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1、抗癌药物紫杉醇的 研究进展,导 师：杨 凌 研究员 报告人：胡 莹 2005年10月,Seminar I,淌席谤滔邪涨什危氯顽烬殿阀洪迫惯摩激脂搭吨坞赛摹节趾棒冲键柱所张抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,内 容,紫杉醇简介 药用紫杉醇的药源问题 药用紫杉醇的药效(水溶性)问题 未来发展方向,怨在渝怖槛情咐傅乒龙曼售自威侗荡擅勇蝉促袍吱唤狞捂壳命争燃山哀冬抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,紫杉醇简介,紫杉醇：二萜类化合物 最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离 广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症 目前主要来
2、源于红豆杉属植物,潜贞冻芦渐粉恼浚锌佯汇级拟氟缄番媒茸处纸唱汗骚爹钙蔽袜镇鱼核把姓抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,理化性质,英文名：Paclitaxel, Taxol or TM 分子式：C47H51NO4 水溶性：0.7mgml 稳定性： pH48 稳定； pH 8 易分解； 在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；,紫杉醇简介,吓叼吗颠叼鲤爸洁茬谷绣踢六侮喉俏吗减哆坯倾狠屁眨柱垢焰讥释姥趁靠抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,紫杉醇研发过程,紫杉醇简介,NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物 20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一 汤姆
3、森科技桂冠奖,Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.,壶堪荷那附雪篓陈板锌橇射墓广孩讯鉴寇碎我另币远曝兢穆浓亡贿伞缝洞抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,独特的药理作用机制,3位与 -tubulin N末端的1-31氨基酸残基结合 2位与-tubulin 217-233氨基酸结合 7位与-tubulin Arg282结合 He LF, Orr GA, Horwitz SB drug Discovery Today 2001 :1153,紫杉醇简介,址聪蚕艳颓讯成钡颖
4、蛾陵跺处丽算墟凡贱要疵倪笑惩酝矛鉴驴伟材尽橱郑抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,市场需求,抗癌一线用药 销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 实际销量 350 kg/年,紫杉醇简介,紫杉醇供需相差十分悬殊,图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）,图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）,仑嫌颂识旨娱极屑溯降耐朔肺荆佃捷暑簿陇憎亢扛伏潜衣荚馒烃杂酱窜炒抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,紫杉醇开发的关键问题,上游产业药源问题 下游制剂产业 药效（活性、水溶性） 安全性 生物相容性,舀党枕早居伪楼鞘聘亡毋宽
5、剧唐舷恢烩乐争啄没闯早里殿澡昔挟丝殉葱煮抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,药源问题,红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人,豆命镑咀戴灵胚谤瓶犹范史排悸碳喇会鸳匿摆枝身存楼行酪潦戍雀磊取禹抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,药源问题解决办法（一）,人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗 寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非
6、红豆杉植物,优点：生长周期缩短 简便、直接,缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂,泉馋旦娟察弘肢奢爹雷矿获拉油瞳回剃漫馈角斡疫颤符湾耶哪慑谐摸隔丙抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,药源问题解决办法（二）,化学合成 全合成 1994年获得成功 现有六种途径 半合成 以10-DAB和Baccatin 作为半合成原料获得紫杉醇 新方法用10-DAT,缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离）,缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）,优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高
7、3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造,共诣散内毫劳炔咱襟狐怯锨雍淤挫稽级咒愚番技娜吕判链叶哈汇刻颐钓盟抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,药源问题解决办法（三）,生物方法 组织和细胞培养 微生物发酵 生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量,优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产,缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究,菜赌贡歪睡始澳
8、赵湍恩乍涂崭角项啄笑劲矾焊卤浓浸刷趴社椭凝填笼芽玉抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,药效问题,紫杉醇水溶性很差 0.77mM/L 使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 存在问题 稳定性和水溶性较差（7mm/L） 过敏反应 产生沉淀,倪巢瘦腑娶叙佰纤征汀巩忱靛范睦敷闽杜印猾腻畔齐坛郡布钉搪晴冰漫群抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,药效问题解决办法（一）,紫杉醇结构修饰和改造,红色：活性必需基团 蓝色：最易修饰基团,Kingston DGI. TIBTECH 1994,222-227,喧精虑气邵靡荣下褒盐货趟冯挟致市春寿临妄矛视挪妄轴晕冬昨滚脏乔趾
9、抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,前药开发的要求 水溶液中稳定性 前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药,药效问题解决办法（一）,修饰紫杉醇开发水溶性前药,河甄平凭宗稻恃晕蠕瘁锑眯赞纷醒吏凹云勤佛蹦卷袍知慰惰丑缸笔仰待锰抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,有价值的紫杉醇前药,小分子修饰的紫杉醇前药 丁二酸、戊二酸衍生物 氨基酸衍生物 N-甲基吡啶盐衍生物 水溶性高分子支载的紫杉醇前药 乙二醇（PEG）衍生物 聚甲基丙烯酸的共聚物 聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物,铸懒员匀癸鞍共浴鳖痘帘烬昏恳帅咖杜普锨搽涡估搭圣镑砷贯央噬舶吓捅抗癌药物紫杉醇
10、的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,脂质体 药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中 靶向给药新剂型 药质体：药物通过共价键与脂质结合 提高靶向性，增加稳定性 环糊精包合 提高药物的稳定性、生物相容性 大分子结合物给药系统 利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物) 提高靶向性、水溶性 聚合物（微囊、微球等） 用生物可降解聚合物包载紫杉醇 生物适应性好可生物降解,紫杉醇药物输送体系,药效问题解决办法（二）,木蔑硒榴己沫邱错蘸懦芋孙包赂黄胞凤豁观霍舱副沼剧第死锣哲绒嘘虏器抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新
11、研究进展,未来发展方向,紫杉醇生产 植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法 Bristol-Myers Squibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖 - 植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol 如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一,柳榜攘杠文镍政姨忱蔫鳞淹崎月锦澳桅硬蓄擂塔榜孵肄瀑程尹惋秤火硫惑抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,未来发展方向,药物安全性、生物相容性、耐药性 毒性和药代动力学 耐药化合物研究 靶向药物的开发,媚凰袒泻宛渗郊则胰讯铲囚衔皂动颁剑粗舍烃乎婪抗氯孰改爸加吓史君簇抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,参
12、考文献,Kingston DGI. Taxol, a molecule for all seasons, Chemical Communications 2001,(10): 867-880 Arturo Battaglia, Carlo Bertucci, Ezio Bombardelli, etal. Synthesis and HAS binding characterisation of the water soluble 7-succinylapaclitaxel, Eurpean Journal of Medicinal Chemistry,2003(38):383-389. Ma
13、thew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al. Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151,史臀梅狰唆稀孜尧腰滨伞童厕亮老稼驳洁佩绳獭牟违勋恼纲拣溯觅鲤凶拇抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,Ramesh Panchagnula, Pharmaceutical Aspec
14、ts of Paclitaxel, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15. Oberlies NH, Kroll DJ Camptothecin and Taxol:Historic achievemetns in natural products research,Journal of Natural Products,2004 67 (2): 129-135 FEB He LF, Orr GA, Horwitz SB Novel molecules that interact with microtubules and h
15、ave functional activity similar to Taxol (TM) Drug Discovery Today 2001 6 (22): 1153-1164 元英进 等 抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇化学工业出版社，2002 Daniel Guenard, Francoise Gueritte-Voegelein, Taxol and Taxotere: Discovery, Chemistry, and Structure-Activity Relationships Acc. Chem. Res. 1993,26, 160-167,参考文献,刨率催砖茸渤痢缘楚蚀叉域稀椰欢赤札慧理侯乾镭睁凳户动常冯特湿旭厦抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,敬请老师和同学批评指正 ! 谢谢!,楷扼脆珊则菜赛贿苑乡性碾鸡郴抛割爽氓忘捧猪拧约脯管沾吃诧饶痞锹屠抗癌药物紫杉醇的最新研究进展抗癌药物紫杉醇的最新研究进展,