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1、1,化学制药工艺学5 第四章化学合成药物的工艺研究,反应物的浓度与配料比加料次序反应时间反应温度压强溶剂催化剂pH搅拌状况（传质）反应终点,2,反应物的浓度与配料比,3,第三节 反应物的浓度与配料比,一、反应物的浓度与配料比基元反应凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。,4,第三节 反应物的浓度与配料比,5,第三节 反应物的浓度与配料比,6,第三节 反应物的浓度与配料比,1、化学反应过程按化学反应进行的过程来看：简单反应由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。复杂反应两个基
2、元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应。,7,第三节 反应物的浓度与配料比,质量作用定律当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。例如：,8,第三节 反应物的浓度与配料比,1）单分子反应如在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。 热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。,9,第三节 反应物的浓度与配料比,（2）双分子反应当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方
3、）成正比。加成反应、取代反应、消除反应等,10,第三节 反应物的浓度与配料比,（3）零级反应 若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。,11,第三节 反应物的浓度与配料比,（4）可逆反应,12,13,14,第三节 反应物的浓度与配料比,（5）平行反应 平行反应一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。,a,b,x,y,35 65,15,氯苯初浓度a，硝酸初浓度b，反应t时后，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率分别为dx/dt，dy/dt,第三节 反
4、应物的浓度与配料比,16,17,18,第三节 反应物的浓度与配料比,2、反应物浓度与配料比的确定1)可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。,乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比1.0：4.8，收率84；摩尔比1.0：7.0，收率87。工业上，1.0：4.55.0。,19,化学药物合成工艺研究第三节反应物浓度与配料比,20,第三节 反应物的浓度与配料比,3)若反应中，有一反应物不稳定，则可增
5、加其用量，以保证有足够的量参与主反应。催眠药苯巴比妥的合成中：,21,第三节 反应物的浓度与配料比,4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物用量，以增加主反应的竞争力。如：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶：,酸性重排,22,23,5)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。,第三节 反应物的浓度与配料比,24,加料次序,1、根据动力学分析，配合浓度效应，一次或先后滴加。2、热效应不明显、无特殊副反应的，次序的影响不大，如酯化反应。3、热和副反应影响因素大的反应，次序的影响作用大。如：氯霉素生产
6、中的乙苯硝化，混酸的配制就与实验室不一样。20-30%的硫酸对铁的腐蚀作用最大。如:巴比妥生产中的乙基化，溴乙烷的用量超过理论量10%，加料次序至关重要。,25,准确的加料次序：先加乙醇钠，再加丙二酸二乙酯，最后滴加溴乙烷。如果先滴加溴乙烷，会产生：,26,反应终点控制,27,28,催化剂,29,某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。 正催化 负催化 自动催化,30,1、催化作用机理：1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度，但不能改变反应的平衡状态。 在工业生产上：对于平衡常数大，反应速度慢的反应，用合适的催化剂来加快反应速
7、度，缩短反应时间，在工业上获得较高的收率。可以解决化学反应在热力学因素和动力学因素之间的矛盾。（T、K、v）对于可逆反应，催化剂同时加快正反应、逆反应的速度。可以用来测定较慢反应的反应热和平衡常数。,31,2)催化剂具有特殊的选择性。 不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂； 对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。,2、催化剂的活性及其影响因素 催化剂的活性就是催化剂的催化能力。在工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示。例如：接触法生产硫酸，24h生产1吨硫酸需要催化剂100Kg，则活性A：,32,化学药物合成工艺研究第三节反
8、应物浓度与配料比,33,影响催化剂活性的因素较多：1)温度 温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。,34,2)助催化剂 在制备催化剂时，往往加入少量物质（10%），这种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。 合成氨的Fe催化剂，加入45三氧化二铝、12氧化钾和1氧化铜作为助催化剂，可使Fe催化剂活性显著提高。,35,3)载体（担体） 常把催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体。常用的载体活性碳、硅藻土等 使用载体可以使催化剂分散，从而使
9、有效面积增大，既可以提高其活性，又可以节约其用量。 还可以增加催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，影响催化剂的使用寿命。 减少催化剂的流失。 改善后处理工艺。,36,4)催化剂毒物 对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒物。有些催化剂对毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消失。,37,3、酸碱催化 酸碱催化是指在溶液中的均相酸碱催化反应，它在有机合成中的应用广泛。Lewis酸这个中性分子，虽无酸的功能基团，但如其结构中有一个原子尚未完全满足的价电子层，且能与另一个具有一对未共享电子的原子发生结合，形成配位键化合物的称Lewis酸。Lewis碱一个中性
10、分子，若具有多余的电子对，且能与缺少一对电子的原子或分子以配位键相结合的，成为Lewis碱。 AlCl3、BF3是酸 H2O、NH3是碱,38,通常，催化反应是将反应过程分成几步降低活化能。催化剂必须容易与反应物之一作用，形成中间络合物；这中间络合物又必须是活泼的，即容易与另一反应物发生作用，重新释放出催化剂。对于许多极性分子间的反应，容易放出质子或接受质子的物质，如酸碱很符合这个条件，故而成为良好的催化剂。,39,例如酯化反应的历程:,在这里，若没有质子催化，则碳原子上的正电荷不够，醇分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法形成加成物，酯化反应就难于进行。,40,Lewis酸催化剂有AlCl3，F
11、eCl3，BF3，ZnCl2等。,若没有lewis酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够无法形成反应的中间复合物，烃化反应就无法进行。,41,在醇醛缩合反应中含有-氢原子的醛或酮类。在碱地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀碱溶液中，由于碱地催化作用，使一个-氢原子从醛分子中以质子的形式分离出来，形成碳阴离子，然后与另一醛分子结合生成醇醛。,没有碱催化，难以形成碳阴离子，反应无法进行。,42,常用酸性催化剂有无机酸，如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；弱碱强酸盐，如氯化铵、吡啶盐酸盐；有机酸，如对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等。 卤化物作为Lewis酸类催化剂，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（无水条件） 碱性催化剂有：金属的氢氧化物、金属氧化物、弱酸的强碱盐类、有机碱、醇钠、和金属有机化合物。 强酸型阳离子交换树脂（固体酸） 强碱型阴离子交换树脂（固体碱）,