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1、心力衰竭的发生机制 敛 抖 拴 螺 告 宗 锄 不 棘 窄 曾 央 覆 爱 漾 空 跌 听 汛 甚 蚊 购 番 窜 幅 郑 傻 列 灸 把 部 泄 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 v一种病理生理过程而不是一种疾病 v心血管疾病最常见的死亡原因 英国：4565岁 近20年增加了1.5倍 65岁以上 近20年增加了4倍 美国：每年心衰住院病人100万 我国：脑血管病、恶性肿瘤及心脏病为城 镇居民的前三位死因，占总死亡数的60.3% v预后差：5年生存率仅50%，其恶性程度不低于癌 症及艾滋病 爪 秧 粳 氦 妊 叹 祷 呜 药 立 倡 啥 氟
2、 赘 耕 饺 故 冀 形 浦 蔬 虑 畔 灿 乳 挠 缅 郁 磊 善 怠 休 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 调控心排出量的三个变量： 心室充盈量 心肌舒缩缩活动动的强度和速度 心率 循环衰竭的概念 心力衰竭的概念 由于心脏自身的泵血功能严重受损，表现为心 排出量减少，不能满足组织的代谢需求，以及神经 体液调节活动异常的病理过程，称为心力衰竭。 饺 寞 酣 莲 茫 坑 苏 醛 称 挣 茁 憎 贸 忍 帆 焉 泣 臻 鳃 揩 鸟 炮 阳 徐 西 拎 况 狐 秘 圣 曼 耘 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发
3、生 机 制 m 5 原观点： 心力衰竭是单纯的心脏工作性能低下引起的 血流动力学紊乱 90年代初(1992) Packer MP提出解释心力衰竭进展的神经内 分泌假说，认为心衰是神经内分泌系统介导的 ，涉及心、血管、肾、骨骼肌等许多器官、组织 的慢性全身性适应反应，其代价是心脏重塑和心 功能进行性降低。 坊 斥 炙 蚊 鹏 救 史 酸 铀 仕 蚂 障 粕 哟 爷 赁 鸯 垢 缆 钱 碍 摆 舅 副 赠 泥 侥 纺 矩 狄 浦 拿 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 第一节 心脏泵血功能损害的适应和代偿机制 心脏对工作负荷增加及神经体液调节改变
4、的适应 神经经体液调节调节 机制对对心泵泵功能损损害所引发发的血流 动动力学稳态稳态 破坏趋势趋势 的适应应 组织组织 (肾肾、骨骼肌等)对对低灌流状态态的适应应 代偿 失代偿 氟 咒 娠 铆 帮 楷 丫 迟 款 撕 石 鞭 他 海 豢 视 债 栗 渊 幅 两 试 寞 挡 磨 受 惠 踏 钥 斑 扑 砚 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 一、心脏的代偿和适应 迅速启动的代偿机制(功能性调整) 缓慢持久的适应机制(结构性改建) 咱 知 疫 棋 蓟 石 膘 博 畅 漓 请 乙 斗 容 笨 敌 稚 麦 瘦 拉 就 毯 哼 躬 泰 锹 容 杯 问
5、哲 摈 她 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心室负荷过 重 神经体液调节 机制激活 心肌肥大 心输出量 静脉回心血 量 心肌收缩能 力 搏出量心率 京 紧 念 拱 梨 鼻 衬 俘 站 页 屁 分 田 看 屉 腥 咙 囊 赖 渍 徘 才 嫩 突 绪 罚 器 泻 躁 愤 沥 鳞 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 1、动用心功能贮备 （1） 增加前负荷，通过异长调节(Starling 机制)使搏出量增加。 神经体液调节机制 钠水潴留 容量血管收缩 静脉回心血量 心室舒张末容量(充盈压) LV
6、充盈压：56 1215mmHg 肌小节：1.71.9 2.02.2um 心肌细胞收缩强度 ，搏出量 娥 封 颖 司 设 衙 孟 翟 穴 母 盛 航 聊 字 惭 峻 命 窟 稚 焕 玖 紫 辛 徘 吠 盐 兆 隘 求 貉 珐 涵 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 利： 心肌固有的自身调节机制，快速、应急性调节 弊： 左室舒张末容量只能增加10%，代偿有限 充盈压的过度增加使静脉淤血加重； 心腔半径增大使收缩期室壁应力增加，导致心 肌耗氧量增大； 舒张末压升高和心肌静息张力增大，增加了心 脏舒张期血液灌注阻力，可致心内膜下心肌缺血。 惫 顶 各
7、 倪 勾 眉 冻 襟 掀 就 夹 扰 七 啄 姑 较 均 巡 匪 香 骤 帘 幕 赐 傲 衅 配 惨 申 谜 斋 荔 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 （2） 心肌收缩能力增强，通过等长调节使 搏出量增加 SNS EP、NE R 胞浆cAMP PKA 钙通道蛋白磷酸化 Ca2i 升高速率和幅度 急性期，可维持心输出量和血流动力学稳态 慢性期，心肌收缩力降低及心肌对儿茶酚胺的 反应性降低，意义不大 隐 盏 井 死 绒 恼 彩 雍 蒲 觉 迄 周 咏 牌 址 橡 街 夹 紧 丑 释 象 感 麓 缘 着 鸵 槛 苯 涧 腔 灸 心 力 衰 竭 的
8、 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 （3） 心率加快 SNS 正性变时，正性变传导 HR 利：维持心输出量 弊： HR 150 bpm HR 170180 bpm 心肌耗氧量 ； 冠脉血流 临床应用： 阻滞剂，洋地黄 疫 竿 的 锗 老 龚 定 聊 牙 溺 鼓 错 号 陇 牛 荒 辞 霸 箕 骋 痪 锥 欢 晰 狱 构 羡 迪 牌 告 贼 灯 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 2、心肌肥大与心室重构 由于心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在 基因表达改变的基础上所发生的变化，使心脏的结 构、代谢和功能都经历了
9、一个模式改建的过程，称 为心室重构（ventricular remodeling）,或心肌改建 （myocardial remodeling）。 心肌肥大 心肌细胞表型改变 非心肌细胞及细胞外基质改建 匡 右 刺 瞧 喜 涌 版 茅 沿 雷 鼠 掺 斩 畅 堕 岛 瞅 迭 垄 讳 邮 嚏 算 叼 勘 素 蔬 滦 晓 囚 肯 埂 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 （1） 心肌肥大 肥大：功能负荷增加导致器官大小的比值增大 心肌细胞体积增大伴非心肌细胞及细胞外基质相 应增多所致的心室重量或（和）室壁厚度增加。 在细胞水平 心肌细胞体积增大（my
10、ocyte hypertrophy ） 在组织水平 心肌质量增加（myocardial hypertrophy） 压力超负荷性心肌肥大（向心性） 容量超负荷性心肌肥大（离心性） 格 足 搀 筹 狐 馒 矿 膜 妊 吨 希 窍 谎 棒 狭 惹 纷 笔 孩 誉 忧 阻 洞 尺 硬 雌 椭 炔 何 略 硬 谗 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 利： 适应室壁应力的变化并最终使室壁应力“正常化 ”。 Laplace定律，S = pr/2h 弊： 向心性肥大可致心肌缺血及舒张功能异常，而离 心性肥大可致功能性二（三）尖瓣返流及收缩功能异 常； 由于心
11、肌细胞表型改变及间质胶原增生，肥大心 肌最终会由于继发的舒缩功能降低而走向衰竭，两类 心肌肥大都会转向进行性心腔扩大。 发 剂 庐 甭 稳 悔 从 聪 葫 焙 底 璃 描 沿 骆 撂 黎 恫 卿 踏 篮 椭 淋 瑰 吴 彤 短 钨 枪 砚 簧 裕 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 （2） 心肌细胞表型（phenotype）改变 由于所合成的蛋白质的种类变化所致的心肌 细胞“质”的改变 主要机制：同工型转换(isoform switches) 正常基因的表达改变（失活或活化） 胎儿期基因被激活 某些基因表达受到压制 某些基因表达过度、缺失或突
12、变 如：线粒体基因（mtDNA）与核基因（nDNA） 茎 晚 舀 腺 莎 嗣 标 建 亮 柏 沟 粟 诛 疯 评 粹 鲸 联 禄 须 姥 沃 臃 锻 杜 涤 诽 水 经 癣 寓 苯 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 成分 变变化 mRNA水平 蛋白质质水平 心肌肌球蛋白重链链 心肌肌球蛋白重链链 肌球蛋白轻链轻链 1 胚胎/心房型 心室型 利钠钠多肽肽 肾肾上腺素受体 型胶原前胶原蛋白 型胶原前胶原蛋白 . 组 仿 绝 栽 埂 殷 羊 沈 墨 谚 盎 贱 爸 瓤 摇 忘 句 芹 留 绢 铣 辕 囚 毋 升 凡 钳 便 母 眷 阶 实 心 力
13、 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 意义： v 正常功能改变 v 通过分泌的细胞因子和局部激素而相互作用 ，进一步促进细胞生长、增殖及表型改变，从而 使细胞器发生了在蛋白质水平的变化。 v 新近(1999)发现发现 有些基因突变对变对 机体是有 利的，如：一磷酸腺苷脱氨酶-I(AMPD-I)基因突 变变 零 邱 笆 挥 友 量 峡 氮 镐 祸 疏 继 瑞 禹 攻 鞘 溶 哆 颐 段 庶 蓄 振 扦 拢 拣 悔 题 楷 汞 磐 碱 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 （3）非心肌细胞增生及细胞外基质
14、改建 非心肌细胞（占细细胞总总数的2/3 ）： 成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞 细胞外基质（ECM）： 结构糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖 最主要的是纤维纤维 状的I型和型胶原 秉 谤 蕉 犬 哦 枫 芦 体 蒜 缺 肛 孽 拷 涂 岭 优 绿 坯 沟 跌 锡 柞 狐 斯 垃 酱 莉 乘 芦 皮 眉 嚏 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 机械负荷 多潜能间质成纤维细胞 心脏成纤维细胞 化学信号 表达生长因子及其受体，促增殖 表达-SMA和粘附分子使其能迁移、收缩缩； 表达组织组织 蛋白酶D参与局部RAS激活 分泌大量胶原及ECM其它成分，
15、调控胶原酶 的活性，促使胶原网络的生化改建及结构改建 呼 墨 弧 鳞 微 朱 景 粳 萧 唆 姓 看 梭 床 胖 么 拟 愉 巨 儡 浦 磷 返 搅 佣 笆 雨 裤 慕 廊 痈 巢 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 利： 早期 型胶原 侧向连接 伸展性及回弹性较好，对于心肌细胞肥大及 肌束组合的重新排列十分有利 后期 I型胶原 与心肌束平行排列 可提高心肌的抗张强度，防止在室壁应力过 高的情况下，心肌细胞侧向滑动而造成的室壁变 薄和心腔扩大。 弊： 心肌的僵硬度增大， 心肌收缩缩的内阻力增大 妨碍血管扩张和血流量增加 蔫 秽 惠 彤 搂 焦
16、 惦 蓖 砰 唤 匹 兼 急 辅 埂 徒 酶 踩 者 补 民 猪 庐 倾 胡 荧 珠 忍 劣 惊 吝 酝 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 （4）心肌改建的细胞和分子机制 刺激心肌肥大和改建的信号及其整合 机械信号 刺激信号 化学信号 代谢信号 跨膜信号传递： 化学信号 受体 蛋白激酶（PKC） 机械信号 刺激生长因子释放 激活应力感受器 细胞骨架 臂 汞 妊 伸 尖 朔 方 阜 炊 她 痴 侨 儡 匪 疗 狡 封 抬 命 贵 鹏 积 状 酵 狭 席 泄 瘴 办 锡 奖 觉 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发
17、 生 机 制 m 5 即刻早期反应基因(immediate early gene)激活 ： v 30分钟内作为原癌基因的即刻早期基因(如c- fos,c-myc,c-jun,egr1及c-ras)激活； v 612小时，胎儿期表达的基因重新激活(如 MHC)，而相应的成年心脏表达的一些基因部分失 活(如-MHC)，导致同工型转换； v 1224小时，无同工型转换的固有基因上调（ 如肌球蛋白轻链-2、心肌肌动蛋白）； v 24小时后，心肌细胞内蛋白质及RNA总量增加， 细胞体积开始增大。 饯 误 挖 朋 蹋 秀 逞 话 刃 谢 篡 姐 少 啄 稽 杨 障 萌 锯 洲 痢 砾 嘱 盔 捍 明 臆
18、解 帅 涵 涩 擎 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 肥大性反应应牵牵拉Ang 蛋白质质合成 蛋白质质含量 DNA合成 即刻早期基因表达（c-fos等） 胎儿型基因表达（ANF等） 生长长因子基因表达（TGF-等） AT1受体阻滞剂剂的阻断作用 有 有 牵拉和血管紧张素所引起的心肌细胞肥大性反应的比较 服 呜 彬 硝 暖 椰 钙 武 弗 旦 脉 志 店 探 溜 敖 肋 旺 峨 耘 镭 裤 隙 媒 加 载 滋 夯 笔 练 迪 骡 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 最近研究表明：心肌重塑可由
19、基因突变启动 如过度表达一种肌浆网钙结合蛋白（钙隐蛋 白）的小鼠会发生适应性左室肥厚；而过度表达 人2肾上腺素受体的小鼠，其心肌收缩力显著增 强，不发生左室肥厚，舒张性能增强。 心肌重塑可由内在（基因异常）和外部（调 节信号）两类因素启动。 铡 瘫 短 桂 旗 灌 窒 盆 厚 匠 玩 二 蕴 虹 怠 詹 庶 喻 登 隐 咸 晃 兢 王 峭 俞 但 吵 忆 衡 赶 淘 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 改建刺激 机械性 神经体液性 细胞因子 血管紧张素 儿茶酚胺 内皮素 多肽生长因子 炎症细胞因子 NO 心肌改建 心肌肥大 表型改变 细胞外基
20、质改变 功能改变 心肌细胞 非心肌细胞 翟 淘 孰 粕 电 唆 鸥 坯 既 遵 允 鉴 浪 糟 竭 棍 滇 嵌 镍 恃 滋 炼 心 侮 砸 斟 脑 厢 龟 党 玉 澄 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 3、心肌细胞生长 传统的观点认为，心肌细胞是终末分化细 胞，不进入细胞周期。 最近的研究结果证实，有15%20%的心 肌细胞保留有复制分裂的能力。 蔫 勿 式 滥 瓮 丈 砖 矗 谁 享 桃 雷 贼 版 纤 涩 历 挺 肾 蹿 凑 证 攘 谁 尸 苗 埠 锡 桨 贞 晦 蔷 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发
21、生 机 制 m 5 （二）神经内分泌系统激活 1、交感神经系统活性增强及血浆儿茶酚胺 浓度升高 机制： 抑制性传人信号减弱和兴奋性传人信号增强 压力感受器、心肺感受器 化学感受器 代谢感受器 净 蔽 黔 苇 组 脸 痕 敛 笺 湿 炔 蛆 味 编 腹 泼 呐 肉 凤 舆 寝 二 绣 盖 菊 粟 暮 槐 霜 堂 畅 藻 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 利： v 心肌收缩力 ，心率 v RAS激活，肾血管收缩，血管加压 素释放 钠水潴留 回心血量 v 阻力血管收缩，维持血压并保证重 要器官的灌注 吧 酿 呜 轻 示 脖 洱 斗 姬 泣 匝 年
22、 垒 孙 钓 象 宿 郴 逢 哮 刨 慈 纲 蓑 债 怂 帮 讼 枣 镰 隅 喷 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 失代偿: 使心室的前、后负荷增重及心肌耗氧量增 大； 通过1肾上腺素受体和肾上腺素受体介 导的直接作用，使心肌细胞及成纤维细胞表型改 变，促进心室重构； 诱发心律失常； 通过使心肌细胞内Ca2+过多及自由基产生 增多而对心肌细胞发挥直接的毒性作用。 届 过 庆 锰 漆 赖 侵 汕 忍 跃 锣 字 鲸 卢 湿 镣 焊 忍 豌 僳 沈 慑 麦 殷 卯 溃 科 贿 演 认 矫 刑 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力
23、衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 2、肾素血管紧张素系统激活 激活途径： 心输出量 交感神经兴奋经兴奋 ，刺激肾肾小球旁器的1 肾肾上腺素能受体； 肾肾血流量减少激活肾肾血管的压压力感受 器； 滤过滤过 率降低及交感神经兴奋经兴奋 所致的近 端小管重吸收率增高使致密斑的钠负钠负 荷降低 。 锅 掷 职 琐 匣 素 备 迪 缸 梢 饲 瞅 助 嫂 巢 还 膊 糜 砸 跃 卵 躬 蹄 芍 墨 昏 突 物 雪 竣 呢 胸 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 意义： v 缩血管，刺激醛固酮的释放并增强交感神经 释放NE，因此可使心室的前、后负荷均明
24、显增 加 v 抑制组织RAS并使激肽系统活性升高 v Ang可通过心肌细胞及成纤维细胞的血管紧 张素受体(主要是AT1受体)，刺激心肌细胞肥大 和成纤维细胞增殖并使两者的表型改变 鸯 堡 睛 侩 安 税 颇 终 夫 侈 瞩 箔 风 烫 掷 继 州 疙 嫁 乌 蹄 腕 琴 傈 概 巧 蛆 绝 汪 眼 靳 嗅 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 （三）外周组织对低灌注的适应 包括血容量增加、血流重分布、红细 胞增多、组织细胞利用氧的能力增强等 。 牟 眯 域 灿 狠 两 廓 祈 诸 印 咐 荫 仲 渴 具 彪 猜 婴 床 拽 嘲 访 颗 踌 粉
25、锭 延 挪 桔 呕 泌 焚 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 综上所述， 心泵功能损害启动两种主要的适应机制： 心室重构以适应工作负荷，神经激素系统激活 以维持器官血流灌注； 适应本身有两面性：适应和适应不良； 适应发生于心力衰竭的全过程，适应的两 面性推动心力衰竭发展过程，并使其表现出阶段 性（代偿衰竭）。 叶 拂 懂 褂 程 崭 侗 曝 藉 棺 汪 樱 缓 采 携 宏 鹰 傲 老 笑 顶 将 矮 沃 礁 慧 朔 拯 奖 婶 踌 旺 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 第二节 心肌收缩和
26、舒张性能降低的 细胞和分子机制 害 唆 足 疤 瑶 柠 百 矗 拜 嫁 蛆 腋 呈 皑 囱 窍 蜕 丸 部 累 频 涎 卫 订 邹 绞 瞎 稻 干 显 网 骄 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 一、心肌收缩能力降低的机制 （一）心肌细胞数量减少及结构改变 1、心肌细胞数量减少 （1）心肌细胞坏死 缺血性死亡 前、后负负荷增大使心肌耗氧量增多 肥厚的心室使冠脉血流储备储备 减少 心率加快又进进一步使耗氧量增大而舒张张期缩缩短 辅 勘 冶 硫 楚 们 兆 羊 墒 称 牌 尸 宦 膝 苫 冤 骡 讳 逊 厅 币 勉 肃 任 耶 描 幼 马 梁 有
27、 磕 轨 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 窒息性死亡 心肌细胞周围纤维化 舒缩活动的阻力增大； 妨碍与组织液间的物质交换，致心肌 细胞萎缩和死亡 中毒性死亡 体液因子对心肌细胞的直接毒性作用， 如NE、Ang 财 辗 滑 迸 瞳 俊 扎 鳞 徒 吠 习 隔 刮 蛔 境 戚 会 杉 棠 锋 椽 伴 柑 晕 压 为 疯 蚌 乏 半 阉 庇 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 腐 粳 洞 凤 圆 菱 崎 氨 南 丛 逸 侈 搐 岸 吟 桌 寄 责 屋 阔 菜 绦 蟹 乐 邓 孔 瞬 痴 层 艾
28、 符 住 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 （2）心肌细胞凋亡 在一定基因调控下的细胞主动性死亡 过程 机制：不清，可能与缺氧、TNF、NO的作用 及心肌死亡受体Fas表达增强有关。 容 功 敢 碎 杨 豫 滴 仑 闹 哄 铭 找 秀 绦 殊 俏 渍 午 担 寝 掌 耿 任 别 儿 西 剿 崔 啼 剐 胁 弹 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 意义： 在代偿期，细胞凋亡可致心肌肥厚与后负荷 不匹配，使室壁应力增大并进一步刺激重构与凋 亡。 在衰竭期，心肌细胞凋亡及坏死又可致室壁 变薄，心
29、室进行性扩大。 临床：干预凋亡的治疗，如应用生长激素治疗扩 张性心肌病伴心衰病人。 佩 痰 籍 悦 此 踞 瞪 髓 琼 酮 镣 乱 输 催 酒 赃 参 雇 吾 垛 厩 租 坷 乡 靖 涪 贴 揣 翰 瀑 狈 般 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 2、心肌细胞和心肌组织的结构改变 初期：线粒体数目增多、体积增大 肌原纤维增多 细胞核增大 中期：肌丝不成比例增加，肌节节不规则规则 叠加、肌 原 纤维纤维 排列紊乱； 细细胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原 纤纤 维维排列，使心肌细细胞内肌丝丝滑行的阻力增大， 细细胞的缩缩短速率减慢(-45%)
30、弹 焚 匠 朗 撕 连 藏 合 耙 怔 完 泳 览 炊 剃 成 襄 但 螺 窝 十 柿 扶 脖 肥 裳 揍 姑 后 发 吵 亡 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 晚期：肌原纤维减少； 部分心肌细胞萎缩； 细细胞内各种细细胞器的比例失衡； 心肌细细胞之间发间发 生侧侧向移动动与错错位 姚 褒 融 锐 桌 篮 锣 沈 兔 掇 锤 苍 逾 采 当 辖 玩 冉 拌 积 窑 碎 填 筒 撑 诛 涧 磊 姿 橱 挪 添 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 3、心室扩张 机制： v 心肌细胞数减少； v
31、 细胞骨架改变引起肌丝重排，心肌细胞体积 不变而长度增大； v 室壁应力增大可使基质金属蛋白酶的表达和 活性均增高，胶原降解增强，导致心肌细胞之间 发生侧向滑动与错位。 弊：前负荷增大 功能性二尖瓣返流 荷 舱 豌 廖 字 烯 枉 钥 蜀 俱 赃 涤 锚 比 烯 宴 骇 尾 劳 词 没 真 散 贞 婿 腰 讶 关 灰 耻 剩 唆 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 （二）能量代谢障碍 1、能量产生及贮存减少 （1）心肌细胞缺血 冠脉血流储备减少 心肌细胞肥大性生长 （2）心肌细胞能量产生障碍 肌原纤维纤维 不成比例的增加使线粒体数目相对 减少
32、； 线粒体利用氧的能力降低 溃 肛 衣 走 光 疵 独 描 祸 成 樊 涛 簧 欺 篷 盂 彝 村 凑 管 誊 辅 蛾 厄 眨 侯 痒 倒 兼 忌 下 纺 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 （3）心肌贮能减少 心肌主要贮能形式：CP 心衰时ATP、CP及肌酸含量均减少， CP/ATP降低 （4）收缩蛋白ATP酶活性降低 与心肌调节蛋白改变有关。例如肌球蛋白轻链 -1及肌钙蛋白T亚单位的胎儿型同工型增多，以 及肌钙蛋白I亚单位的磷酸化状态减低等。 赔 绒 返 磅 丧 停 娩 悼 章 华 肤 脂 勘 钢 抵 尸 阑 枫 态 漂 咕 具 法 窃
33、捕 枢 挣 倪 臀 海 笆 唯 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 (三) 兴奋收缩耦联障碍 1、Ca2+内流减慢及SR摄取、释放Ca2+能力降 低 SR钙ATP酶减少 SR摄钙、贮钙减少 SL电压门控钙通道、SR钙释放通道减少 或两者间的耦联障碍 心肌兴奋时钙内流和SR钙释放减少 兴奋时兴奋时 Ca2+ 瞬变变峰值值降低，从而使活化横桥桥 数 减少而致心肌收缩缩能力降低 型 绵 硅 叔 仕 淘 哲 枷 横 讼 钎 销 金 滥 喉 崖 骂 横 晃 杀 坑 赌 肛 监 理 丢 梳 翔 嗽 侥 胶 抿 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5
34、心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 2、心肌对儿茶酚胺正性变力作用的反应 性降低 vNE耗竭、合成减少 NE含量 v1 R下调、2 R部分脱耦联 vGs蛋白减少，Gi蛋白增多，使 Gi/Gs 违 修 朵 猿 亡 杠 膛 犹 逗 若 候 择 驯 吁 课 贤 铅 仲 泛 泉 败 棍 肛 姻 邵 缕 理 撒 蝶 悬 选 懈 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 （二）心肌舒张性能异常的机制 1、心肌的主动松弛异常 心肌缺血 ATP SR摄钙速率及SL向胞外转运钙的速率 心肌肥大 2、心肌顺应性 顺应性：可伸展性（dv/dp） 心肌质量及室壁厚
35、度增大 心肌的固有僵硬度增大 靛 边 阑 乎 裳 盂 绳 筛 箭 洪 澳 碴 力 枚 螺 湖 腰 衔 糯 寐 菊 王 政 画 颊 署 危 规 使 孤 肖 痢 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 原 发 病 心室泵血功能障碍 心室重构 神经体液调节 机制激活 心力衰竭综合征 低灌流综合征 静脉淤血综合征 病残 死亡 诱 因 血管收缩 钠水潴留 血流动力学 稳态破坏 扣 瘸 派 软 袭 因 幕 战 寝 孽 札 沸 我 址 矣 淀 偶 恢 屡 佰 绅 与 鞭 邓 弃 谅 则 非 莲 痢 旅 止 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰
36、 竭 的 发 生 机 制 m 5 第三节 目前研究的几个热点 嚷 超 据 鸽 残 揣 忧 舞 沛 质 舒 碎 毙 足 蹈 勋 布 勿 某 奸 让 舶 其 液 献 亿 激 阁 示 绸 赏 呻 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 一、细胞因子与心力衰竭 （一） 白细胞介素1家族 （二）白细胞介素6家族 （三）肿肿瘤坏死因子（TNF） 分为为TNF-和TNF-,来源于巨噬细细胞、激活的 淋巴细细胞、NK细细胞、LAK细细胞、内皮细细胞和血 管平滑肌细细胞。 TNF以及IL-1、IL-6的作用与NO有关。它们们通过过 激活心肌细细胞膜上及胞内诱导诱导
37、 型NOS(iNOS)， 使NO水平显显著升高，从而导导致心肌收缩缩力下降 省 百 肾 豪 脸 鸭 搜 缚 慑 罩 蓝 息 丑 恫 此 淡 谈 弥 坦 婶 佳 番 各 矾 寸 各 魔 克 羹 拈 艇 更 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 （四）生长因子系列 5个家族：EGFS、FGFS、IGFS、PDGFS 和TGFS 除EGFS外，其余4类类生长长因子均可引起心 肌细细胞肥大 层 粕 败 饶 厂 刽 编 邪 刷 趁 沟 容 谣 句 婉 蹈 淮 蚕 介 低 叼 兴 行 烙 仿 冲 醉 宛 橱 泣 祸 煞 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制
38、m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 （五）核因子kappa B NF-B是一种核蛋白因子，能与免疫球蛋白轻链 基因增强子B序列特异性结合 1、心肌炎性反应与心力衰竭 NF-B亚单位IB磷酸化和降解使NF-B核易位是 急性炎症发生发展的始动机制。TNF-可刺激 心肌细胞膜IB降解，进而激活NF-B，导致依 赖NF-B激活的基因转录并与核DNA结合增加以 诱导心肌细胞凋亡，从而引起或加重心衰。 轧 蕊 瓤 婿 淤 鼓 刊 新 深 排 稳 荷 麓 廊 腐 返 缸 蓬 又 择 疟 雅 让 蛮 创 教 靖 孪 捅 壳 云 啼 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的
39、 发 生 机 制 m 5 2、NF-B与心肌细胞凋亡 血管紧张素可通过激活单个核细胞NF- B，进一步促进前炎性细胞因子的分泌而参与 炎症过程的调控。已知的动物模型中，TNF- 的生物活性由Fas介导，Fas是调控细胞凋亡信号 途径的重要基因。因此上述细胞因子的相互作用 ，推测可能是导致心衰的部分机制之一。 溃 俄 叁 搂 葬 屹 球 些 翁 肌 绣 邀 触 充 废 窄 铆 渍 奋 吉 秃 裴 框 则 炯 仕 斥 葬 反 讨 枣 忧 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 3、NF-B与心室重构 TNF-激发心肌细胞肥大生长反应， 可能对心肌外源
40、损伤后的稳定起重要作 用，NF-B的激活可能是心肌肥大的中 间机制之一。 湾 此 拥 蝇 档 涸 钒 歉 档 爵 盐 查 辜 俐 砧 贰 凯 者 吞 之 吭 捡 谅 蘑 商 菱 傀 呛 柿 纲 絮 纺 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 二、NO与心力衰竭 来源于血管内皮上L精氨酸的氨基端，在NOS 的作用下被合成 三种一氧化氮合成酶（NOS）的亚亚型：n NOS 、i NOS和e NOS 抓 嫉 懊 殉 婶 沪 撑 芦 啃 缩 搓 俞 大 戳 症 豆 盂 晓 谨 脸 捶 亭 谦 鸡 士 塞 衰 兜 遁 喘 剐 冠 心 力 衰 竭 的 发 生
41、 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心衰患者血浆内的NO含量明显升高，尤以心 功能、级患者增加明显 机制： 心衰时TNF-等细胞因子显著升高，促进 NO的释放； 心衰时神经内分泌过度激活致NO释放增加 ； 大量iNOS 激活致NO释放剧增。 廷 吠 翘 咸 参 向 柴 场 僻 溯 啦 骑 伦 厌 芯 仲 矮 恢 诊 鲁 暖 源 杭 毒 奴 票 胸 冈 亮 阿 嫂 涉 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 意义： 对调节外周血管及心脏舒缩功能起一定的代 偿作用，但随着心衰病情的发展，NO 释放过量 增加，又对心脏具有负性
42、肌力作用，表现在： vNO过过多对铁对铁 代谢谢的影响 可与不同形式的铁反应。过量NO产生时，尤其 在过氧化物丰富的环境中，NO可引起细胞内铁明 显丢失，结果造成细胞生长和增殖受影响，形成 许多具有细胞毒性的活化形式，介导细胞毒性作 用，从而诱导心肌细胞的凋亡。 懦 淫 埔 插 认 撤 幻 潜 酪 点 完 先 早 蒂 咽 扑 谋 甩 恋 危 憋 瓶 命 酣 晤 仟 争 足 朗 膘 刻 辕 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 vNO过多对蛋白质功能的影响 可直接与巯基化物反应形成硝基硫醇（ RSNO），参与NO的细胞毒性作用。 参与调节受体蛋白
43、质的功能，使受体的巯 基亚硝基化，从而使受体失活，这些修饰均可能 经引起酶的抑制，下调葡萄糖水解和能量合成， 最终引起心肌细胞死亡以及抑制心肌的收缩力。 蛰 瞳 搜 痛 潍 述 柑 狰 氓 选 烟 淖 而 升 耳 勺 涨 筐 汞 糠 才 斤 哗 批 莫 悸 甚 纪 弹 甄 诣 表 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 vNO过量对能量代谢的影响 抑制三羧酸循环的关键酶 抑制线粒体氧化作用和无氧酵解，减少ATP的合 成。 猫 蛛 波 丝 韶 账 催 哗 库 搂 珊 证 傣 栓 皋 揪 狙 匠 寸 由 例 踏 竹 就 茵 颈 畸 反 爹 税 口 逮
44、 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 vNO过多对基因毒性作用 过多的NO可形成有致癌作用的亚硝胺，亚硝胺 是DNA的一种烷化因子，而且NO还有抑制机体 对烷化DNA的修复作用。 在O2参与下体外NO可加速碱基的脱氨基，引 起心肌细胞的基因突变，而且NO本身就可使腺 嘌呤、鸟嘌呤和各种DNA、RNA脱氨基。 NO和其产物ONOO、OH均可氧化DNA， 最终引起DNA链断裂、交叉连接、碱基修饰等各 种类型的DNA损害，从而引起心肌细胞发生死亡 。 港 迟 吉 洲 肖 兽 器 卜 贫 鼓 怀 捌 疆 脖 蹭 膘 愉 辛 午 剁 鱼 礁 家 纱 宜
45、 钳 垮 蹋 氢 罕 彪 谦 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 vNO的负性肌力作用 在心肌和心内膜中，各种因素诱导产生过量NO 可抑制心肌的收缩性。如TNF-、IL-6、IL-2 可 剂量依赖性产生对肌肉收缩的抑制作用 醉 务 村 马 餐 呢 验 愁 抿 假 呆 蜡 半 艇 命 台 捶 核 坞 串 蛛 出 公 奉 壬 税 摸 转 邻 丫 啄 吉 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 三、内皮素与心力衰竭 充血性心衰的病人和动物血浆内皮素水平均升 高。 机制：生成增多或清除不足。 意义： 早
46、期：内皮素收缩静脉增加心脏前负荷，利于 提高心输出量；增加体循环血管阻力，可维持组 织灌注压；保水保钠则可维持一定血浆量， 后期：主要起损伤作用，可加重心输出量降低 、钠水潴留和外周血管收缩。 稳 觅 妮 层 伟 煽 醒 挣 洒 搂 辉 乾 函 碍 蛛 吨 谬 俄 芍 见 军 谰 具 槛 锁 苔 崭 谐 新 韭 声 嘻 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 参考文献 1、病理生理学（七年制规划教材）。陈主初主编，人民卫生出版社，2001 ，8 2、心血管病理生理学。吴立玲主编，北京医科大学出版社，2000，3 3、Anversa P, Nada
47、l-Ginard B. Myocyte renewal and ventricular remodeling. Nature, 2002, 415: 240-243. 4、心力衰竭分子机制研究的新进展，陈兰英、姜立群，中国循环杂志， 2002 Vol.17 No.6 5、Fas/FasL与充血性心力衰竭，李源、王晓明、李慧芳，国外医学（老年 医学分册）， 2002 Vol.23 No.6 6、细胞骨架在充血性心力衰竭中的研究进展，崔华、常丽，国外医学（儿 科学分册）， 2002 Vol.29 No.6 7、核因子-kappa B与心力衰竭的关系，李培杰、陈天铎、杨兰、马莉，中 国循环杂志， 2002 Vol.17 No.4 8、细胞骨架与心力衰竭，迟路湘、陈红勤，中国循环杂志， 2002 Vol.17 No.4 9、粘附分子与充血性心力衰竭，祝善俊、李振魁，免疫学杂志， 2002 Vol.18 No.z1 10、一氧化氮与充血性心力衰竭的研究进展，周亚峰、程绪杰、刘志华，中 国血液流变学杂志， 2002 Vol.12 No.2 刽 限 钒 酞 悯 捞 砂 沂 狭 怎 秩 轨 挺 谢 赚 趴 存 胜 港 瞻 抑 今 辱 葱 狸 铺 翟 鳖 数 援 缴 疵 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 m 5