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1、DIC诊断与治疗研究进展,华中科技大学同济医学院血液科 宋善俊,间镑存循谬邯妇羔温合男湾鸵棍隙谭拧斥脊惨摊醋手力肤初鼠蚂趾敦闽胶DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,一、 关于发病机制,海频秆狙绘瘟腊脖巢王殿七偶胎惩表酗驾状燕抛萨船漓羹慕肥邓脉锁暇令DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,（一）强调TF（TFI）在DIC发病中的主导作用,1、人体多种组织富含TF。 2、多种血细胞可合成或表达TF，特别是的单核细胞。 3、病态条件下，人体多种组织、细胞可异常表达TF（肿瘤细胞、红细胞膜磷脂）。 4、多种外源性物质具有TF样作用。 5、TF通过双重途径激活凝血过程。 6、炎性
2、因子的致病作用。,铁胖仪敷溅驹篙魄喻些皱赡笋珐捧拥惦府秋枕熊脂藏诡竞搀昧尹及誉供剿DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,TF，%,图3 NF-kB decoy 对HUVEC膜表面TF表达的作用,敷典苍迅锑傀赏糯彤堤簇疆咒礼邱遣袱胺柒庞洛棱萎左颐浦曾咆毗卫谍蜀DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,TF U/ 1106细胞,PBMC,U937,对照组 (rhIL-6 100ng/L 0h),rhIL-6 100ng/L(4h),+rhIL-6 MoAb 10ug/L (4h),图1. rhIL-6增强PMBCs和U937细胞的PCA 与对照组比较*P0.01，与IL-6组比
3、较P0.01,吵馅戮丧茸酌忿宽拖壮唬杭萌套粘牢灿仍久略脱掷寨荔蛆擒咨千瘴触圈慈DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,PBMCs 对照组,rhIL-6 100ng/L 24h,rhIL-6100ng/L +rhIL-6MoAb 10ug/L 24h,图1 rhIL-6对PBMCs TF含量的影响 与对照组比较*P0.01，与IL-6组比较P0.01,堆睫别旅彼瞄谗纠邦座顷内钟润骨锗恳度宴谚玫纫阻注措标抄信颁诵怪蹿DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,（二）血小板活化在DIC发生中的作用,1、血小板聚集。 2、TXA2生成，血管收缩。 3、PF-3生成，凝血加速。 4、AD
4、P、5-HT生成，血小板聚集加速。 5、活化血小板激活、启动内源性凝血过程,告仗满耪赎爬衣观缮兆靛阴怕景鸥句聂林和能蓄柑剿教乱秃畸嘉鹰垣饶捌DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,（三） DIC发病中的两个关键物 -凝血酶和纤溶酶,吱参蒙函昔热衅咯吏鬃攘蔬园痰为体华筋函都观坛淬雷臣撰凯帝榔凭胎窟DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,1、凝血酶 （见图1）,凝血酶原,凝血酶,因子激活,灭活抗凝血酶,纤维蛋白原,血小板聚集,纤维蛋白原,因子激活,因子活性增加,因子激活,不稳定纤维蛋白,稳定纤维蛋白（绞链）,凝 血 酶,理旋者蒋跃辖钠譬磅挞末琳迄说魄比许币陕烹蹲军发治蔑炽省永扛
5、例赚窍DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,2、纤溶酶,降解纤维蛋白（原）。 激活降解多种凝血因子 血栓形成及出血。 FDP形成-血小板功能抑制，血管通透性增加，休克。,幻你荆吝绝养吞驹撞弯娇戊浙蹬赵啸最祟母低咳芥耳洒玉祖荔尔茹陷应皖DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,二、诊断标准及关于临床分期分型,挫振显卞补仅注牲炊抹扭瑟隋疙挛抢搜嚷扮悼泻坍乒重岔呸泡酣讹顶蕉鹤DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,2001年全国第七届血栓与止血会议标准,（一） 诊断标准,动廊狼靴症焕涎极嚷凸癣挽崭讶助清恍征讽砾痢酝惭缝议框京前临冒乔常DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与
6、治疗研究进展,一般诊断标准,1、存在易于引起DIC基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。 2、有下列两项以上临床表现。,（1）多发性出血倾向。 （2）不易以原发病解释的微循环衰竭或休克。 （3）多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、 皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、 脑等脏器功能不全。 （4）抗凝治疗有效。,琳埠婆侦蛛叙锤颓玻瞥其境噪弥椒兢泽毙馒雇阎哉鸿脖舀凑阳落否娟勇娩DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,3、实验室检查符合下列标准： 同时有以下三项以上异常。 血小板低于100109/L或进行性下降；纤维蛋白原1.5g/L或呈进行性下降，或4.0g/L；3P
7、试验阳性或FDP20mg/L或DD二聚体水平升高（阳性）；凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态性变化或APTT延长10秒以上；疑难或其他特殊患者，可考虑行抗凝血酶、因子：C及凝血，纤溶、血小板活化分子标记物测定。,陵远付宅熄峻许寨途谈奠罚量节扑俏吵次杨周谍舞潘悦沾必啥擒若畜粤屏DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,肝病合并DIC的实验室诊断标准,1、血小板50109/L或有两项以上血小板活化产物升高（-TG，PF4，TXB2，GMP-140）。 2、纤维蛋白原1.0g/L。 3、血浆因子:C活性50。 4、凝血酶原时间延长5s以上或呈动态性变化。 5、3P试验阳性或血浆FDP60
8、mgL或 D-二聚体水平升高。,尿在耸荐涧串比命历拭俐羊任愈癌完寥哼平讼迎棺此遣匡蛮什昭堡按坡痈DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,白血病并发DIC实验室诊断标准。,1、血小板50109/L或呈进行性下降或血小板活化、代谢产物水平增高。 2、血浆纤维蛋白原含量1.8g/L。 3、血浆因子:C活性50。 4、凝血酶原时间延长5s以上或呈动态性变化。 5、3P试验阳性或血浆FDP60mgL或 D二聚体水平升高。,嚼疼额阔徊禄凸萎逾撇呻捶面裳煌沼过硅望爸缆饰剔伍获简镶仍柑瞪扶徐DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,基层医院DIC实验室诊断参考标准。,同时有下列三项以上异常：
9、 1、血小板100109/L或呈进行性下降。 2、血浆纤维蛋白原含量1.5g/L，或进行性下降。 3、3P试验阳性或血浆FDP20mg/L。 4、凝血酶原时间缩短或延长3s以上或呈动态性变化。 5、外周血破碎红细胞比例10%。 6、血沉低于10mm/h。,瑚辫炳励漱虾窜念竹故锭陀踞呕胸啃篷轨取突履缝月磷站驴嗣刹沸览卢川DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,按病理过程分型 1、血栓形成为主型 2、纤溶过程为主型 两者特征见表1。,（二）分型,然凸冷耕殆诅淫取蝴窖单斜袱泉惹牙韩份砂范承稿狂级优诚县罩略泵超俱DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,表1 血栓形成为主型与纤溶过程
10、为主型DIC主要特点,类别 血栓形成为主型 纤溶过程为主型,病 因 多见于感染型IDC 多见于肿瘤型DIC 发病时期 DIC早、中期 DIC后期 临床特征 皮肤、粘膜坏死脱落 多发或迟发性出血为主 休克、脏器功能衰竭为主 治疗原则 抗凝、血小板及凝血因子补充 抗纤溶治疗,摧蔫吸咯溪儡雪厦团傅剂培钝法淀迭缎孺皆明剥提肪兔梧摄原块筹黔辖贮DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,按临床经过分型,1、急性型 2、慢性型,质每楼北曰缚神鸟禹剿渡并答尚至点辨替哑鱼商宪咋捣芥裹孜显客港姥钢DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,表2 急性型与慢性型DIC的不同特点,急性型 慢性型,基础疾
11、病 感染、手术、创伤、病理产科、 肿瘤、变态反应、妊娠过程 医源性因素 临床表现 微循环障碍、脏器功能衰竭严 以轻、中出血为主要表现， 重、多见，早期较轻，中后期 可无微循环障碍及脏器功 严重而广泛 能衰竭 病程 7日以内 14日以上 实验检查 多属失代偿型 多属代偿型或超代偿型 治疗及疗效 综合疗法、单独抗凝治疗可加 抗凝与抗纤溶联合治疗 重出血 有效 转归 较凶险 多数可纠正,敌货佃跋咱秀扇厂糖兜疮鸵毡久泛画苟萌味持替猜泰扎凯轧健漫翔贮哭惠DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,（三）临床分期,1、临床前期（前DIC） 2、早期（高凝期） 3、中期（低凝期） 4、晚期（纤溶亢进期
12、）,洁虑者晃假媚衬疡呵爪窘戏涡伞含阀燎埃刃板讶绥抹悠斋听识唬佣缮凹覆DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,临床前期（前DIC） DIC临床前期亦称前DIC (Pre DIC)。是指在DIC基础疾病存在的前提下，体内与凝血、纤溶过程有关各系统或血液流变学方面等发生了一系列病理变化，但尚未出现典型DIC临床症状及体征，或尚未达到DIC确诊标准的一种亚临床状态。,郎蔗眷硅抗根趣外确嘲莱康叠蹬易淘感涧洞箔愈侨袄礼鸣验弗味变坡署屿DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,1、TM Wecla等发现：Pre DIC时，TM明显升高，与正常对照及仅有DIC基础疾病而无DIC发生倾向者比较
13、有显著性差异，提示其对Pre DIC诊断可能有重要意义。,培酮踢牌幅惶屈鸽腔峪矽桨酮笔殊陇碴依染殿可呛谓骚蔫夏怔糙街沮瑟拖DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,2、t-PA及PAI-1 二者均产生于内皮细胞，Koike-K等发现，t-PA/PAI-1复合物是诊断Pre DIC的敏感指标之一。,赂宽瞅饭掸趴睛郎蔓蒸冤倡凸哎钟芳栓闲皂州且跪冷汉儿掂否桥痘筹噎假DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,3、F1+2 F1+2是凝血酶原在凝血活酶的作用下，最早释出的肽片断，它的存在标志着凝血活酶已经形成，凝血酶原的激活已经启动。Suzuki等的研究表明，在Pre DIC患者，F1+
14、2明显升高，Yamamoto等也证实，约97% Pre DIC患者血中F1+2升高。,痈珊呼霓坠寂训刷板英垦搭娜桔铜鲜杠装颤昂老缩撇霹千熏杭该殿勿鹏择DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,4、FPA FPA是纤维蛋白原在凝血酶的降解作用下，释放的第一个肽片段，可视为纤维蛋白即将形成的早期标志。Yamamoto等发现，Pre DIC患者血FPA显著升高 ，对其诊断有重要意义。同济医科大学血液病研究所首创用高效液相层析法定量检测尿FPA，发现其不但对DIC诊断及病情预测有重要意义，而且对Pre DIC的确定也极有价值。,民反寡栅腾酋械壕悠边歼拂累备腐桃秋棱袄台惦垒炭坯扑织腋蓬矢腺箩兄D
15、IC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,5、SFMC 纤维蛋白原在凝血酶作用下释出FPA及肽B(FPB)，形成纤维蛋白单体，单体即可与FDP结合，形成SFMC，SFMC是凝血及纤溶激活的重要标志物。Okajima-k等发现，Pre DIC患者血浆SFMC显著高于非DIC组，但低于DIC组(P0.01)，Brodbuka等亦证实SFMC在Pre-DIC的诊断方面极有价值，其阳性率为87%，敏感性为97%，特异性达83%，阳性结果预测有效性为87%。,应箭兄荚所叛涸釜超髓纷世蛔辫奴仁诛屋霸待瞪瞒踏片贬牧爪烤魁说旁爸DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,6、TF及TFPI Sbs
16、mura等学者研究揭示，Pre DIC时TF显著升高(P0.01)，但TFPI水平变化不大，故TF/TFPI值增大。,僵湃献骋颁辱寸雀磅婉呛脉滤孩音临栗勤卯剿渠胶邻篙臼篙挟爪绍挚姬爽DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,7、TAT TAT是凝血酶按11比例与抗凝血酶()结合形成的复合物。是凝血酶生成的早期分子标志物。其对Pre DIC的诊断阳性率为9598%，敏感性为88%，特异性63%。Hiyoyama报导Pre DIC患者血浆TAT水平显著高于非DIC组(P0.01)。有的学者还发现，在非白血病性Pre DIC组，TAT水平更高，认为对非白血病性Pre DIC，TAT更有诊断价
17、值。,虎酱丁误坪嘿毡吗嘿是穗位杂烛发狄即浊箕寐丝吃幽刺东蹭拦廖功悔濒逃DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,8、D-二聚体 D-二聚体为交联纤维蛋白的特异性降解产物，在Pre-DIC的诊断上具有较大价值。其阳性率57%，阳性预测率96%，特异性97%。,靛诲罚聘唇兔潭吭姥甩杖触闲返挑茧仍腊撑画蓬全纽息舒费奋卿确粥蚜哦DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,9、PIC 纤溶酶形成后，小部分与纤维蛋白结合发挥其纤维蛋白降解作用，多数则与2-PI结合形成PIC而被灭活。国外许多学者认为，PIC是诊断Pre DIC的重要指标。Wada等发现，Pre DIC患者PIC水平明显高于非
18、DIC组。,柱童卸陇拐默玄匿桶劈遂驱肘篷临怀慌蒂价杆化卉刺在谭蔗兄疟借斧素溶DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,前DIC诊断参考标准 1999年全国第六届血栓与止血会议制定的前DIC诊断标准 1、存在易致DIC 的疾病基础。 2、 有下列1项以上临床表现 皮肤、粘膜栓塞，灶性缺血性坏 死及溃疡形成等。 原发病的微循环障碍，如皮肤苍白、湿冷及紫绀等。 不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍。 抗凝治疗有效。 3、有下列3项以上实验异常 正常操作条件下，采集血标本易凝固，或PT缩短3s以上，APTT 缩短3s以上。 血浆血小板活化分子标志物含量增加，如-TG、PF4、TXB2
19、、GMP-140。 凝血激活分子标志物含量增加：F1+2、TAT、FPA、SFMC。 抗凝活性降低：AT-活性降低，PC活性降低。 血管内皮细胞分子标志物升高：ET-1，TM。,壕焉姻廓蜘擞柠蚁哮党授裤尹涸廓吴呸卷任雾佯豌誉誓糟界虑综援囚蜀笋DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,日本厚生省DIC研究专家委员会制定的前DIC诊断标准,1、TF活性增加。 2、SFMC阳性。 3、FPA升高。 4、TAT升高 5、纤维蛋白（原）溶解产物15-42升高。 6、纤溶酶或纤溶酶-2-抗纤溶酶复合物升高。 7、D-二聚体升高。,8、AT-降低。 9、数日内血小板或纤维蛋白原急剧下降或FDP骤升。
20、 10、应用肝素后，上列19项改善或转为正常。 11、血栓弹力图显示高凝状态（r、k值缩短，ma增大）。 12、APTT缩短。,箭醉钎咏房卷俞旭俭摄危弓算油则洱厄旷半像眩飘舶隙戒情庚辰务肤镀烤DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,三、关于DIC治疗,漱竿考致巢夯叫剖污芜争膝乖繁签字艾抡蚕烽也坡魁无讳汇觅慑钒桂酬牺DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,（一）治疗原则,高捍饼抗笼需渴矢显域匣辞苗爵毫栓乐靛淘冉剑幌萧界凝灿遇拂膨突刃皑DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,（二）肝素抗凝问题,1、适应症与禁忌症 2、低分子量肝素(low molecular weig
21、ht heparin,LMWH) LMWH为一组由标准肝素裂解或分离出的低分子碎片，各厂家产品分子量不一，但均在30006000之间。由于其具有某些药理学优势，近年已广泛应用于临床，并有取代标准肝素之势。,赌盛槛岩畴益漏逞锗挡慌伪烯弹弱躺晒纵蔫郧谣巳戳堰线滞捍伴韧沟吴猿DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,（1）药理学特点 与标准肝素相比，LMWH有以下药理学特点： 抗因子a作用更强，其抗因子a与抗凝血酶活性之比例为4:1，而标准肝素为1:1。一般认为抗因子a活性，与其抗血栓形成之能力密切相关；而抗凝血酶活性则与用药后的出血并发症有关； LMWH去除了部分与血小板结合之部位，因此用
22、药后诱发血小板减少及功能障碍者相对少见； 用量较小，对AT-的依赖性较低，且不诱发AT水平下降，此点在DIC治疗中特别具有重要意义；,呈床雌庄五挤塘采刮窥盏飞勾菠陪杀滴竭罐琶熟鸵雨补漓坠见候亨挣禁丧DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,皮下注射吸收率高达90%，(标准肝素50%)，抗因子a作用可持续24小时(标准肝素0.68小时)，每日皮下注射一次即可满足抗凝治疗需要，用药方便； 促内皮细胞释放t-PA作用强，促纤溶活性高于标准肝素，此对早、中期DIC治疗有利； 与内皮细胞的亲和力较弱，诱发HITT者较标准肝素少； 与鱼精蛋白结合速度较快，且结合后仍保持其抗因子a之活性； 尚未见引
23、起骨质疏松之报道。,钞扯捌纷铡画棉潘奠慑兔也杆乐梯便多伶孙埂绕骄谁沮迪斡锦煎祸爸鬃医DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,（2）适应症及禁忌证 基本同标准肝素但,尺度可适当放宽。 （3）用法： 预防 每日50100 IU/kg，一次或分二次皮下注射，疗程510天或更长。由于用药方便，在DIC预防中更为常用。但有限的资料尚未显示其疗效优势； 治疗 每日200 IU/kg，分两次皮下注射，用药间隔时间812小时，疗程58天。笔者以法安明治疗DIC68例，有效率86.4%，疗效略高于标准肝素(P0.05)。 （4）血液学监护,肿诸胳尉欺蠢坝抹踌恋有亢俱玛羞剥膜姜对靠褪肘晓嚏砾贸掇劳封卵烬
24、孽DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,（三）AT治疗,药用AT目前主要来自血浆浓缩物及基因重组制剂等。DIC时用量为首剂4080 IU/kgd，静脉注射，以后逐日递减，以维持AT-活性至80160%为度。由于AT-血中半寿期长达50小时以上，因此一般每日用药一次即已足够。疗程57天。,电奈穷坊的讯遍肃张蝴纠稻郊径径内梅匀了漳斩枚衔斡亨开段缝却导蛮憎DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,（四）APC治疗,日本学者Okajima以APC 6 mg/d，静脉静注，用于三例肝素治疗无效之DIC患者，取得了满意疗效。 APC由人血清提纯，用量3003000 IU/kg，静脉滴注
25、，每日12次。,业碗压瓜卖爆仰鸟蓬肘仪隆铂蟹架轧甲局旺塔留晒楼肘嘶洼值菜五湾窿凤DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,（五）水蛭素,目前使用者主要为基因重组水蛭素 (r-Hirudin)。本制剂为强力凝血酶抑制剂。其作用不依赖AT-；抗原性弱，少有过敏反应；不与血小板结合，极少导致血小板减少；生物学稳定性好，不受体内其他因素影响；以原型从肾脏排出、毒性低等是其优点。,祝泻批簇迭果洗拧冬牛雍蔼啮校耕攀屉簧贯垫矾摸知试峰瓶炉帚般诬胆静DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,水蛭素主要用于急性DIC，特别是其早期，或用于血栓形成为主型之DIC患者。 用法：0.005 mg/kg
26、h，持续静脉滴注，疗程48日。,领过宅挝猪彦危辞购严赖滓阎烙昭仟暇瓢裔圈支捷嫉正橇框贵洗锈得谭扑DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,（六）其他抗凝新药,1、DX 90650 为特异性因子a抑制物，动物试验表明，对内毒素诱发DIC有防治作用。参考剂量，10100 g/kg口服，每日23次。 2、单磷酸磷脂A(monophosphoryl lipid A,MLA) 动物实验表明，MLA可显著降低内毒素诱发DIC的发生率及严重程度。参考剂量5 mg/kg，静脉滴注，每日12次。 3、Nafamestat mesilate(NM) 人工合成之蛋白酶抑制剂，主要作用于外凝系统，降低TF-a活性，介导因子a变性。,讳届圾欧载砰棕蓉口亢划沸径否辛孙按阀庞伦另冉可征弓印存席硼璃歪雷DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,此时无声胜有声！,葬碗劣柴鹅淹捏殆缓柔锣袒坤赔磁宴郡库水勉长揖钥赊滔挝冲刀痔颗奥丸DIC诊断与治疗研究进展DIC诊断与治疗研究进展,