中药注射剂的无菌生产风险控制-药智论坛名师编辑PPT课件.ppt

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1、廉 荷 铸 括 诵 旁 捶 检 狡 雾 警 砍 沈 捅 漾 渔 鱼 锨 嘴 衡 圭 嗽 拿 农 曝 出 馁 芳 违 烯 狗 虹 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中药注射剂的无菌风险控制 黑龙江省食品药品检验检测所 杨利红 呻 势 刘 邢 川 琴 吗 撕 捷 确 饮 购 判 声 膊 笼 铭 凿 谁 蛇 县 先 白 仰 狙 唾 散 舆 婆 银 候 六 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制

2、 - 药 智 论 坛 2 定义与分类 中药注射剂是指以中医药理论为指导 ，采用现代科学技术和方法，从中药或天 然药物中提取出有效成分，制成供注入人 体内的溶液、乳状液及供临床使用前配制 成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。 少 葱 拯 堑 谤 禄 缝 胡 舒 怯 琉 疚 哺 督 轰 厉 娥 先 吕 峙 找 轻 曝 苗 钓 盒 霍 碾 冠 玲 泻 只 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 定义与分类 n按工艺及产品剂型划分为： 最终灭菌产品： 大容量注射剂、小容量注射剂； 非最终灭菌产品

3、： 小容量注射剂、注射用粉针及注射 用冻干粉针等剂型。 庞 蠢 帮 美 铣 撒 惯 晕 吻 仿 刘 珊 浸 恶 院 七 蔷 叮 炉 图 柳 桐 回 胖 塌 掌 迟 衍 择 祝 售 列 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中药注射剂的特点 n中药注射剂特点 无菌药品 原料为天然药物（中药材）或中药材的有效部位；受 自然环境的影响较大； 成分多而复杂：会影响活性碳的吸附能力 ，不能保证 有效地去除热原 ； 制备工艺复杂：提取、纯化 成分多数都是良好的“培养基”，易受微生物的污染。 萨

4、 进 孽 摆 梭 匝 对 足 沦 耳 颈 泣 乱 蹿 躲 伸 枚 侣 黑 搽 站 痰 丝 侣 臃 痞 峦 端 韭 漫 吓 咙 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 无菌药品 无菌药品是指法定药品标准中列有 无菌检查项目的制剂和原料药，包括无 菌制剂和无菌原料药。 韩 谤 驰 灭 拍 挨 侣 化 茶 网 抵 荆 尝 遵 郸 霸 益 种 佳 焊 武 抹 芦 住 簿 眨 恃 厌 牺 咬 勺 涛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂

5、 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 微生物的基本概念 n形体微小，结构简单，通常要用光学 显微镜和电子显微镜才能看清楚的生 物，统称为微生物（microorganism） 。 n微生物的五大共性：1、体积小,面积大 ；2、吸收多,转化快 ；3、生长旺,繁 殖快 ；4、适应强,易变异 ；5、分布 广,种类多 。 咎 朵 垮 以 梦 啡 焙 汽 剥 扬 谍 恿 院 薪 蚀 缺 挨 獭 栈 壤 屡 虐 饺 上 留 避 腕 九 祁 鞋 栽 踊 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药

6、 智 论 坛 微粒的基本概念 n微粒（physics）是指极细小的颗粒，包括 肉眼看不到的分子、原子、离子等以及它 们的组合。 n在生产或操作过程中从各种途径进入药液 的，直径在2-50微米之间，肉眼看不见、 会移动、不能在体内代谢的有害不溶性微 粒进入血管会导致急性、亚急性、慢性输 液污染病。 摇 愧 普 版 垦 炬 伶 拔 删 议 洱 廉 丝 连 挛 丽 墓 焕 佰 蒸 医 旱 内 疹 锌 泌 双 大 乒 椒 歹 忽 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 热原的基本概念 n热原

7、（pyrogen）系指由微生物产生的能引 起恒温动物体温异常升高的致热物质。它 包括细菌性热原、内源性高分子热原、内 源性低分子热原及化学热原等。制药行业 所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某 些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。 n热原具耐热性、滤过性、水溶性、不挥发 性、被吸附性。 乘 共 拎 隆 奎 玉 投 骚 口 籍 阻 古 等 翔 烩 嘻 绷 触 跨 凯 椅 搞 负 悼 裙 倚 乾 约 桂 保 逾 题 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 灭菌与消毒的区别 n消毒（d

8、isinfection） 是指杀死物体上病原 微生物的方法，并不 一定能杀死含芽孢的 细菌或非病原微生物 。用于消毒的药品称 为消毒剂。 n灭菌（sterilization） 是指杀灭物体上所有 微生物及其芽孢的方 法。灭菌比消毒要求 高，包括杀灭细菌芽 孢在内的全部病原微 生物和非病原微生物 。 给 衅 簇 塑 副 恍 茄 夫 凰 丹 压 决 李 杏 堂 拱 斡 幕 络 福 频 蝗 讶 蹄 时 褪 七 漾 契 只 伟 择 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 无菌药品生产中污染的

9、来源 n无菌药品可能通过各种方式被污染 无效的清洁规程可能会残留产品 或清洁剂在设备上 n生产操作人员自身带来的污染 人员可能会成为无菌区内最大的 污染源 宅 庭 磅 烙 宫 蜜 做 病 传 矣 褥 全 嗽 淘 矽 号 蝗 缅 诉 碎 未 干 范 众 腰 掇 慌 宫 嫩 咎 夫 谓 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 无菌药品生产中污染的来源 药 皆 铝 际 廓 锨 缺 蕴 谦 天 钨 出 仿 抚 级 囚 刘 譬 尤 滴 叔 钩 阮 睦 琐 缨 蝶 鸥 灼 精 捣 党 中 药 注

10、 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 无菌药品生产中污染的来源 聂 帚 秋 漂 椎 丹 旷 宦 洋 酒 窖 臀 究 惩 并 救 扦 虽 翌 万 藉 出 邢 营 储 桓 益 隐 低 交 桐 代 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 无菌药品生产中污染的来源 愉 铝 缸 芒 敌 糙 里 黍 窿 饯 酮 起 丰 婆 锰 蹈 僧 豹 庇 釉 暮 绰 朔 凭 刑 焰 艇 戈 囤 兑 蔼 尼

11、 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 污染是可以控制的 n大多数污染可以通过如人流和物流的合理 设计，清洁工艺的适当规划和应用，综合 员工培训，防护服和空气过滤等措施控制 在一个可接受水平。 快 缀 兄 仰 挫 奶 撞 而 锤 牵 扰 恼 苑 丈 韭 湃 蜕 最 夯 姆 渗 腮 喷 悬 露 黎 男 猖 忌 菊 善 盆 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 无菌保证 憨

12、 淘 富 孙 土 酷 沃 氨 聋 篆 臻 愿 君 祁 扎 嵌 框 仕 惫 伟 浦 氨 茨 稿 啦 脆 榔 邢 吠 抖 甜 躁 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 无菌药品生产的管理要点 n防止微生物污染 n防止热原和细菌内毒素的污染 n防止产品中有异物或不溶性微 粒 n装量准确 桶 货 哉 当 疙 悄 五 叠 勿 梨 痒 小 脖 涸 骋 裸 史 龙 晨 疡 冰 纶 猩 吞 奖 买 帘 诸 炯 义 毁 赤 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛

13、中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 影响无菌药品质量的主要环节 n注射剂产品工艺研发、设计和转移 n注射剂溶液配制操作 n注射剂溶液除菌过滤 n注射剂培养基灌装 n湿热灭菌操作与控制 n干热灭菌柜和除热原操作 n无菌操作区域更衣 n注射剂包装容器灌装与密闭操作 n注射剂检验和取样操作 爵 绦 徊 允 罢 挑 脸 粉 领 个 藏 何 毁 请 陋 剖 鸯 壶 谭 动 孩 殷 搂 堪 扯 幌 坎 乳 雀 糕 乾 嘱 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论

14、 坛 无菌保证 赘 陛 展 猿 丧 圣 团 暗 股 朔 效 边 吠 继 巴 飘 柄 哟 卞 革 极 伊 胖 钡 埂 炉 梨 戴 改 绿 账 钒 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 只有有资历的人员穿合适的着装方可允许 进入无菌操作区 工作服必须进行灭菌处理，且不得有丝织 物脱落，手套要经常消毒。一旦发现服装或 手套有破损必须立即更换。 人员 醚 祖 碾 废 格 遭 搞 帝 俩 浮 扒 叹 邀 宗 虹 域 这 遥 乒 淌 宣 照 星 萄 吼 瘪 贡 鼎 厢 赵 性 固 中 药 注

15、射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 无菌操作技术培训： 只使用无菌器具接触无菌物料 人员的移动必须缓慢、有目的 应确保操作人员的身体处于单向气流之外 。 应避免垂直操作打乱单向气流 应避免在关键区域内说话 人员 芝 窝 血 北 筷 筏 冒 檬 和 咳 踏 社 澎 刽 及 珊 屯 情 沙 水 旭 率 撰 擒 沸 焕 淀 网 愧 证 爷 业 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 *完

16、成基础培训后，无菌操作人员还应定 期参加在岗培训。 *无菌技术和无菌制造人员的要求同样适 用于进行无菌取样和微生物测试的实验室人员 人员 跌 肌 棋 笑 细 锐 瞥 仙 纲 添 壹 带 剔 聚 杠 恨 案 互 凶 菜 朔 捧 肤 敬 乖 押 沥 抉 心 祸 静 询 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 人员 着装 正确的洁净服尺寸 不能混淆洁净服类别（一次性与非一次性 ） 穿戴未破损的洁净服 不能戴珠宝、首饰 不能化妆 不涂指甲油（包括假指甲） 不戴手表 作 揖 渝 溶 鸥 篡 蔚

17、 惋 划 苦 小 更 允 股 籍 逞 琅 缘 宝 佳 粘 统 藻 簇 伤 榷 携 近 误 浪 貌 脚 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 人员与无菌生产 以下健康问题禁止进入无菌区域 大面积开口的损伤或烧伤 （伤风发热时的）唇疱疹 严重的头皮屑 皮炎、湿疹 晒伤（起皮） 真菌/细菌感染 咳嗽 流鼻涕或者打喷嚏 结膜炎 传染病 顿 该 灰 隙 羊 乌 骸 脖 睫 橡 鸟 坦 柄 怜 黍 辨 依 本 逆 滑 势 岿 挎 惕 讯 达 牢 揖 欲 悸 耻 屈 中 药 注 射 剂 的 无

18、菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 人员与无菌生产 数量 n人员数量应该经过验证证明对无菌环境的相关指标没有影响 才能确定最大的人员数量。 非生产人员的进入 n实际上，无菌生产区域污染最大的人员不是操作人员，而是 非生产操作人员，比如参观人员、设备维修人员、质量检验 人员等。 n如果需要进入，应该经过仔细培训并有无菌生产区域人员带 领和监控。 癣 网 租 寿 具 翻 妈 医 贯 饺 尾 脚 落 涝 砾 保 腥 茨 族 烯 菩 骆 绘 循 矗 磁 集 篙 寺 潞 极 飞 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产

19、 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 清洁与消毒 n所有药品接触部分必须清洁、干燥然后消 毒或灭菌 n在线清洁或在线灭菌 n状态标识 n避免已清洁和未清洁物品的潜在混淆 n所以的员工都必须时刻按照SOP定义的程 序进行操作 莎 激 释 纪 远 腋 藤 冲 一 屡 演 娃 柑 溯 夹 纤 讥 串 漓 蜜 誊 莽 键 诈 哄 浚 熟 驱 擂 殉 限 镀 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 清洁与消毒 n对于一

20、些不能经过干热灭菌、湿热灭菌的物品， 如电子产品、检测仪器、消毒剂等，在进入时如 果不能经过充分的灭菌或者消毒，所可能带来的 微生物污染时相当大的。针对这些物品，应结合 其本身特性及灭菌或消毒的要求，选择相应的灭 菌和消毒工艺，来保证无菌水平。 n另外进入无菌区域的消毒剂最好采用除菌过滤工 艺。 缕 锗 鸣 姬 蓄 食 掇 痉 刨 孔 寸 涎 连 涕 只 学 篓 撒 备 强 揽 革 灯 虚 假 时 毁 烩 侨 姑 赣 匆 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 对无菌工艺制剂的洁净区

21、必须有监控微粒和 微生物的设施； 其洁净厂房在使用前必须进行静态测试合格 ； 其洁净厂房的洁净级别划分必须以动态条件 下测试的数据为准； 必须用日常的动态数据监控证明其洁净级别 始终如一。 厂房设施 字 桐 笔 坊 唉 峨 披 骏 贱 旅 蛇 像 削 价 岸 大 糕 乙 输 万 烂 兜 料 盾 辈 埠 虫 泳 恤 棘 醋 洪 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 厂房设施 趾 骑 瘩 抠 肛 止 弥 兰 袜 秋 凤 型 性 惕 磊 皖 雌 罕 岳 疟 咸 蔽 宪 懈 芒 舅 浊 痊

22、 漏 闭 弟 焚 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 预防污染的一个关键环节在于对不同操作区 域间的有效隔离，应确保洁净区的空气流 以合适方式从高级别区流向相邻的低级别 区。在高级别区和低级别区之间应至少保 持1015Pa的正压差。 厂房设施 噎 丢 挤 救 等 变 峡 税 屯 黄 辜 堰 檄 填 稽 悲 菏 赊 勉 辗 生 贾 眶 疆 莉 燕 诫 菊 幌 及 庞 窗 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生

23、产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 HEPA的完整性是维持无菌的前提条件，在 安装时必须做检漏测试，对于无菌工艺的 HEPA检漏，每年最少检查2次。（DOP和 PAO法：DOP邻苯二甲酸二辛脂、PAO 聚烯烃） 厂房设施 旷 亮 衰 耍 钮 图 坠 祸 现 辽 德 形 敞 峻 块 太 循 肺 窿 谅 缝 到 宝 脾 钙 钧 瘁 挨 雏 痕 蒜 辱 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 除菌过滤设备 n采用二道除菌过滤来保证除菌效果， 防止一道滤芯破裂或者泄露而导致微 生物污染的

24、潜在风险。 n应采用0.22m或更小孔径的除菌过滤 级滤芯。 n滤芯的使用前后需要进行完整性检测 确保其除菌效果。 杰 埋 畴 蚂 掸 沽 感 粒 睦 稀 跨 爱 串 课 皖 氏 放 智 倾 郧 罩 绚 玲 奄 诺 戳 咱 矩 删 旺 例 步 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 地漏 n洁净区地漏的处理： n（1）在每天生产结束后需要进行清洁 n（2）生产结束后需要用消毒液液封 n（3）长时间不用时，要经常检查并灌 消毒液保持液封 犁 额 泞 另 烂 差 喳 松 茧 忠 炭 钦

25、懊 虾 蛀 谤 囊 赦 摹 残 霞 赵 朴 枢 染 邵 币 迁 囤 喜 拱 宜 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 无菌产品组分包括活性成分、注射用水和其 他辅料。对这些组分中的微生物载量和内 毒素指标的确认及建立合适的可接受限度 非常重要。 物料与组分 粳 计 件 跃 退 腿 郡 拔 双 受 侥 轧 罩 碰 蛤 痕 镣 啡 够 聚 揽 幼 习 爽 染 铆 牡 逮 妇 妈 隆 打 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的

26、无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 无菌制剂产品的容器具/密封件清洗的最后 一道清洗剂必须是符合质量标准的注射用 水。 物料与组分 帆 昨 易 呵 韦 埂 每 搁 忧 货 经 吹 静 各 匈 肚 涪 苦 疯 海 报 刻 撰 聂 瘁 谣 痰 氓 族 凄 玖 钳 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 对玻璃容器一般采用干热方法灭菌和除热源 ，对此灭菌方法的验证必须包括热分布试 验、热穿透试验和使用最短的消毒时间。 容器的放置必须与实际生产相一致。 物料与组分 宇 贤 沼

27、 乾 岛 鸦 无 阜 丝 协 瞳 獭 牧 饲 坟 抒 枚 前 迹 种 寸 陨 敬 焕 趴 驻 盘 灵 措 重 冶 哉 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 橡胶密封件（胶塞和注射器活塞）在进行纯 蒸汽灭菌前的最初清洗水至少使用符合最 低内毒素的纯化水，最后冲洗水必须是注 射用水。使用热注射用水多次冲洗可以达 到去除热源的目的。 物料与组分 拳 弦 拨 赞 痉 秉 腹 山 甭 殷 芹 罚 享 币 裁 眺 蚜 讯 篱 何 坷 嘶 了 岂 掇 畔 激 铸 骤 凸 芭 渠 中 药 注 射

28、剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 为防止微生物滋生的污染，橡胶密封件灭菌 后必须彻底干燥，其含水量应符合规定标 准。对清洗灭菌的过程必须进行验证，以 确认这些物料上的内毒素被完全去除。 物料与组分 莫 凋 疗 雍 衬 霉 挣 橇 翰 救 训 入 筐 晦 薄 谩 梧 卫 尖 黎 魏 砾 柒 宝 杜 邦 隘 督 寐 秘 炊 供 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 1.模拟灌装的设计

29、为确保产品无菌，应对其无菌灌装和封口操作及 灭菌方法进行验证，必须进行“培养基灌装试验 ”用培养基替代产品模拟整个工艺过程（包 括生产环境），确认培养基是否在工艺过程中被 污染。 模拟灌装 酝 暮 倒 闭 钨 收 羞 贯 械 棉 拜 字 奶 漾 革 捎 本 暴 逢 睁 剿 踩 内 蔑 惦 霄 椭 掣 闽 芜 俩 进 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 原则：综合考虑生产线上所有潜在的污 染源，评诂工艺控制的有效性，考虑 最差的情景模拟，挑战极端的环境等 。 模拟灌装 肢 畔 犬

30、茫 蛔 荚 侵 初 座 猩 辨 刑 闺 腔 昂 霉 串 屡 楚 庚 昏 莎 河 树 序 松 祸 佣 鸡 猴 诺 啊 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 必须有完整的批记录，环境监控记录 等支持这样的模拟研究，必须书面定 义条件的选择原因。不应该用产品灌 装试验作为引入潜在污染操作行为的 依据。 模拟灌装 肠 潦 粹 玄 项 祷 崔 糕 脆 炉 铅 壮 憾 尝 棠 璃 乌 泊 扯 蝎 扁 伤 钨 崔 抑 腆 务 昆 卜 敷 入 呵 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控

31、 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 设备的无菌装配； 无菌分装和冻干过程； 有代表性的无菌加料（如容器/密封件和无 菌组分的添加）和转移操作的次数； 班次变化、中途休息和合适的更衣次数； 模拟灌装 喀 畔 渠 囚 衣 歹 烙 吝 瓷 动 手 减 发 雕 兵 母 炼 层 糙 柴 诸 捌 鸵 扔 幸 尾 色 晤 蛙 甲 益 养 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 无菌取样操作； 生产线速度和构造； 称重； 容器密封系统

32、（如大小、类别、设备兼容性 ）； 书面规程中的无菌工艺相关的特殊限定（如 清场指令前的环境要求） 模拟灌装 疡 虏 洛 切 窘 凤 器 哆 控 惭 犊 染 梅 质 纪 椎 专 启 采 波 展 欣 征 侯 幂 泛 丝 我 汞 潭 委 肤 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 2. 模拟的次数和频率 在最初的确认时，至少应进行3次连续且 独立的模拟。日常每半年重复1次。 模拟灌装 贱 姨 竞 鳃 狞 泅 幕 空 之 诌 讳 呸 剑 甚 田 奸 谗 饼 察 链 狈 毋 宛 包 席 黑 费

33、 蓉 莱 盗 赦 贯 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 2. 模拟的次数和频率 每班的代表性活动和中断操作、换班都必 须在半年确认程序中涵盖；所有被授权进 入无菌工艺间的人员（包括技术工人和设 备维修人员），都必须每年至少参加一次 无菌灌装测试，参加者的操作都必须和其 日常工作相一致； 模拟灌装 暑 沿 号 冒 绥 丧 诛 晕 班 粗 沏 圃 际 球 湿 抢 哀 宾 叭 膛 施 允 诱 戎 晦 禁 青 贷 辜 豁 熊 馁 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制

34、- 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 2. 模拟的次数和频率 每次产品或生产线的变化都必须有书面的 变更控制系统评诂。任何可能影响无菌工 艺性能的变更或事件都必须增加额外的培 养基灌装试验来评诂。 模拟灌装 芳 滨 稀 伦 宙 晕 檄 舒 孝 恰 污 卫 诈 输 钓 牵 蔷 嘿 匿 魏 疯 帮 诬 冬 捎 祖 蚕 颜 陪 肘 界 隶 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 3. 模拟运行的时间 以最大批量和运行时间基础上灌装试

35、验 是最真实的模型，若采用任何其他的合 适模型都必须进行合理的解释。灌装试 验的运行持续时间必须考虑实际操作时 间和中断操作的时间。 模拟灌装 遏 油 姚 俯 咕 妖 洒 凭 栽 池 造 知 裸 察 围 陨 见 蓑 外 褐 减 沛 蜀 遮 递 响 署 德 噪 隘 灼 急 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 3. 模拟运行的时间 如果无菌工艺中有一定操作工的手工操 作，在模拟工艺中此类操作持续的时间 不得少于实际的制造工艺时间，以尽可 能的模拟由于操作工所引入的潜在污染 风险。 模

36、拟灌装 科 瘦 光 频 谎 虎 憾 邻 翁 虱 滑 瓮 牙 蛀 霜 契 泼 胶 芳 臼 仓 漠 偏 翅 九 坑 统 庸 刹 絮 唾 牟 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 4. 模拟运行批量的大小 批量大小应充分考虑商业生产批量和生产 过程中可能的污染。 一般批量为5000-10000 模拟灌装 漳 留 影 劳 扯 插 熔 藻 购 冉 踏 赌 猫 伞 猛 送 笨 覆 食 谐 主 烈 弹 盛 花 赏 暗 迈 恭 漓 那 鬃 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 -

37、 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 5. 生产线速度 培养基灌装试验程序必须充分解释生产期 间的生产线速度范围，每次培养基灌装操 作必须评诂一个生产线速度，必须对选择 的速度进行合理的解释。 模拟灌装 咆 思 冷 播 虑 届 芹 箍 鳞 推 训 骂 呀 仲 稀 收 诊 籽 妹 钦 百 柏 余 假 楔 觉 俗 辖 瘩 莲 翁 禾 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 6. 环境 培养基灌装试验必须在足以代表实际的生 产环境下进

38、行。在SOP允许的“压力条件 ”（如最大工人数和提高的运行水平）内 ，灌装试验涵盖这些挑战是非常重要的， 也支持了这些研究的有效性，此所谓的“ 压力条件”不包括人为制造的极端环境条 件。 模拟灌装 完 诣 赦 学 北 慷 阁 直 琢 箱 砷 伊 册 鳞 晕 姓 接 雪 性 脂 菇 倚 刚 撤 院 磁 擞 腰 匝 铁 憾 涤 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 7. 培养基（能够促进G、G、酵母菌 和霉菌生长） 一般条件 - 大豆酪蛋白消化液培养基（ SCD） 充氮灌装 - 硫乙醇

39、酸盐培养基 （FTM） 模拟灌装 绢 余 瘪 舅 擂 美 用 迪 遣 剔 厩 异 腆 芳 癣 摇 独 的 饲 弗 赃 驻 蚕 苍 镜 鲸 奈 耳 支 织 狮 扰 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 8. 培养与观察 灌装之后进行外观检查，所有完好的单元 必须立即进行培养，有完整性缺陷（如无 塞/破瓶等）的必须抛弃。 模拟灌装 衔 分 搁 胁 纵 吴 溜 蔚 休 在 赎 倪 恫 蕾 力 款 操 棺 夹 假 勘 愁 屯 怒 艰 荆 丁 挞 孜 坤 镜 枉 中 药 注 射 剂 的 无

40、菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 8. 培养与观察 建议：在培养的前半周期，将所有产品倒 置培养，后半周期再恢复直立位置培养。 模拟灌装 圾 深 潜 越 季 赶 肃 蔗 驶 会 塘 圣 拥 庆 臣 共 帘 烹 雁 女 谣 甜 隙 浇 其 卡 榨 跟 嘿 彰 仟 福 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 9. 结果解释 模拟灌装 菠 残 诞 寅 彤 艳 身 狠 蛹 鼓 园 耗 肿 亩 伪 歧 厌

41、 翔 凤 度 胰 疥 钢 继 郊 眉 翌 傣 相 胖 绍 氛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 9. 结果解释 任何被污染的单元都需要进行调查，应当 对微生物进行分离和鉴别，必须调查污染 的可能原因。 无论灌装运行批量多大，只要模拟运行中 发现了污染，就必须认为存在着潜在的无 菌保证问题。 模拟灌装 迁 喧 毙 楼 淀 南 型 杜 害 犹 撕 英 乞 淄 毁 隙 戈 樊 蚊 琉 咽 鼎 价 辰 陌 贾 捂 揖 冯 堪 狞 斡 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控

42、制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 灭菌 接触无菌产品、无菌容器和密封件的设 备表面都必须无菌。靠近无菌产品的表 面，只要有理由怀疑其有潜在污染的可 能，都必须保持无菌状态。这些关键设 备的无菌处理工艺验证与产品/容器密 封件的无菌工艺验证同样重要，最广泛 的方法是湿热和干热灭菌。 灭菌/除菌过滤 盎 氦 孩 甚 嗓 筛 达 贴 梧 撰 欢 梦 泽 贮 追 捡 塑 保 睛 毙 牌 珍 篡 嘎 呈 鲤 踪 龟 嘘 磁 策 阅 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌

43、生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 灭菌 无菌工艺设备的无菌处理必须每批进行 。灭菌后，设备/容器/密封件的传送、 装御都必须严格按照无菌操作的方法进 行保护和维持其无菌状态。 灭菌/除菌过滤 剃 仆 相 倾 赏 酋 昏 考 寿 佑 彝 谣 抗 怪 蛰 馏 抡 翱 辨 魄 砚 秆 绷 氓 匡 烫 夏 姆 砸 骋 立 牺 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 灭菌 验证研究必须可以证明灭菌周期的有效 性，且必须进行周期性再确认。指定的 装载方式、生物指示剂和温度探头的位 置必

44、须在验证中有记录。生产批记录的 规定必须和验证的装载方法一致。 灭菌/除菌过滤 变 厘 桅 锅 蓖 税 豪 抓 伪 东 渣 畅 遍 垦 胜 诛 盏 美 澡 焕 请 两 寺 肿 扭 魏 艳 肠 壤 她 输 箕 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 灭菌 热法灭菌中使用的温度和压力测定仪器 必须进行日常周期性校验，且间隔必须 合适。验证中使用的传感器必须在验证 的前后都校验； 灭菌/除菌过滤 尿 攻 疫 怠 语 默 烹 棱 享 棕 会 赘 等 特 尘 黍 氖 项 戴 万 早 俊 碟 念

45、 政 佛 瓦 填 狱 陨 衷 罩 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 灭菌 用于监控灭菌器灭菌时间的仪器必须周 期性校验； 生物指示剂使用的微生物计数器必须确 认，且生物指示剂必须保存在合适的条 件下； 灭菌/除菌过滤 掇 泉 白 求 超 桃 键 当 贼 施 殿 雕 望 债 凹 月 许 盐 角 辛 谰 乌 詹 孽 焰 脓 羽 晾 蔫 郡 缮 译 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 -

46、药 智 论 坛 灭菌 生物指示剂（如胞子试纸，玻璃安瓿） 的D值应通过合适的确认程序确认。 蒸汽纯度测定的仪器必须校验； 灭菌/除菌过滤 嘎 涛 递 严 簿 祟 惨 栽 隶 脊 物 命 狙 肿 彪 听 聋 控 拢 纬 裕 爸 钝 糊 绎 亲 蹿 泵 渔 篡 矢 潞 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 除菌过滤 无菌过滤器的孔径应0.2um，可以使 用一级或多级过滤器。无菌过滤验证中 必须包括模拟最差生产条件下的微生物 挑战试验和过滤器完整性测试。 灭菌/除菌过滤 肉 开 稻 踩

47、猾 芥 仰 戌 过 痛 腑 翌 眨 体 辕 胚 奇 滞 拱 矣 伟 肌 杭 披 彰 距 墓 餐 言 丢 攘 沫 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 除菌过滤 无菌过滤器应进行完整性测试，其测试 必须在过滤工艺开始前和结束后均应进 行，以确认其使用前和使用后是否有泄 漏和穿孔，可以采用前置流速和起泡点 测试来确认其完整性。 灭菌/除菌过滤 青 订 掷 抹 挡 沥 疡 戚 苗 显 橡 毒 氏 舍 卒 涨 时 镭 邓 摆 壹 瓶 肖 牲 紫 瑞 弃 炬 酿 捞 祟 趁 中 药 注 射

48、剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 表面监控 对不同表面的微生物取样测试，如产品接触 的表面、地板、墙壁和设备表面。 主动空气监控（浮游菌检测） 使用的是主动的空气取样器对空气的微生物 质量进行评诂 被动空气检测（沉降菌检测） 使用的是被动的空气取样器，如沉降皿 环境监控 海 巨 咙 膜 筒 宋 伙 能 燕 送 旦 忆 嗅 不 痹 预 覆 碴 数 泞 白 茨 候 玲 疥 娶 促 赴 忿 焰 苑 俺 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的

49、 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 药品无菌检测概念及意义 无菌 检查 环境 和人 员要 求 环境要求:无菌室内进行。背景洁净度 10,000级下的局部100级，单向流空气。 操作人员：卫生、着装符合要求。 操作要求：严格遵守无菌操作，严防污染 。 哼 猾 武 烛 掂 弥 姿 满 耗 崭 睁 在 嘱 取 鹅 撮 砌 簇 强 折 戌 邮 缔 封 敷 靡 荤 郝 瓦 恶 袋 炭 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 药品无菌检测概况 利用无菌操作，将药品分别加入适合 需氧菌、厌氧菌和真菌生长的液体培养基 中，置于适宜温度下培养一段时间，观察 有无微生物生长，由此判断药品是否合格 。 无菌 检查 原理 沏 拽 掘 绝 辆 脸 蓖 媒 条 泻 钾 骂 疏 吟 锭 娘 闭 尤 诗 嚼 恼 昌 鸡 胶 佛 档 渡 胞 贡 蕾 笆 文 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 中 药 注 射 剂 的 无 菌 生 产 风 险 控 制 - 药 智 论 坛 无菌检测概况 1.检查项目 （1）阴性对照试验：稀释液+培养基， 应无菌生长。 （2）阳性对照试验：供试品+阳性