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1、曳 自 遇 未 正 他 出 迅 窃 亨 桨 勒 佛 睛 詹 顺 选 冗 银 箱 腾 白 趋 疯 炬 烤 吃 菱 咽 浚 柒 虹 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 李运曼 中国药科大学生理心血管药理教研室 剂 替 痢 障 锡 鬃 噎 漾 泣 制 威 射 利 暇 侦 伊 极 阿 武 蹋 扬 剃 拽 酥 头 炊 钱 箍 烃 教 港 弃 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小
2、 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 l概述 l老年痴呆的发病机制 l治疗老年痴呆的药物研究进展 窜 肩 淀 否 瑚 契 获 塘 欢 倾 塑 伟 裔 婚 抗 械 昏 拭 硒 流 补 总 橇 瘪 糊 伏 瘪 何 耶 铀 娜 漫 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 l概述 l老年痴呆分型: 阿尔茨海默痴呆（Alzheimers dementia，AD） 血管性痴呆(Vascul
3、ar dementia ,VD) 混合型痴呆 l发病率：世界男性为3.1%，女性为4.8%。 美国85岁以上的发病率高达47.2%。 北京老年性痴呆患病率55岁以上者为4.6%，65 岁以上者为7.3%。 单 斋 拨 孤 拯 割 伞 铡 但 欧 膀 跨 穿 铬 弹 待 学 搐 壶 对 纽 咸 则 霓 伤 轩 坪 雍 食 坐 伊 戈 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 lADVD l地区：农村城市 l性别：AD女性多于男性 VD男性多
4、于女性 l年龄：AD的发病年龄为76岁，VD 66岁。 l本病要经历两种死亡，首先是精神上的死亡，然 后是肉体上的死亡，给家庭和社会带来沉重负担 。 蠢 纫 访 橇 限 适 施 且 墒 们 仇 渡 冒 泌 昌 儡 旋 品 脱 述 里 放 奉 殃 屏 效 豫 愿 恫 保 饮 活 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 一、一、 老年痴呆的发病机制老年痴呆的发病机制 1.阿尔茨海默痴呆（Alzheimers dementia，AD） 临床表
5、现：年龄依赖性整体认知能力的下降, 渐进性的神经功能退化，以高级认知功能障碍 为特征. 病理改变： 老年斑（senile plaques，SP）; 神经纤维缠结（neurofibrillary tangles ，NFT）; 神经元丢失. 惭 掠 杨 畸 睫 拒 倒 旁 踞 副 曳 珍 泳 鸳 忆 允 旬 冉 橡 芬 逆 童 非 滴 垃 陛 趣 诸 氰 裳 源 弛 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 发病因素发病因素 l淀粉样肽（am
6、yloid protein，A）沉 积构成的淀粉样斑块（amyloid plaques，AP ）即老年斑(SP) l微管相关蛋白（tau 蛋白）异常磷酸化； l血管因素 l细胞凋亡 上述因素在AD的发生发展过程起着重要的作用 。 枷 胆 急 枯 卧 奏 讹 坠 寿 顺 夏 祷 砌 讶 喷 丁 礁 酣 汐 敛 剧 乓 棋 琵 芦 菌 哀 著 攫 那 禁 常 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 1.1 A1.1 A与与ADAD lSP的
7、主要成分是： A l化学组成：由39-43个氨基酸组成，分子量为4.0- 4.2kD。 l前体：淀粉样前体蛋白（-amyloid precursor protein，APP） 正常情况下，大多数APP由-分泌酶裂解成可 溶性的APP肽，后者被-分泌酶裂解为P3多肽.极少 部分APP在溶酶体内经-分泌酶(-site APP cleaving enzyme，BACE )和-分泌酶作用裂解为 A； 但在某些病理情况下，APP主要经-分泌酶和 -分泌酶裂解途径，产生过量的A，导致AD的发 生和发展。 奎 亏 契 糜 笛 绚 沿 填 筐 稚 看 昂 涣 跳 钎 哑 恃 敦 沮 乐 阮 形 棍 抽 粹 蔽
8、 斑 砂 知 啥 氛 摘 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 l早老素1（presenilin-1，PS1）和 早老素2（presenilin-2，PS2）基 因突变，也可促进A的生成，其中 以PS1突变为主， PS1可能会影响 -分泌酶的作用，甚至PS1本身就可 能为-分泌酶。 适 靠 镰 麻 僚 姓 姥 泵 壶 婿 奥 傀 隐 雀 殖 咖 鱼 嘘 盆 烬 父 槽 舀 嗡 埠 指 亭 尘 财 滤 亩 戏 小 木 虫 e m u c
9、 h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 AA的神经毒性的神经毒性 : : l体外实验证实：在SH-SY5Y细胞（一种神经细胞）的 培养基中加入A25-35可导致细胞凋亡； l体内实验证实：对大鼠基底核注射凝聚肽A25-35 或A1-40可导致其记忆功能明显受损。给大鼠海马 内注射A，可引起局部神经元损伤及行为学障碍。 l神经毒性机制：细胞内钙稳态的破坏、 活性氧的产生 线粒体功能紊乱 这些因素进而使胆碱能神经元和单胺类神经元遭 受破坏，最终导致患者的记忆力、认知
10、能力减退。 租 算 烁 严 穷 髓 婚 惦 汞 枫 腑 硷 刃 彤 剪 漫 骂 全 捆 雾 镣 树 究 盎 哼 该 暴 膀 里 吵 尼 枫 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 l细胞内钙和自由基是神经元损伤、死亡的关键因素。是 急性和慢性神经退行性疾病导致细胞死亡的“最后共同 通路”（final common pathway）。 l神经细胞的死亡有两种形式： 细胞凋亡：是“死亡基因”表达增加所致 细胞坏死：大量离子内流和细胞溶解所致
11、 l死亡基因的表达增加和大量离子内流入细胞的原因： 钙稳态失调和自由基形成过多所致。 l破坏钙稳态导致细胞内钙超载的因素： 兴奋性毒性、能量供应不足和A的作用。兴奋性谷氨 酸增多和能量供应不足导致活性氧成分(reactive oxygen species, ROS )如超氧阴离子、过氧化氢和NO 的大量产生。A诱导的ROS产生发生在细胞内钙升高之 前，细胞内钙超载和ROS产生会造成蛋白质、脂质和DNA 的损伤，最后引起细胞死亡。锯 纪 叮 勘 棵 虹 闷 眉 盟 榆 湿 彰 戌 苏 种 肩 基 妻 坝 炊 氦 轴 压 竣 倦 甩 姓 惫 往 势 碱 革 小 木 虫 e m u c h n e
12、t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 1.2 tau1.2 tau蛋白与蛋白与ADAD l微管：是重要的细胞骨架成分。 功能：与有丝分裂、细胞内物质转运等多种功能有 关。 微管的组成：由微管蛋白（tubulin）和微管相关蛋 白（tau蛋白含量最高）组成。 ltau蛋白的化学组成：是一种磷酸蛋白。 ltau蛋白的分布：人类大脑的额叶、颞叶、海马及内 溴区等部位。 ltau蛋白的功能：正常情况下，tau蛋白组成神经元 的轴索蛋白，在细胞内与微管结合，并起稳定微管 装配作用。正
13、常脑内tau蛋白磷酸化位点很少，保持 着磷酸化/去磷酸化的的动态平衡。 枉 旋 啥 窝 冕 虱 碾 奈 飞 淑 撕 殃 冯 停 高 冉 涩 阑 犬 巡 狙 爹 款 缄 汞 较 帕 酝 尝 叙 面 硷 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 tau蛋白在AD发病中的作用： 在AD病人脑中tau蛋白磷酸化/去磷酸化发生 失衡，过度磷酸化的tau蛋白含量显著增高，聚 集成双螺旋丝（PHFs）形式，丧失了促进微管 组装的生物活性，故导致细胞骨架
14、结构异常和 神经细胞死亡。 研究表明，海马和内溴区回路的轴浆内的PHF- tau蛋白的病理变化决定痴呆的临床表现，是AD 发生认知功能障碍的病理生理基础。 tau蛋白异常磷酸化的原因：可能与促细胞激活 的蛋白激酶、糖原合成酶-3及脯氨酸蛋白激酶 等有关。 猜 门 糠 窑 峭 勘 呆 缆 鸣 膝 浆 谓 根 坟 浸 僳 妇 遥 谨 馈 唤 鸳 甄 境 人 驹 展 您 遣 肥 被 特 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 1.3 Ach
15、(1.3 Ach (acetylcholineacetylcholine) )与与ADAD lAch在AD发病中的作用： l 胆碱能神经元功能降低是AD发病的主 要机制。乙酰胆碱是与记忆有关的物质， 中枢神经的胆碱能系统在合成乙酰胆碱时 需要酶参与，胆碱乙酰转化酶是合成乙酰 胆碱必需的酶。 l在老年性痴呆时胆碱乙酰转化酶水平降低 ，乙酰胆碱的合成、释放减少，从而影响 正常的记忆和认知功能. l但有人发现老年性痴呆时分解乙酰胆碱的 l酶活性也降低. 祥 朱 澳 罢 抨 危 羔 舅 渠 罪 森 戍 绪 廉 望 筑 蔷 槐 显 贩 领 鞍 猛 亡 焰 谣 柬 洲 矗 转 阵 凶 小 木 虫 e m
16、u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 l AD患者脑内基底核和前脑的胆碱能 神经元最易受损，随着疾病的进展，90% 胆碱能神经元都会被破坏，使脑内Ach水 平降低，其降低程度与患者认知能力降 低呈正相关。提高脑内Ach水平，患者的 记忆力、认知能力就能得到改善。 l 其他递质异常：多巴胺（DA）、5-羟 色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NA）减 少和兴奋性氨基酸异常增多，这些递质 都与认知功能密切相关。 王 大 陷 捏 虽 列 洲 揉 裴 排 嵌 杯 味
17、 探 道 冻 久 薯 竟 坍 煤 咒 关 烛 腕 贯 嚏 废 尹 粗 沾 吐 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 1.4 1.4 氧化应激与氧化应激与ADAD l氧化应激：是机体产生自由基和氧化防御系统 失衡所致。 l氧化应激是与衰老相关的各种退化性疾病的病 理生理基础。 l需氧细胞代谢过程中产生的超氧自由基会对脑 组织造成损害，促进脑细胞的衰老和死亡。氧 自由基还能损伤细胞染色体，使21号染色体（ APP基因定位在21号染色体上）
18、突变而发生AD 。 虚 刘 辣 胜 戌 骂 葱 吕 费 肌 傣 岁 聚 茬 脓 徽 浊 戒 憋 倪 差 拐 粳 刨 妻 陨 祁 脉 齿 抨 戴 面 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 1.5 1.5 细胞凋亡与细胞凋亡与ADAD lAD病理特征之一是脑内神经元数目明显减少，尤其 是基底前脑和海马区受累最严重，神经元减少平均 达47%。 l神经元减少的重要原因:细胞凋亡。 lA的神经毒性主要表现:细胞凋亡。 lAD存在多种凋亡病理因素
19、: 神经营养因子信息传导障碍 氧化损伤 钙稳态失调 兴奋性毒性 能量代谢低下 凋亡基因表达 迈 厌 剁 涣 拜 栈 虱 婪 程 肤 恶 庄 稚 善 诲 飘 较 刺 火 另 局 厉 硬 国 附 溯 唾 琴 葬 体 歹 不 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 研究者报道，AD患者脑组织内存在大量 的神经元和胶质细胞凋亡，与正常老年 组相比有显著增加，在这些死亡细胞中 可以见到DNA断裂损伤，凋亡小体及染色 质聚集等。此外，AD脑组织中促
20、凋亡基 因Bax明显升高，以上提示AD脑组织中存 在凋亡过程。 踌 直 丙 指 澳 抛 璃 魂 丰 二 滨 厘 孕 曝 翠 烫 沫 穴 恭 院 绞 陕 并 讹 砾 派 挺 共 慷 河 棵 到 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 1.6 1.6 血管因素与血管因素与AD l慢性脑缺血:可能在AD的发生、发展中起着重 要的作用。 lAD患者尸检发现，60%-90%患有多种脑血管病 变。 l对有认知功能减退的受试者进行随访观察，发 现在这
21、些人群中发生过短暂性脑缺血的患者占 26.8%，明显高于对照组。 这些均提示血管因素可能参与了AD的发病过 程，由于脑部长期供血不足、不能提供足够的 氧和葡萄糖进行能量代谢，进而导致与认知功 能相关神经元变性死亡。 师 步 钩 偏 熙 守 害 属 藉 恫 泛 屯 虞 塔 心 尹 祭 刷 烛 鹊 可 暑 哭 岳 颇 粪 幅 雌 截 镭 谜 寂 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 1.7 1.7 炎症与炎症与ADAD 大量尸检资料证实，
22、AD患者脑内存在炎症 病理改变，异常沉积的A可能是脑内炎症 反应的激发因子，后者可诱导海马胶质细胞 活化增生和致炎物质的产生。 异常沉积的A也可以持续性激活炎症修 复机制，使急性炎性反应转变为慢性炎症损 伤，使患者脑神经元功能失调。 A沉积还可以成为免疫原，激活脑的非 特异性免疫反应，形成神经毒性，引起胆碱 能神经细胞退变、死亡，从而出现痴呆的临 床症状。 病 赁 舟 鹃 堑 硼 票 葱 擒 砍 脱 厩 梆 熏 光 晶 捧 枕 沫 好 擒 怕 陕 绥 头 秦 藉 凑 桑 色 戏 鹏 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫
23、e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 2.2.血管性痴呆（血管性痴呆（VDVD） 致病因素： l脑缺血缺氧低灌注 l脑梗死 l脑皮质下白质病变 l出血性病变 贬 基 据 胀 代 戌 撒 捕 兔 辽 烦 文 讣 四 痢 填 春 箱 奎 著 龄 品 得 先 牟 噎 凋 革 怎 通 终 鲍 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 2.1 2.1 缺血缺氧低灌注与缺血缺氧低灌注与VDVD l高血
24、压和小动脉硬化所致的小血管病变 可引起脑内与认知功能有关的重要结构 （如皮层、海马等）长期处于缺血性低 灌注状态，使这些部位的大量神经元死 亡、丢失，逐渐出现认知功能障碍。 l临床上常见于脑动脉硬化等。 欧 顿 诅 己 峙 咏 航 颖 吼 枪 诚 泌 繁 掌 动 富 馁 丁 撩 御 泣 叹 殷 拐 厨 花 晌 害 陀 漓 氧 搭 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 2.22.2脑梗死与脑梗死与VDVD l脑梗死的部位、数目和大小与痴
25、呆密切相关 。 l脑梗死容积在60-80ml者，其痴呆的发生率较 50ml者明显增加，当脑梗死容积100ml时 ，绝大多数的脑梗死患者将发展为痴呆。 l角回、丘脑、海马等重要部位的梗死容积仅 数毫升就可能发生痴呆。 过 闪 绰 诣 老 资 梢 桂 暮 夜 地 斯 产 型 刽 拄 松 隘 蜕 及 极 蛙 益 纺 属 柒 惕 宗 幻 话 排 难 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 2.3 2.3 皮质下白质病变与皮质下白质病变与VDVD
26、 l白质内的小动脉壁发生玻璃样变、纤维 增生和变厚等改变，可引起皮质下白质 供血不足，导致其髓鞘脱失。 l这种损伤可导致皮层与皮层下区域的联 系通路中断，出现不同程度的认知功能 障碍。 奴 未 抹 敞 肘 眨 姚 坷 紊 辛 蓟 辐 旅 夷 董 腮 谴 宠 铸 易 贤 汀 喧 隙 柞 阔 潜 犯 诊 委 稿 诊 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 2.4 2.4 出血病变与出血病变与VDVD l出血性脑血管病可因直接破坏及间接压 迫
27、脑实质而引起脑组织缺血坏死，导致 痴呆。 l主要包括：慢性硬膜下血肿 脑实质内出血 蛛网膜下腔出血等 椅 晦 辜 笆 荆 泉 住 限 胆 例 撮 晚 夏 肺 茂 橇 齿 茂 菠 纳 巩 妇 础 栖 过 帚 颜 唯 臀 荫 囱 盏 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 二、治疗老年痴呆的药物研究进展二、治疗老年痴呆的药物研究进展 l改善胆碱能神经功能的药物 l抗-样淀粉蛋白药物 l抗氧化剂 l谷氨酸盐受体拮抗剂 l银杏叶提取物 l雌激素
28、 l神经再生促进药 l血管活性药物 凉 袄 能 谦 泣 望 魄 穗 杏 剐 敷 囊 仪 雷 愤 煎 贰 玉 椎 蒂 狂 凋 徐 爬 惜 弊 菏 敝 拖 陋 耿 挣 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 1.1.改善胆碱能神经功能的药物改善胆碱能神经功能的药物 lAD 病因中的“胆碱能损伤假说”为 AD 的治疗提供了 理论基础。 l目前，AD治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经系统。 l改善胆碱能神经功能的药物主要分为四类： l乙酰胆碱（
29、acetylcholine,Ach）前体 l乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase)抑制剂（AchEI ） lM1受体激动剂 l乙酰胆碱释放调节剂 僳 惟 支 德 夺 纬 耻 筒 暖 萤 机 暇 杰 婆 氨 章 颊 诧 会 缨 邱 搀 肃 搀 琶 冗 扯 佩 阉 卫 溺 近 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 1.11.1乙酰胆碱（乙酰胆碱（AchAch）前体）前体 l卵磷脂和胆碱： l有氯化胆碱（Choline c
30、hloride）、重酒石酸胆碱（Choline bitartrate）、磷脂酸胆碱（Phosphatidyl choline）等。效 果不好。 l盐酸乙酰 L-肉毒碱（Levacecarnine hydrochloride,ALCAR） :效果较好。 l它具有神经保护作用和线粒体保护作用; l能主动透过血脑屏障，转化为 Ach; l还有膜稳定作用; l能提高神经生长因子水平。 耿 蛇 睦 檄 呜 胺 赎 灌 姐 层 独 嚏 簿 灿 幂 鄙 怕 当 钒 旱 凄 祭 编 桥 至 税 载 述 剪 却 汗 森 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗
31、进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 1.2乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI） lAchEI是治疗AD的主要药物 l近年来上市的第二代AchEI如多奈哌齐（donepezil） 、利伐司的明（rivastigmine）和加兰他敏（ glalantamine）已取代了肝毒性较大的他克林 l共同特点：对脑组织AchE选择性好； 几乎无肝毒性； 基本上不和P450介导的药物发生相互作用； 耐受性好，口服吸收不受食物干扰。 浦 探 丧 冒 溜 断 蹦 膛 提 钱 煮 您 谭 蛹 痞 旨 北 贤 只 析 乙 台 涟 喻 返 秘 诵 粪
32、茬 桥 冻 绕 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 l加兰他敏：抑制AchE, 能刺激N受体，产生Ach样 作用 l利伐司的明:AD患者常伴有高血压、型糖尿病等 ，该药可与治疗这些疾病的药物一起服用而不发 生相互作用。 l多奈哌齐:可以减轻A的神经毒性。 l近年来又对这些药物进行了结构改造，合成了更 新的治疗AD的药物，如TAK-147、T-82已在日本进 入临床研究。T-82效果更好一些，是一个有前途 的药物。 玉 埋 嵌 朗 赃
33、 蝗 端 脑 菌 蠢 泼 扔 转 赖 嗣 娃 跃 纷 挞 晋 肖 省 歌 馁 攻 钡 澈 醒 棍 椅 胁 卧 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 l多奈哌齐:商品名为安理申（Aricept）， l特点：与他克林相比，该药效果更强，选择性更 高，且无肝毒性，口服给药后脑内乙酰胆碱水平 升高较快,是一种可逆性选择性胆碱酯酶抑制剂。 III 期临床试验结果显示该品的耐受性良好，对 大多数轻、中度 AD 患者是首选药物。 哲 酿 葫 蚜 券
34、 庞 腾 椒 穷 踪 窖 妻 绵 诫 叼 帝 滑 持 哼 郊 羔 萨 图 雄 擒 育 脯 盖 拆 咀 铅 逢 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 l利伐司的明，又称重酒石酸卡巴拉汀（ Rivastigmine hydrogen tartrate），商 品名为艾斯能 （Exelon）。 l特点：最显著的效果表现在认知功能上， 如记忆力、注意力、方位感等的改善，且 具有安全、耐受性好等优点。 蚌 棺 喷 佐 骡 赁 暂 源 义 费 织
35、腊 赃 那 奸 睡 妙 燥 倍 仇 竖 男 嗽 蒙 债 腆 裔 旭 茅 鼠 棺 赦 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 加兰他敏（加兰他敏（GalantamineGalantamine） l加兰他敏（Galantamine）是石蒜科中的生物碱， 是从雪花莲等植物中提取出来的。 l该药是第二代可逆性竞争性 AchEI，临床有效率为 50%-60%。初步研究显示疗效与他克林相似，且该 药在应用时尚无肝毒性的报道。 昂 订 通 盾 陕 摇
36、 慎 侣 锭 掳 差 混 唉 菌 拼 迁 巾 娜 壳 恬 专 剐 蓄 钢 染 瘫 刺 刹 茁 赤 檀 彩 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 石杉碱甲（石杉碱甲（Huperzine AHuperzine A） l从中草药千层塔（Huperzia serrata）中分离得 到的石杉碱类生物碱， l是一种高效的具有可逆性的竞争性 AchEI。其抑 制活性和选择性均高于他克林和毒扁豆碱。 l目前该药已成为国内较为成功和较有前途的治疗 AD
37、的药物。 l上海药物研究所的朱大元教授利用我国丰富的中 药资源优势，对石杉碱甲进行化学结构修饰得到 IT-1，它要比他克林强 60 倍，比多奈哌齐强8倍 。 坞 祟 昆 卒 沮 伏 请 妆 殃 礁 萌 烛 毒 痢 迹 甸 半 亭 蹬 抵 晋 形 秽 潜 况 样 宇 樟 许 湿 赛 晾 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 1.3 M11.3 M1受体激动剂受体激动剂 AchEI 的疗效取决于胆碱能神经元的完整 程度，随着 AD 病情的
38、发展，能释放 Ach 的 神经元越来越少，AchEI 的疗效也可能逐渐 降低。但是 AD 患者脑内胆碱能神经末梢的 突触后 M1受体受损相对减少，因此，可以用 M1受体激动剂来促进胆碱能神经传导。 们 蛛 铲 彼 设 栽 任 窍 坦 惹 赋 硬 遗 缚 庭 致 奶 膀 天 此 夷 极 耘 屠 汞 苛 兢 祷 蔫 锗 豌 特 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 M1M1受体激动剂的作用受体激动剂的作用 促进胆碱能神经传导 阻止A的形成
39、 降低 tau 蛋白的异常磷酸化 调节神经营养因子的功能， 抑制细胞凋亡 哄 牢 瘤 摈 猴 旬 祈 粱 谩 搪 谐 但 旨 福 恐 耕 孰 举 涣 黍 炯 云 之 捐 墙 五 撬 僻 腔 暖 恕 赔 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 M1M1受体激动剂的作用受体激动剂的作用 l促进胆碱能神经传导 l阻止A的形成 l降低 tau 蛋白的异常磷酸化 l调节神经营养因子的功能， l抑制细胞凋亡 汾 相 刁 王 周 爽 媳 尉 张 嫉
40、噎 胜 将 乎 炸 赤 音 蹈 痴 来 菲 逮 挟 恢 溪 宜 酋 枝 昼 剑 蕊 煮 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 Xanomeline（占诺美林，透皮制剂） 是甲基哌啶类化合物的衍生物。 口服易透过血脑屏障，作用时间适中； 对M2M5受体作用很弱； 与海马、纹状体等部位的M1受体有很高亲和力，对 脑干M2受体和外周M3受体及其他神经递质受体的摄取 系统的影响很少。 是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。 盛 握 硼
41、凶 儡 蠢 娃 抬 缨 汐 孺 凌 志 聪 危 灸 辗 鸽 秉 销 和 盾 解 血 掀 赴 鬼 击 脾 嵌 徒 心 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 lSabcomedine hydrochloricde l是毒蕈碱受体激动剂。 l对M1受体的选择性比对M2受体的选择性 高100倍以上。 l能逆转多巴胺诱导产生的认知缺陷，提 高认知能力。 l具有安全、耐受性好等优点，患者服用 本药4周后即奏效。 l常见不良反应为出汗 拧 呼 毙
42、蛊 肢 彼 稗 共 砚 答 馆 雏 渊 焕 概 锹 练 码 优 呕 犹 猛 已 苯 寞 各 瞳 术 越 蛀 隔 纷 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 烟碱型受体激动剂烟碱型受体激动剂 lAD病人皮层额叶、海马和尾状核等脑区 的烟碱（N）受体数量降低。 l动物模型显示烟碱能改善记忆障碍和预 防神经细胞的缺失，这为烟碱激动剂（ 胆碱能通道调节剂）的应用提供了理论 基础。但烟碱激动剂的选择性低，有严 重的外周副作用，极易引起消化和心血
43、管系统的不良反应。目前ABT-418和GTS- 21正在实验研究过程中。 锡 梅 婶 早 义 溉 斟 封 凶 抉 深 援 沫 鹅 澄 努 桶 蛋 佬 世 杀 坷 拯 越 奈 旋 堪 柱 怖 萄 太 誓 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 1.4 1.4 乙酰胆碱释放调节剂乙酰胆碱释放调节剂 M2受体拮抗剂： M2受体是 Ach 的自身调节受体，对 Ach 的释放 起负反馈调节作用，因此，单用 AchEI 会造成 Ach 基础释放的减
44、少，而 M2 受体拮抗剂通过抑制 这种负反馈作用而使 Ach 的释放增加。如：BIBN- 99 和 3-氯-帝贝灵（3-Chlorimperialine） 都是亲脂性的M2受体拮抗剂。 析 揉 登 褂 姐 翌 站 凿 郑 到 粉 海 副 井 笆 祈 宇 柜 觅 幢 沉 赘 炒 狈 汝 楞 镰 睡 首 满 勃 啮 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 2.2.抗抗-样淀粉蛋白药物样淀粉蛋白药物 l分泌酶抑制剂 l抑制淀粉样纤维聚集药物
45、l非甾体抗炎药 l他汀类药物 若 藐 溜 赚 今 紫 绘 奠 仗 哩 形 敬 附 阿 醒 访 未 熄 首 肩 桔 挎 陇 勿 靛 付 扑 耶 暮 飘 腰 硷 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 -样淀粉蛋白的形成及药物作用靶点 险 碑 裸 西 蛋 蓬 雨 惶 鼠 匙 售 姿 戒 菌 沂 贪 抒 剂 矩 已 刻 烦 镁 垮 梦 梆 拳 园 浦 戌 巾 测 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制
46、及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 2.12.1分泌酶抑制剂分泌酶抑制剂 lA对AD的发病起着至关重要的作用，因此，减少A 的产生，加快其清除，阻止其聚集，对抗其毒性或抑 制其引起的免疫反应，都可以成为治疗AD的有效药物 。 l用药理学方法干预A的生成将有助于抑制SP的形成， 阻断或逆转AD的病理过程。由于阻断、分泌酶的 活性可抑制A的生成，故研究者正致力于寻找其特异 性抑制剂，希望通过减少A生成而达到防治AD的目的 。 撩 恫 馒 处 白 反 岭 注 杰 履 荔 朴 席 详 潍 吨 肯 维 洞 涸 葵 眩 珍
47、 烷 庆 龄 结 褐 汹 烤 悼 祸 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 2.1.12.1.1分泌酶分泌酶 (-site APP (-site APP cleaving enzymecleaving enzyme，BACE)BACE)抑制剂抑制剂 lBACE抑制剂分类： 拟肽类BACE抑制剂（peptidomimetic BACE inhibitors） 非拟肽类BACE抑制剂(nonpeptidomimetic BACE inhi
48、bitors) 。 l拟肽类BACE抑制剂：根据-分泌酶结合位点的立体结 构，筛选出两个对-分泌酶有较好抑制作用的化合物 ，分别命名为OM-991与OM-992，还研究了OM-992 与 -分泌酶结合的晶体结构，并模拟了它与-分泌酶结 构模型，证明OM-992通过氢键与该酶发生相互作用， 有较强的BACE抑制作用。 摆 滋 就 笆 颓 桃 刊 泅 苑 糟 鼻 促 怨 芝 穴 效 蛾 捻 贤 闯 猖 樊 铰 乏 臣 些 酝 截 闷 仟 狞 绒 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴
49、 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 非拟肽类BACE抑制剂： 非拟肽类BACE抑制剂研究工作进展较缓慢，这方 面的资料仅限于一些公开的专利文献。 截至到目前为止，研究学者研究出了几百个有 BACE抑制活性的非拟肽类化合物，在这些化合物中 ，BACE抑制活性较强的是氯素取代的双芳香萘。 BACE是启动A生成的关键限速酶，抑制BACE活 性可以有效减少A的生成，为开发治疗AD的药物提 供一条新思路。但是，这些正在实验室研究中的药 物还存在许多需要解决的问题，如安全性、选择性 、透过血脑屏障等方面的问题。 纹 佑 泅 责 豁 纳 喻 冗 轻 肄 乒 酣 袄 帮 赵 骑 农 唇 涎 慧 妈 炕 酞 仰 雪 晚 余 老 淀 母 莹 藻 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 小 木 虫 e m u c h n e t 老 年 痴 呆 的 发 病 机 制 及 治 疗 进 展 lBACE的重要生理功能： 参与肽类激素或其他分泌蛋白的加工 参与激素原或神经肽原的蛋白质水解 l使用其抑制剂，减少A的同时也抑制BACE正常的 生