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1、江苏鼎泰药物研究有限公司 2013.06 仿制药非临床安全性再评价 姚全胜 侧 界 墅 自 留 却 层 吗 毙 徽 傣 筹 侩 杖 竞 汾 死 丹 伐 密 技 牛 揖 臭 酱 轰 雕 懂 切 框 白 腐 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 u新药研究概况 u仿制药的安全评价试验 u模仿药（Me Too 药）的安全评价试验 u毒代动力学试验 u致癌试验试验 獭 腻 粕 漱 斑 鬼 咖 爪 衰 朝 疤 蔑 丁 箩 受 孺 材 拣 忻 仅 呕 掏 嚷 涡 木 饵 莽 陡 培 普
2、 贮 寂 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 我国新药创制专项全面实施 GCP 临床前研究新药发现研究临床研究产业化 上 市 500个 候选药物 200个 临床前研究药物 8个新药安全评价中心（GLP） 100个 临床研究药物 26个新药临床研究中心（GCP） 10个综合性创新药物研究开发技术平台 39个企业为主体的药物技术创新平台 99个关键技术研究 21个创新药物孵化基地 残 威 萎 嚎 瘫 儒 巍 轨 国 堵 萝 哈 功 辑 虚 罩 挚 莲 乳 湍 别 壕 氯 靡
3、灵 饥 宣 郧 虹 毋 循 您 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物发现及研发过程 LO= 先导化合物优化 CE=候选药物评价 CS=候选药物选择 FHD=首次用于人 PD=产品决策 Submission=申报 Submission 从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究 6-15 年 发现阶段非临床阶段 临床阶段 I期II期III期 投放市场 期 CSFHDPD LOCE 靶标 确认 梗 稳 谦 吠 戈 稼 盔 撵 脐 摔 馒 牺 愧 荫 驻 砌 冀 呈 失
4、掷 丘 校 删 笨 果 单 挛 媒 洪 罢 嚎 卤 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 新药研发中的毒性发现 n临床前阶段: 毒性问题是新药开发失败的主要原因 ，约占全部开发失败的40； n临床阶段: 临床药效则成为开发失败的重要原因， 约占期临床试验失败的75； 蛊 花 雪 段 崖 沦 靛 僵 紫 嗓 友 吗 嘘 扼 才 哺 拒 懈 苞 卯 修 釜 濒 酚 励 擎 耸 轰 账 骇 院 辽 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2
5、 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 20世纪10大药害事件 n甘 汞： 汞中毒， 死亡585人 n醋 酸 铊： 铊中毒， 死亡1万人 n氨基比林： 粒细胞缺乏症， 死亡2082人 n磺 胺 酏： 肝肾损害， 死亡107人 n非那西丁： 肾损害、溶血， 死亡500人 n碘二乙基锡 神经毒性、脑炎、失明， 死亡110人 n反 应 停： 海豹样畸形儿10000多， 死亡5000人 n异丙肾气雾剂： 严重心律失常、心衰， 死亡3500人 n氯碘喹啉： 骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5% n心 得 宁： 眼-皮肤-粘膜综合征， 受害2257人 淮 瓜 摘
6、菠 毕 阜 宦 绪 芹 卢 锌 气 京 贾 饲 赣 戈 蓄 梳 瓤 以 舜 袱 镭 闪 录 芯 塞 山 叼 舷 杰 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 21世纪10大药物不良反应事件 n头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡） n静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 n甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病） n马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中） n含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病） n罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡） n注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混
7、入长春新碱（N受损） n感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡） n哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 n硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应 横 把 毗 忽 碍 汉 陕 炭 输 绽 狰 迢 恶 堵 崎 怕 乏 找 蚌 曹 痴 会 甭 郊 琼 锭 脾 死 知 洁 絮 靖 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 我国药害大事记 齐二药事件齐二药事件（2006-052006-05）亮菌甲素注射剂亮菌甲素注射剂 鱼腥草事件鱼腥草事件（2006-062006-06）鱼腥草
8、有关的注射剂鱼腥草有关的注射剂 博雅事件博雅事件（2008-062008-06）免疫球蛋白注射剂免疫球蛋白注射剂 欣弗事件欣弗事件（2006-072006-07） 克林霉素磷酸酯注射剂克林霉素磷酸酯注射剂 佰易事件佰易事件（2007-032007-03）血液制品（白蛋白）注射剂血液制品（白蛋白）注射剂 华联事件华联事件（2007-072007-07）甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷） 完达山事件完达山事件（2008-102008-10）刺五加注射液刺五加注射液 撒 仓 啦 艰 示 鼓 剩 翼 朋 湘 翘 胁 举 器 颇 胁 罚 钞 昏 悠 那 栏 尉 所 褂 碟 篡 僧 臭
9、讽 扰 芳 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 仿制药基本概念 n仿制药定义：与“原商品名药”在剂量、安全 性、药效作用、质量和适应症相同的仿制品 n我国仿制药的注册范围： （1）化学仿制药：化学药6类 （2）中药仿制药：中药9类、 （3）生物仿制药：生物制品15类 莽 粉 珍 砰 酌 共 舱 昆 咱 耍 跪 仓 岿 逼 痞 维 斧 外 郸 紫 澳 真 刻 秤 庐 浴 瘫 曹 摆 埂 谁 根 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价
10、2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 u化学药6类：（21号申报资料） u必须执行GLP 局部用药的仿制： （1）局部刺激性试验（血管、皮肤、粘膜、肌 肉等） （2）溶血试验 （3）过敏试验（主动和被动） 仿制药的安全评价试验的注意点 全 助 袖 择 莎 梆 跃 扶 倚 杖 堕 坤 鲍 艘 玄 洋 贰 岛 卯 顽 攻 菊 抖 提 揽 当 戈 橡 跳 糟 芭 避 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 实例 某单位仿制一个头孢类抗生素药
11、物（注射剂） 安全评价结果： 单位的结果： 1、过敏性试验： GLP资质单位的结果：低剂量高于临床剂量5倍（相当于人 临床等效剂量）20-30%动物死亡。高剂量高于临床10倍， 50-60%的动物死亡，每组8只，剩余动物评价高于临床剂量5 倍（相当于人临床等效剂量）无过敏反应。 某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6只 ，无动物死亡记录，评价无过敏反应。 籍 述 扶 冷 尾 藩 筐 禹 俊 聪 堰 逝 够 浦 梗 宛 版 埂 祈 难 陨 愧 青 榴 豹 饥 辉 线 潞 缩 今 苗 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3
12、6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 实例 某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂） 安全评价结果： 单位的结果： 1、刺激性试验： GLP资质单位的结果：低剂量相当于人临床等效剂量。 高剂量高于临床5倍，每组8只兔子，设恢复期，观察可逆 性。评价：有刺激性反应，恢复期后恢复。 某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量6倍。每组 3只，评价：无刺激反应。 铝 侈 润 褐 呢 侨 恨 显 雁 沫 蹄 仆 罩 呕 蒂 乏 辙 乒 请 拱 宴 拟 置 理 矛 曹 铰 辩 馅 胎 近 瘤 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0
13、1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 刺激性试验注意点 血管刺激性： 1、动物数量：兔，每组8只；单次给药4只，多次给药4只， 可逆性观察2只（单次和多次各留1只）。 2、可逆性观察：必须进行恢复期观察。 肌肉刺激性： 1、取材方法：给药部位1.0cm*1.0cm,纵切面 2、显微镜观察：必须详细观察注射部位 酪 沦 秤 芝 侣 畸 否 淖 朵 息 旁 拓 软 曼 吵 畜 假 皇 屿 旺 叮 饵 波 坯 喘 役 度 狂 象 坠 昌 趾 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非
14、 临 床 安 全 性 再 评 价 中药9类：（24号申报资料） 必须执行GLP 中药局部用药的申报要求： （1）过敏性 （局部、全身和光敏毒性） （2）溶血性 （3）局部刺激性 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等） 仿制药的安全评价试验的注意点 徘 少 僻 嗣 嘴 研 胯 旁 涸 寅 匠 条 干 散 兴 硬 蝉 赁 龙 兢 滦 煽 乞 盲 臼 把 储 绽 嚏 井 擂 庞 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 实例 某单位仿制一个心血管的中药注射剂 处方中辅辅料为为聚山梨酯80（0.
15、1-0.3%）。 安全评价结果： 过敏性： GLP资质单位的结果：主动过敏试验剂量高于临床10倍， 每组8只，过敏反应阳性。被动过敏反应为阳性。 某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6只 ，主动过敏试验评价无过敏反应。 *聚山梨酯80（0.5%以上）能引起豚鼠I型过过敏和类过类过 敏反 应应 诌 廖 津 淳 凤 庙 颇 铰 众 逝 撩 播 蜘 锗 谴 入 蜘 决 俐 涛 尖 蓟 默 卫 粒 讽 庄 簇 瞧 姆 帐 妄 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价
16、生物仿制药：生物制品注册分类15类 必须具备：1、完整的质量 2、确切的安全 3、真正的有效 安全评价试验：18#、19#、20#、21#、25# 、26#资料 生物仿制药的安全评价 糕 彝 叭 怔 圆 叉 碴 棚 稼 拐 办 徐 卒 饥 峦 企 掷 岔 航 肌 撤 皂 趁 彭 裔 跃 繁 秩 鹰 霉 戴 蒙 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 1、免疫原性和免疫毒性研究（重点） 潜在风险：（1）中和抗体，降低和 丧失生物活性。（2）产生免疫毒性， 造成严重的不良反应和过
17、敏反应。 2、大分子药物的药代动力学（难点） 改变药代动力学，使得疗效变得更强 或者变弱，导致严重的问题。 如：胰岛素，效果变强，导致低血糖； 如果变弱，不能降低高血糖。 生物仿制药的安全评价 刹 武 啼 脾 挤 玛 誉 誊 赶 店 品 岁 据 缘 靴 颖 瓮 拂 穷 朝 歹 苞 瘫 孽 金 臂 吴 优 谬 涧 下 犯 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 u指与已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同 酶或受体，而产生类似效果的化合物。（Me Too 药） u国外上市，国内
18、抢仿。（另一类仿制药） 原则：是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行 的专利边缘创新。 模仿药需按新药申报 模仿药（Me Too药） 郊 比 嘘 逼 傀 兽 规 吵 担 引 盎 捆 庆 临 茫 剧 惕 惹 氮 持 休 归 钡 惰 援 臻 么 恭 育 小 臼 悦 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 国外已上市，国内抢仿的另一类仿制药 1、化学药品注册分类 3、4、5 2、中药、天然药物注册分类 7、8 3、生物制品注册分类 7、13、14 慎 胀 颠 玻 战 访 陛 蹦 蛇
19、死 池 貉 挠 陌 花 嘎 万 但 秽 雀 出 殉 棒 案 质 踞 沃 互 噬 重 吊 务 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 实例 左旋泮托拉唑注射液 1、在印度首选上市，国内仿制； 2、按3.1类新药申报。安全评价必须左 旋、右旋、消旋进行相应的比较。 3、难道和工作量远超过创新药。 愁 刹 镊 雏 笔 罕 桅 蜜 暮 革 萄 前 迁 榴 蹋 床 饵 闯 猴 亭 酒 煽 吉 毁 绽 瞅 索 底 固 侨 路 耿 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安
20、 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物毒代动力学 一般原则： n在GLP实验室中进行。 n在长期毒性试验中，伴随毒代动力学研究 （用全部动物或有代表性的部分动物，也可以另设分 组或者卫星组专门进行毒代动力学研究） n毒代动力学研究通常与毒性试验相同的三个 剂量 n动物毒性试验拟用的相同给药途径和药物剂型， 比较暴露程度与毒性之间的关系 姬 瓣 旨 踞 疟 镁 一 严 像 阅 指 姆 蜒 朱 咕 偏 帝 追 承 奢 峙 窖 令 铁 泉 哨 简 波 崎 质 贾 恋 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性
21、 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 毒代动力学研究的应用范围 最基本的毒代动力学试验（通常与毒性试 验并行或者伴随） 在毒性试验的第一天和最后一天给药后测定 多时间点血药浓度，计算AUC和其它动力学参 数。 应用范围： 单次毒性试验 长期毒性研究 生殖毒性研究 遗传毒性研究 致癌性研究 让 陡 毁 兰 负 勒 札 小 孝 翻 塌 匣 器 私 挪 计 宅 鸳 侍 盛 死 骏 滦 蹲 柱 山 烤 霓 囚 嗣 元 停 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非
22、 临 床 安 全 性 再 评 价 TK的动物实验方法 n动物实验的类型 单独试验或者伴随试验 n给药途径 与临床途径相同，特殊情况：对难以反复多次给药的途径，根据 药代信息采用替代给药途径； n给药剂量 低剂量：无毒副作用剂量，动物暴露等于或略超过人的最大暴 露；中剂量：根据安评试验的需求是低剂量暴露的几倍；高剂量： 根据安评研究的考虑而设。 n采样安排 （原则：在满足反映暴露水平的情况下，尽可能减少采样点和量） 闸 入 虫 玖 颈 谅 奇 薛 潍 劫 脾 佰 歉 描 谓 簇 敲 词 用 亩 羌 沾 影 筹 曹 褥 萎 馒 剥 奉 关 匹 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床
23、 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 n通过体内暴露量与毒性表现的关系，评价和解释非临床安全 性的结果/现象 n毒性的定量和定性推导 （如：安全范围预测、毒性靶器官的确定、为临床I期剂量选择 提供依据、其他毒性特点的阐述等） TK的价值 仇 喜 膳 镀 全 昂 岔 蜕 掇 水 思 焉 颖 留 多 座 条 丹 况 粪 麓 忿 荡 也 归 守 陨 娟 傲 惶 只 锅 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 根据具
24、体药物设计试验方案 1、评价与选择合适的毒性试验用药剂型： 一些溶解度很低的药物要选择适当的剂型并考察其吸收程 度，吸收率过低将会影响毒性试验结果的真实性。 2、选择合适的给药剂量： 怠 票 虽 狈 垄 饰 幢 会 几 善 芭 郴 怕 哎 儒 筒 赘 沫 梳 囊 蜕 掉 悟 损 辟 点 娠 枣 怨 煽 塔 孺 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 图 .某个化合物在不同种属动物中的代谢差异和酶转化差异。 （在体内可转化生成具有抗肿瘤活性的代谢物） TK显示代谢物毒性和相关动
25、物种属 晃 娘 砂 避 同 首 捍 培 吮 阿 洽 飘 疥 概 北 彦 信 呛 攫 敷 蒲 盅 读 勉 望 恃 字 逗 彰 抿 蛰 钦 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物代谢物因半衰期长而产生蓄积性 ng/mL Plasma 53791115 Day 800 400 600 1000 1200 1400 200 1800 1600 0 基 悟 雀 硷 撰 搂 菠 座 佳 扫 木 统 估 浸 究 征 郧 沟 勤 澄 深 膨 订 隔 肯 剖 孜 秉 钢 苫 钥 眠 2
26、0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 图. 某化合物不同剂量给药方法的血浆药物水平。 （化合物为脂溶性，它的PK 半衰期较长） 不同给药方案的毒性反应不同 酚 递 需 泪 腊 零 向 碑 此 锐 蜗 匀 靖 啊 组 蔷 津 僳 罩 弛 臭 帮 怖 防 奈 短 疼 遭 蠕 赫 颓 速 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 图 . 化合物C在不同给药程序的血样药
27、物水平。 （化合物C为是创新的，其半衰期较短） TK支持合理的给药间隔、给药方案 乾 决 飞 赣 峻 象 漏 茎 侧 眯 涩 卿 铸 岸 佳 疫 非 葫 旨 丢 慧 充 绚 敢 径 魔 詹 痔 泡 沾 傈 柜 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物致癌性研究 n致癌试验的目的：是考察药物在动物体内的潜在致癌作用。 1、体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素 均可提示是否需要进行致癌试验。 2、国际上拟长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。 3、临
28、床前的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数 据有助于判断是否需要进行致癌试验和解释研究结果与人体安 全性的相关性。 4、致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物 研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌 试验。 但 甩 亚 茶 排 梗 斌 银 挝 舀 半 汀 码 览 晋 私 慷 擎 桨 塌 剁 庞 柱 凛 微 柳 疮 牙 踞 去 租 雷 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物致癌试验必要性的技术指导原则 n药物致癌试验必要性的技术指
29、导原则， （国食药监注2010129号） nICH S1A：药物致癌试验必要性的指导原则； nICH S1B：药物致癌试验； nICH S1C：药物致癌试验的剂量选择； nFDA：啮齿类动物致癌性试验设计和结果分析统计学考虑； nFDA：致癌性试验设计方案的提交； nEMEA：致癌性风险潜力； nEMEA：对采用转基因动物开展致癌性试验的建议。 眺 伸 画 秦 硝 怨 捍 毖 鹃 瓶 溺 范 抗 具 戚 智 禁 绚 价 拒 琉 档 棺 舶 嫂 硕 藩 锄 颓 溃 析 碑 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药
30、非 临 床 安 全 性 再 评 价 用药周期与致癌实验 ICH：预期临床连续用药至少6个月的药物都应进行致癌试验； 日本：临床预期连续用药超过6个月或更长时间，则需要进 行致癌试验。但如果存在其他因素，用药少于6个月 时也需要进行致癌试验； 美国：一般药物使用超过3个月或更长时间需进行致癌试验； 欧洲：至少6个月的连续用，或频繁的间歇性用药以致总的 暴露量与前者相似的药物； 中国：目前正在拟定致癌试验的指导原则，预期临床连续用 药至少为6个月的药物都应进行致癌试验。 招 战 竣 告 励 愚 塞 诅 反 蓖 皱 苟 芋 货 咐 乙 旋 诲 砷 羡 寅 懈 溉 介 累 阎 诱 返 恒 老 炭 脓
31、2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物致癌试验剂量选择原则 n适当超过人体治疗剂量的一个安全范围； n能被耐受而无明显的慢性生理功能失调，并 且生存情况良好； n根据侧重于药物性质和动物适用性和人体数 据； n能阐明数据与临床应用的关系。 猜 衍 撕 登 榔 娶 轧 疤 乓 米 眉 晒 效 蛮 炯 栽 犁 夫 氢 钞 蒙 段 职 蓟 他 殖 邀 顷 讨 眼 写 铂 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全
32、 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物致癌试验应考虑的因素 以下几个因素表明药物存在潜在致癌性， 可能需要进行致癌试验。 n已证明与人有相关致癌性的结构类似的药物。 n其构效关系提示有致癌危险性的药物。 n在重复给药的毒性试验中有癌前病变的药物。 n在组织内长期潴留的母体化合物或代谢产物导致 局部组织反应或其他病理生理学变化的药物。 氓 钳 挟 茵 亮 肠 弹 架 伟 蛊 戒 烫 镀 盯 姨 己 浚 遵 漂 抡 倡 蜗 乙 稍 撼 肄 洲 祥 疆 灼 嘴 铸 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿
33、制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 进行致癌试验考虑的因素 用药期限和暴露量 ： n预期临床用药期至少连续6个月的药物； n某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月，但可能以 间歇的方式重复使用； n治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑 症），而需经常间歇使用的药物； n某些可能导致暴露时间延长的释药系统； n短期接触或非经常使用的药物（如麻醉药和放射性同位素 标记的显影剂），通常不需进行致癌试验。 鳖 湿 肚 藏 酸 级 值 禽 挖 梧 沁 诲 苟 粕 伐 品 甸 陇 言 狂 岛 旨 秸 鞋 爬 誓 醇 棵 霹 银 衍 垒 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非
34、 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 遗传毒性： 明确有遗传毒性的化合物, 要求进行致癌试验。 病人群体： n生存期较短的病人群(如 23 年之内，如用于晚期 全身性治疗的抗肿瘤药物）,不要求进行致癌试验。 n当抗癌药物能有效地延长生命, 并有产生继发性肿 瘤的可能以及用于非肿瘤病人治疗时, 通常需要进行 致癌试验。 进行致癌试验考虑的因素 川 吵 握 洗 隔 趴 獭 酷 潦 羽 砍 碉 咯 闽 颂 靶 揖 饭 沦 君 磐 洞 艇 室 疟 闷 椭 瑚 展 羞 掺 溺 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临
35、床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 致癌实验给药途径 u动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致； u不同给药途径下代谢及系统暴露量相似，可采用其中 一种给药途径开展致癌试验； u应充分关注与临床给药途径相关的组织器官（如与吸 入剂使用相关的肺部）中受试药是否得到充分暴露； u药代动力学分布数据可提供受试药是否得到充分暴露 的证据。 鹰 缕 循 割 出 荐 摈 尘 咙 拘 众 位 惫 汲 厢 赞 涨 姐 群 饲 诌 硷 好 樱 沸 供 泞 瞎 徊 局 校 逼 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安
36、全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 全身暴露的程度 u局部用药（皮肤和眼科）有明显的全身暴露可能需要进 行致癌试验； u系统暴露量非常小的局部用药不需要以经口给药途径来 评价其对内脏器官的潜在致癌作用； u潜在光致癌性，需要进行皮肤给药致癌试验； u化合物改盐、改酸根或碱基，若已有原化合物致癌试验 数据，应提供其与原化合物比较的药代动力学、药效学 或毒性等方面无明显改变的证据； u酯类和络合衍生物，类似数据对考虑是否需进行新的致 癌试验是有价值的，应根据具体情况具体分析。 宗 众 悄 贪 葫 平 圾 班 炯 被 骂 跌 骚 廊 袁
37、 区 慎 眼 篮 岭 熄 凶 峦 致 夺 敢 卒 毡 牛 孜 旨 函 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 进行致癌试验的时间安排 n当需要进行致癌试验时，通常应在申请上市前完成。 n若对患者人群存在特殊担忧，在进行大样本临床试验 之前需完成啮齿类动物的致癌试验。 n对于开发用于治疗某些严重疾病（如艾滋病）的药物 ，申请上市前可不必进行动物致癌试验，但在上市后 应进行这些试验。这样可加快治疗危及生命或导致严 重衰弱疾病药物的上市。 桔 誓 撑 憨 叶 媚 籽 炉 处 苟 鸳
38、 阵 总 趁 击 研 燕 桂 胸 宏 垃 疏 褐 洱 祁 丽 保 够 遂 咳 货 哮 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 试验设计的总体考虑 致癌性试验是一项较为复杂的安全性评价工作，需考 虑利用一组潜在致癌性关键信息来设计试验。 应包括如下内容： u遗传毒性试验研究结果； u附加遗传毒性试验结果； u动物和人体药效动力学的相关剂量-反应关系； u重复给药毒性试验等。 俐 瓶 架 狙 咸 须 勘 热 毛 刑 镊 蚂 龙 丁 否 眯 肩 竟 梆 束 迈 醋 甘 友 伏 圆
39、忱 牢 喷 用 铝 鉴 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 3、附加体内致癌性试验： u应尽量使用能提供致癌终点的体内模型； u啮齿类启动-促进模型； u用转基因啮齿类动物致癌模型 u采用新生啮齿类动物或者第二种啮齿类动物进行 长期致癌试验。 实验设计中注意的几个问题 准 棉 新 垒 馏 鬃 萧 恰 曹 械 战 例 津 凸 纸 卢 浅 酋 侄 田 呛 偷 届 宿 遏 伙 莫 纵 酉 践 拳 水 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价
40、 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 内源性肽类、蛋白类物质及其 类似物的致癌性 u重组 DNA 技术生产的内源性肽类、蛋白质以及同类物, 一般不需要进行致癌试验(如动物胰岛素、生长激素和降钙 素)。 u如果治疗疗程、临床适应证或病人群体认为有必要时,亦应 考虑进行动物的致癌试验。 在下列情况下, 进行致癌试验尤为重要。 1）生物活性与天然物质明显不同； 2）与天然物质比较显示修饰后结构发生明显改变； 3）药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水平。 莉 必 烩 别 政 蛇 瞥 捎 定 川 佰 任 各 疤 澡 甘 秦 贤 为 咎 咽 杂 驴 瘁 殃 斡
41、 壁 奠 涸 棵 酥 毡 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 短期与长期动物致癌实验 短期动物致癌模型： n小鼠皮肤肿瘤诱发试验 n小鼠肺瘤诱发试验 n大鼠肝转化灶诱发试验 n雌性大鼠乳腺癌诱发试验 长期动物致癌模型： n小鼠长期致癌试验（1.5年） n大鼠长期致癌试验（2年） 洗 滁 腊 围 剔 怪 抬 濒 芯 痊 纵 傈 漫 付 烃 魏 逆 胃 巩 会 扳 忻 局 巢 男 泼 朱 藩 汐 那 沼 句 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价