4,口服降糖药物分为四类,促进胰岛细胞分泌胰岛素增加外周组织摄取和利用葡萄糖抑制小肠糖苷酶提高靶细胞对自身胰岛素的敏感性,磺脲类药物类及特点,临床医学2型糖尿病口服药治疗,6,格列美脲（Glimepiride，亚莫利） 与其他SU类有所不同格列苯脲所结合的SU类受体是140kd亚单位而格列美脲所结合的是65kd亚单位。格列美脲与细胞结合比格列苯脲快3倍能使Ins快速释放，而与细胞解离的速度比格列苯脲快9倍，所以低血糖频率发生较低。激活GS转运子的活性，较其他SU类控制血糖更好，而Ins分泌更少。提高外周组织的Ins敏感性。对细胞相对更特异，血管活性副作用少。,临床医学2型糖尿病口服药治

3、疗,7,磺脲类降糖药作用机制（一）,血糖控制,降低肝糖生成,刺激胰岛素分泌,增加葡萄糖摄取,胰腺,肝脏,肌肉,ADA medical management of Non-Insulin-Deparment（Type）Diabetes 3nd ed Alexandria.VA;American Diabetes Association;1994,临床医学2型糖尿病口服药治疗,8,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖激酶,ATP,糖酵解,K,去极化,颗粒转位,细胞排颗粒作用,磺脲类 药物,磺脲类 药物受体,K,去极化,K通道关闭,胰岛素,葡萄糖,ATP 敏感的K通道关闭,Ca通道开放,胰岛素,磺脲类降糖

4、药作用机制（二）,GLUT-2,磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道钾离子外流受阻，细胞去极化钙离子内流钙离子刺激胰岛素颗粒帮助细胞膜，并释放胰岛素,临床医学2型糖尿病口服药治疗,9,磺脲类药物的不良反应,临床医学2型糖尿病口服药治疗,10,磺脲类药物副反应,消化道反应如恶心、呕吐或肝功能异常、胆汁郁积必需停药者2%；皮疹、瘙痒、红斑、溶血性贫血和骨髓抑制等发生率0.1%；并且这些副作用通常发生在药物治疗的6周内，磺脲类降糖药使用中，中等程度的体重增加较常见。,临床医学2型糖尿病口服药治疗,11,磺脲类药物治疗的失效,1、原发性失效：指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹

5、血糖仍250mg/dl（14mmol/L）。此类病人约占5%-30%，此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。,临床医学2型糖尿病口服药治疗,12,磺脲类药物治疗继发性失效,2、继发性失效：磺脲类药物继发性失效，指开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。,临床医学2型糖尿病口服药治疗,13,磺脲类口服降糖药物的评价,2型糖尿病中应用范围广，整个病程皆可用,疾病早期、肥胖、血浆胰岛素特别高， 宜用二甲双胍，如继发效差，可合用磺 脲；曾用于IGT干预处理，但

6、效果不佳，已 不用。,临床医学2型糖尿病口服药治疗,14,磺脲类口服降糖药物的评价,SU刺激胰岛素分泌的利弊问题须知早期2型糖尿病中血浆胰岛素在正常范围或略高于正常，对其高血糖而言仍属胰岛素相对不足；用SU适当提高胰岛素分泌，使血糖下降，改善胰岛素抵抗，对患者有利；新剂型控释格列吡嗪及新品种格列美脲在保持良好降糖作用下，刺激胰岛素分泌作用较轻；,临床医学2型糖尿病口服药治疗,15,磺脲类口服降糖药物的评价,SU的长期应用效果单独用药，按UKPDS（氯磺丙脲，格列苯脲）第一年效果最显著（血糖下降，胰岛素升高），以后逐年减弱，平均于第6年恢复到治疗前水平,临床医学2型糖尿病口服药治疗,16,磺脲类

7、口服降糖药物的评价,联合用药：合用二甲双胍可使血糖及HbA1c进一步下降合用罗格列酮，-葡萄糖苷酶抑制剂皆可进一步降低血糖。,临床医学2型糖尿病口服药治疗,17,磺脲类口服降糖药物的评价,SU剂对并发症的影响按UKPDS，单用SU，继而有必要时联合用药，以严格控制血糖，使HbA1c较对照组下降0.9%，各种微血管并发症有明显下降。大血管病变如心肌梗塞不如微血管病变改善显著。SU剂的其他作用格列齐特：抗血小板凝聚，抗氧化应激作用。,临床医学2型糖尿病口服药治疗,18,磺脲类口服降糖药物的评价,SU结合KATP通道蛋白的位点（SU受体）及组织特异性问题不同SU结合的亚基分子大小不一致，结合与解离速

8、率有差别。KATP通道除存在于细胞外，还见于心脏，血管等组织，SU中结合细胞KATP特异性高者，可能对心血管的副作用较小。,临床医学2型糖尿病口服药治疗,19,传统SUs的缺点,促使Ins分泌的峰值滞后Ins非按需不成比例地释放易引起迟发高Ins血症，导致低血糖、血糖波动及体重增加可进入细胞干扰、及细胞的邻分泌(Paracrine)调节可能使细胞过度负荷引起继发失效,临床医学2型糖尿病口服药治疗,20,瑞格列奈（Repaglinide）化学结构：非磺酰脲类，为苯甲酸衍生物促进细胞分泌胰岛素的作用机理基本上同磺脲类，促使ATP敏感的钾离子通道关闭，细胞内K 增高，细胞膜去极化，钙离子通道开启，细

9、胞外液钙离子进入胞浆，引起胰岛素颗粒向细胞膜移动，继而释放胰岛素,非磺脲类促胰岛素分泌剂,临床医学2型糖尿病口服药治疗,21,2 型 糖 尿 病 治 疗 的 新 突 破,临床医学2型糖尿病口服药治疗,22,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,诺和龙结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,诺和龙 的结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,临床医学2型糖尿病口服药治疗,23,诺和龙药代动力学,服 药 后 时 间 (分 钟 ),0,100,200,诺 和龙浓度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,临床医学2型糖尿病口服药治疗,24

10、,诺和龙 有效降低餐后高血糖,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,诺和龙 降低餐后血糖5.7mmol/l 诺和龙 降低空腹血糖4.1mmol/l 诺和龙 降低 HbA1c 1.8%,临床医学2型糖尿病口服药治疗,25,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲双胍 诺和龙 格列吡嗪,a-糖苷酶抑制剂,曲格列酮,各种药物对HbA1c的影响 (与 安 慰 剂 的 差 别 ),Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),临床医学2型

11、糖尿病口服药治疗,26,诺 和 龙 ,安 慰 剂,BMI 25,(n = 39),-1.01*,(n = 14),0.02,BMI 25-30,(n = 100),-1.08*,(n = 51),-0.26,BMI 30,(n = 121),-1.24*,(n = 69),-0.11,不同体重指数患者中诺和龙 治疗对HbA1c均值的影响,临床医学2型糖尿病口服药治疗,27,HbA1c及空腹血糖水平的改变,R Moses et al, 1997,临床医学2型糖尿病口服药治疗,28,0,* 诺 和 龙 vs. 磺 脲 类 : p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,诺 和 龙

12、,格 列 苯 脲,格 列 齐 特,格 列 吡 嗪,磺 脲类 联 合用 药,*,发生低血糖的比率(%),诺和龙 与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较,临床医学2型糖尿病口服药治疗,29,瑞格列奈（诺和龙）与SU类区别,结合位点不同，与K离子通道上分子量为36KD的蛋白亚 基结合，而格列苯脲 与140KD的SU受体蛋白结合。不进入细胞内，不抑制细胞内蛋白质（Ins,Ins原）合 成，不引起直接胞泌作用，因而不会加速胰岛细胞耗 竭。对FAA抑制作用。药代动力学特点吸收快代谢快，到达快进快出模拟生理性 Ins分泌，从而有效降低餐后血糖，使患者在治疗过程中 有比较灵活的生活方式不必固定进餐次数或加餐。

13、对细胞的亲和性是心肌细胞的3000倍。对肝肾功能无毒性。,临床医学2型糖尿病口服药治疗,30,非磺脲类促胰岛素分泌剂,纳格列奈（Nateglinide） 化学结构：非磺酰脲类，为苯丙酸衍生物 作用方式基本同于磺脲类，促使KATP 通道关闭，膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，胰岛素颗粒移动，胰岛素分泌。但与KATP 通道结合、解离的速度皆快，刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂KATP 通道的组织选择性较SU好 对血管内皮细胞、心肌细胞KATP 通道的结合较少具快速降低餐后高血糖的作用 与Ins分泌的受体快速结合-解离以秒计而不是以分计，因而更快刺激第一相Ins分泌，同时因迅速解离避免了Ins长期暴露

14、而导致低血糖风险，可迅速产生餐时Ins反应，有效降低餐时血糖高峰。,临床医学2型糖尿病口服药治疗,31,非磺脲类促胰岛素分泌剂,单独应于2型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，HbA1c降低；与二甲双胍联合应用于可取得良好降糖效果，明显优于二药单用；单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用时则需注意避免较重低血糖；此药主要由肝脏CYP3A4酶系代谢为非活动性物，肝损害者血浆药物浓度升高。,临床医学2型糖尿病口服药治疗,32,二甲双胍,此药在欧洲及南美等地应用已超过40年于美国从1995年FDA批准后上市，广泛应用总的应用人数已达4000万人/年，不包括我国已成为治疗T2DM的重要药物作

15、用机制尚未完全阐明依赖胰岛素的存在，提高胰岛素敏感性其他作用，如提高肠壁细胞，可能还有红细胞的葡萄糖代谢、肠葡萄糖吸收减少,临床医学2型糖尿病口服药治疗,33,浆细胞分化抗原-1，又称膜糖蛋白-1 Plasma Cell Differentiation Antigen-1(PC-1) 胰岛素抵抗的重要因素 二甲双胍作用机理的突破进展,PC-1为穿膜蛋白，存在于多种组织中PC-1具磷酸二酯酶及焦磷酸酶活性IR患者成纤维细胞骨髓肌和脂肪细胞PC-1表达增加PC-1抑制INS受体酪氨酸激酶活性及下游信号传导，使INS摄取下降PC-1直接作用于INS受体的亚基，对亚基（酪氨酸激酶）起抑制作用,临床医学

16、2型糖尿病口服药治疗,34,二甲双胍作用机制与PC-1,2型糖尿病患者淋巴细胞基础PC-1及经刺激后的PC-1明显高于对照组（17倍）经二甲双胍治疗3个月后基础PC-1及刺激后PC-1皆降到近于正常同时临床上胰岛素敏感性改善提示二甲双胍对T2DM的治疗作用与抑制PC-1有关,临床医学2型糖尿病口服药治疗,35,双胍类药物主要用于,肥胖2型糖尿病的首选1型糖尿病可减少胰岛素剂量与磺酰脲类或糖苷酶抑制剂联合使用,临床医学2型糖尿病口服药治疗,36,心脏、肝脏、肺、肾功能不全者妊娠和哺乳期严重感染、创伤及大手术,双胍类药物不宜用于,临床医学2型糖尿病口服药治疗,37,二甲双胍评价,降血糖（空腹、餐后

17、）及降HbA1c作用明显，剂量足够大时与SU降糖效果相近 单独应用，甚少出现低血糖，联合应用则可发生T2DM中应用范围广泛，不同病期，单独或联合应用 肥胖、胰岛素明显高者为首选可用于IGT干预,临床医学2型糖尿病口服药治疗,38,二甲双胍评价,不增加血胰岛素，可使之稍下降 不增加体重，反可稍降低，与SU使用可避免体重增加对血脂谱具有利影响，不同报道程度不一,甘油三酯、总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、游离脂酸下降HDL-C上升,临床医学2型糖尿病口服药治疗,39,二甲双胍评价,血液学作用 可使纤维蛋白溶酶原激活物的抑制物（PAI-1）降低长期应用效果继发性失效（效差）约为每年10%按UKPD

18、S，第一年效果最显著（空腹血糖及HbA1c下 降），以后逐年减弱，至第6年回复到治前水平对并发症的影响按UKPDS，肥胖T2DM、微血管及大血管并发症明显 较用SU或胰岛素者为低,临床医学2型糖尿病口服药治疗,40,二甲双胍评价,乳酸性中毒,为双胍类最重要并发症，苯乙双胍因其发生率高而 在美、欧被停用二甲双胍引起者明显较少，平均为每1000人/年0.003 例，即100万人/年30例死亡率高，约50%，即发生者一半人死亡原因分析,临床医学2型糖尿病口服药治疗,41,二甲双胍评价,原因分析 1993年以前报道的110例 危险因子 例数 % 肾脏病 72 65 心血管病 41 37 肝病 13 1

19、2 1995年5月1996年6美国发生的47例 危险因子 例数 % 心衰 18 38 肾衰 13 27,临床医学2型糖尿病口服药治疗,42,二甲双胍评价,严格掌握此药禁忌证的重要性，心、肝、肾功能为必查项目，呼吸功能差者为禁忌消化道副反应最常见，约见于20%病人多不重，减量后可消失因腹泻等副作用停用者低于5%小量开始，餐中服用，发生率可降低,临床医学2型糖尿病口服药治疗,43,二甲双胍评价,其他注意事项,长期应用可使叶酸吸收降低；需注意血象，必要时补充；少数皮肤过敏反应，极少数血管炎伴局限性肺炎,临床医学2型糖尿病口服药治疗,44,a-葡萄糖苷酶抑制剂,商品名 倍欣 拜糖苹 分类 选择性双糖水

20、解酶抑制剂 多糖酶抑制剂 化学名 伏格列波糖 阿卡波糖 Voglibose Acarbose生产产商 日本武田 德国拜耳片剂量 0.2mg 50mg作用机制 选择性抑制双糖水解酶 抑制多糖酶，双糖酶,临床医学2型糖尿病口服药治疗,45,十二指肠,空肠,空肠,十二指肠,回肠,大肠,回肠,大肠,血糖,时间,血糖,时间,a-糖苷酶抑制剂作用机理（一）,正常的糖吸收模式,给予a-糖苷酶抑制剂适量,糖,糖,临床医学2型糖尿病口服药治疗,46,空肠,十二指肠,回肠,大肠,血糖,时间,a-糖苷酶抑制剂高用量的情况,排气、腹部鼓胀、腹泻,在肠内细菌的作用下被分解,a-糖苷酶抑制剂作用机理（二）,糖,临床医学2

21、型糖尿病口服药治疗,47,a-糖苷酶抑制剂主要用于,2型糖尿病可与其它降糖药联合使用1型糖尿病，减少胰岛素剂量,临床医学2型糖尿病口服药治疗,48,a-糖苷酶抑制剂不宜用于,患有明显消化道疾病如溃疡病、腹泻等肝、肾病变糖尿病急性并发症妊娠及哺乳期严重感染、创伤、大手术,临床医学2型糖尿病口服药治疗,49,a-糖苷酶抑制剂主要副作用,腹胀、腹痛、腹泻、排气增多,临床医学2型糖尿病口服药治疗,50,a-糖苷酶抑制剂评价,已广泛应用，并已成为重要的口服治疗糖尿病药物之一作用机制不同于促胰岛素分泌及胰岛素增敏剂抑制小肠a-糖苷酶而阻碍碳水化合物分解为单糖（主要为葡萄糖）延缓葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖

22、可提高胰岛素敏感性，估计与改善高血糖有关不刺激B细胞分泌胰岛素，餐后胰岛素可降低,临床医学2型糖尿病口服药治疗,51,a-糖苷酶制剂评价,降糖作用特点主要降低餐后高血糖，作用较SU、二甲双胍为强有轻度降空腹血糖作用，不如SU、二甲双胍显著HbA1c明显下降，程度较SU、二甲双胍稍轻，国内报道HbA1c下降亦甚满意，可能与碳水化合物摄入量较西方人为多有关单独应用，甚少引起低血糖，联合用药则可发生,临床医学2型糖尿病口服药治疗,52,a-糖苷酶制剂评价,应用范围广联合用药应用广可与SU、二甲双胍、胰岛素、噻唑烷二酮合用，皆可进一步改善糖代谢，尤其是餐后高血糖按UKPDS，已用多种药物（SU、二甲双

23、胍等）糖代谢控制仍不佳者，加用阿卡波糖可使HbA1c下降0.5%,可用于IGT的干预，目前数项国际性研究在进行中可用于T2DM的各阶段,临床医学2型糖尿病口服药治疗,53,a-糖苷酶制剂评价,继发失效率及对慢性并发症影响目前尚未见继发性失效率报告动物试验慢性并发症可减轻，对人数T2DM并发症影响尚未有报道。,临床医学2型糖尿病口服药治疗,54,噻唑烷二酮,作用机制为直接降低胰岛素抵抗的一类药经动物糖尿病模型及离体肝、肌、脂细胞株研究证实能提高肌、脂细胞对葡萄糖的摄取及利用，抑制肝葡萄糖输出作用机理为激活过氧化物酶抗体增生激活受体（PPAP），后者属核受体超家族，作用为调控基因转录，诸如加强GL

24、UT-4、脂蛋白脂酶的表达，以及抑制肿瘤坏死因子（TNF-）、瘦素的表达等,临床医学2型糖尿病口服药治疗,55,噻唑烷二酮评价,对T2DM病人B细胞影响不促进胰岛素分泌餐后胰岛素、C肽、胰岛素原下降空腹、餐后血糖、HbA1c皆下降，单独应用作用略低于SU、二甲双胍对T2DM糖代谢影响空腹、餐后血糖、HbA1c皆下降，单独应用作用略低于SU、二甲双胍与二甲双胍、SU合用可加强降血糖作用与胰岛素合用可降低血糖，减少胰岛素用量单独应用，甚少引起低血糖（1%,2%）,临床医学2型糖尿病口服药治疗,56,噻唑烷二酮评价,自身稳定模型评价（HOMA）血游离脂酸下降尿蛋白排量下降,胰岛素抵抗（IR）计分下降

25、B细胞功能（BCF）计分提高,对减轻胰岛素抵抗有重要意义,超过SU对照组下降的程度,临床医学2型糖尿病口服药治疗,57,自身稳定模型评价（Homeostasis Model Assement ,HOMA）,(葡萄糖)自身稳定（教学）模型评价法 HOMA胰岛素抵抗计算式：IR=,空腹胰岛素(mU/ml)空腹葡萄糖(mmol/L) 22.5,临床医学2型糖尿病口服药治疗,58,HOMA B细胞功能(Beta Cell Function,BCF),计分的计算式BCF=,空腹胰岛素(mU/ml)20空腹葡萄糖(mmol/L)3.5,临床医学2型糖尿病口服药治疗,59,肝损害,曲格列酮在批准上市前对照性

26、临床试验中，较安慰剂有更多的转氨酶升高及少见可逆性黄疸上市后临床检测中已发现10余例严重肝损害，导致肝移植或死亡罗格列酮在离体肝细胞毒性试验中，毒性远较曲格列酮为低在安慰剂、SU、二甲双胍对照临床研究中，罗格列酮、吡格列酮经数千例观察，未发现有损肝现象尚需经过大规模、长期应用的考验,临床医学2型糖尿病口服药治疗,60,T2DM联合疗法的目的,改善糖代谢改善B细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态延缓、减少并发症的发生率、死亡率,临床医学2型糖尿病口服药治疗,61,2 型糖尿病治疗策略,Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabete

27、s and Metformin,单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbA1C7%继续,单药治疗不足以控制FPG140mg/dL,HbA1C8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续,联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗,临床医学2型糖尿病口服药治疗,62,除了以上介绍的几类药物之外，近年来开发的降糖药还包括CHO吸收抑制剂，醛醣还原酶抑制剂及吸入型Ins和口服Ins，随着对DM认识的加深，新的治疗靶点还会不断出现，这将使临床医师和DM患者有更多的选择，更好的控制血糖水平，预防并发症的发生，提高生活质量,临床医学2型糖尿病口服药治疗,63,小 结,2型糖尿病治疗为一长期过程应尽可能防止、延缓胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷恶化长期、良好控制血糖为治疗的关键生活方式（饮食、运动）改进为最基本治疗合理选用口服降糖药及胰岛素单一药物效果差，需联合用药全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等尽可能防止、延缓慢性并发症发生,临床医学2型糖尿病口服药治疗,64,谢谢！,