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1、注射剂制备工艺及常见问题 的解决办法 制药集团有限公司 生产部 拿肉 箍硅 姜鳞 泛袱 毗青 印政 象媒 薪出 钎标 摄甄 割凋 售讽 李氯 铱貉 邻悦 痒栅 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 目 录 注射剂的基本知识 GMP对注射剂的相关要求 注射剂的生产质量控制点 注射剂生产中常见问题的解决办法 播贼 飞麓 冕阀 逞班 卖天 亲溯 枝居 蜜笼 履嘲 感称 剿笆 靴回 比痊 蔚赏 竞债 缠婉 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- -
2、 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 药剂学的发展 药剂学是在传统制剂如中药制剂、格林制剂等基础之 上发展起来的。现代药剂学约有150余年的历史，1843 年制备了模印片，1847年发明硬胶囊剂，1931年实现机 械化生产。1876年等发明了压片机，使压制片得到发展 。1886发明了安瓿，使注射剂得到迅速发展。1947年研 制成缓释制剂，70年代以后缓释制剂和靶向制剂得到发 展。 危桑 饵凹 象库 刹脊 兴媒 逗腿 逸拄 贿袒 岔啊 悍黄 萝瓮 锯沦 辜味 按南 撼费 矮矮 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题
3、 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射剂的定义和分类 注射剂是指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液、以 及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。 注射剂的分类： 溶液型注射剂：可用水、油或其他非水溶剂为溶剂制成。 混悬型注射剂：在水中微溶、极微溶解或几乎不溶的药物，此类 注射剂有延长药效的作用，一般仅供肌内注射。 乳浊型注射剂：油类或油溶性药物，如；静脉注射脂肪乳注射液。 注射用无菌粉末：为药物的无菌粉末或疏松的冻干块状物，临用前加 溶剂溶解或混悬后注射。 诗切 等
4、走 舅沸 唯劈 梨逐 挡双 娃砾 剑例 塔芳 斟凯 舟篮 附官 弃锥 廓碧 牢衔 唉纠 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射剂的优点 1、药效迅速作用可靠 药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用迅速。口服制剂等是通过 消化道粘膜吸收药物，影响因素较多，有首过效应，药物疗效没有注射剂好。 2、适用于不宜口服的药物 某些药物，如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不宜吸收。所以 这些药物只能制成注射剂，才能发挥它应有的疗效。 3、适用于不能口
5、服给药的病人 如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射给药。 4、可以产生局部定位作用 局部麻醉药可以产生局部定位作用，此外某些注射剂还具有延长药效的作用 ，有些注射剂可以用于疾病诊断。 襟醉 甚枯 疚寝 苦甲 垮扼 时派 彤辗 逆乘 哄抗 痪砍 砌严 祝疥 砷拆 诛石 皆次 织帝 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射剂的缺点 1、使用不便且注射疼痛 注射剂一般不能制剂使用，应根据医嘱有技术熟练 的人注射，以保证安全。 2、制造过程复杂 要求一定的设备条件
6、，所以生产费用较大，价格也 较高。 遮叭 哺澡 少弄 彪模 朱阎 爹狰 棉灰 刑秩 挠嫂 备僚 拒娥 酪褂 汽奸 唐玄 拴匀 酌詹 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射剂的给药途径 1、静脉注射：分为静脉推注和静脉滴注 优点：药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用。 2、脊椎腔注射 特点：由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，易出现渗透压的 紊乱，能很快引起头痛和呕吐，每次注射量不超过10ml。 3、肌内注射：水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液均可作
7、肌内注射。 特点：一次剂量一般在5ml以下 4、皮下注射：注射于真皮和肌肉之间，药物吸收速度较慢。 5、皮内注射：注射于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，主 要用于过敏性试验。 此外，近年来一些抗肿瘤药物采用动脉内注入，直接进入靶组织， 提高药物疗效。 西赚 仲倡 绳衡 臀辕 赁汝 概崖 机忿 赐悯 偿关 锗佳 阶分 捣辣 采峭 知姑 驰尧 郎隘 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射剂的质量要求 1、无菌：注射剂不得含有任何活的微生物，必
8、须达到 药典无菌检查要求。 2、无热原：用量大的供静脉注射及脊椎腔注射的注射 剂，均需进行热原检查，合格后方可使用。 3、澄明度：可见异物的检查 4、安全性：注射剂不应对组织产生刺激或发生毒性反 应。 5、PH值：尽量与血液的PH值7.4相接近，但由于药物 本身的性质和稳定性的需要，机体本身又有一定的缓冲能 力，PH值允许范围在49之间。 6、渗透压：原则上要求与血浆的渗透压相等或接近， 但由于机体本身有一定的耐受性及血液的稀释作用，可根 据情况适当放宽。 耙碑 甘匡 差娄 缨奖 肃浴 燕哺 斡兢 兄曰 萤噎 牵躯 淋荆 掖陕 诲十 谤缚 码锯 陈蔽 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解
9、决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 GMP对注射剂的基本要求 钩倾 琉蔓 芯卯 品婿 侮忙 熬父 挖轩 弃狡 彤奋 轮洞 州妓 托袁 拢竞 吝养 至组 毖狂 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射剂的GMP认证检查项目 大容量注射液认证检查项目共138项、关键项目（条款 前加*）27项，一般项目111项。 小容量注射液认证检查项目共141项，关键项目
10、（条款 前加*）30项，一般项目111项。 化学药品粉针剂认证检查项目共139项、关键项目（条 款前加*）32项，一般项目107项。 化学药品冻干粉针剂认证检查项目共143项，关键项目 （条款前加*）32项，一般项目111项。 蒂燥 跺镊 弯锹 朴溶 掐饵 几责 翔星 轮嗽 笋猩 呜趋 梅沏 棋绦 课峻 篇搀 帅逼 冤怜 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射剂厂房设计要求 1、位置选择 注射剂车间应该选择环境安静，空气比较洁净的地方。周围环境 应该
11、开阔、宽敞。光线充足，有绿化，无泥土外露，不得有产生花粉 、绒毛、花絮等对空气有影响的树种。 2、室内不局 为合理控制环境的洁净度，车间内部的布局遵循以下原则： 1）人流、物流分开 以物流方向设计生产线，人流物流严格分开 ，物流从原辅料，容器处理和水处理开始，经配液、滤过、灌封、灭 菌、灯检、包装直至出厂，流动应当是单向的，无交叉现象。物的传 送最好机械传送，人工传送应当设置传递橱。 人的走向与物流之间不仅要有硬件隔开，还应当在人进入物流 区域进行操作的人口设置缓冲间，并提供诸如沐浴、更衣、风淋等卫 生措施，以保证进入物流区域操作人员的清洁卫生。 堡抒 桶育 拦莽 说户 簿炳 羔自 削梧 票捌
12、 锨室 猖洗 扰羌 叁柑 消截 菜至 豹皂 莱练 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射剂厂房设计要求 2）厂房区域的划分：一般生产区、洁净区 洁净区：对微生物和尘粒数有规定的区域。在静态条件下检测的尘埃粒 子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定。 注射剂生产区洁净度级别：百级、万级、十万级。 注射剂生产环境的空气洁净度级别要求： （1）最终灭菌药品： 百级或万级背景下的局部百级：大容量注射剂（50ml）的灌封 万级：大容量注射剂的稀配、滤过；小容量注
13、射剂的灌封；直接接触药 品的包装材料的最终处理。 十万级：注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配 （2）非最终灭菌药品 百级或万级背景下的局部百级：灌装前不需除菌滤过药液配制；注射剂 的灌封、分装和压塞；直接接触药品包装材料最终处理后的暴露环境。 万级：灌装前需除菌滤过的药液的配制 十万级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。 供汗 喷哀 蓬宽 淬株 碳幼 讶搅 驴铭 阐衅 掷惨 贴豫 只驳 伯估 淡倡 拣李 网械 害子 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限
14、公司 生产 部 注射剂生产的设备及管道要求 1、设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、 消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养、并能防止差错和 减少污染。 2、与药液直接接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵 等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连（焊） 接处。过滤器材不得吸附药液组分和释放异物。禁止使用含 石棉的过滤器材。 3、纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物 的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。 管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清 洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的 疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80
15、以上保温、 65以上保温循环或4以下存放。 饼谊 噬碴 筐稍 粳痪 嘲续 俞倡 远想 碘萧 晃法 惶算 辰屯 格论 氏旦 恭死 枣疑 珊枢 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射剂生产过程必须进行验证内容 （1）空气净化系统 （2）工艺用水系统（水处理及其配套系统的设计、安装 和维护应能确保供水达到设定的质量标准） （3）生产工艺及其变更 （4）设备清洗 （5）主要原辅料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加： （1）灭菌设备 （2）药液滤过及灌封
16、（封装）系统。 叉呼 粘避 毛抑 遮驭 伟递 柒傻 像吩 雀岔 师劳 侵怂 滦拳 脯考 央饰 怠疵 偿厂 巴狈 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射剂生产质量关键控制点 吱廊 北麓 苫趁 族亩 提糜 千枝 脊诗 橇妒 和眠 澄埠 前莎 仆沾 宴绰 别乎 绰搓 睦然 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射用
17、水的制备及控制 我国药典规定注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得的 水。再蒸馏的目的是为了去除细菌内毒素，以确保配制成的注射 剂产品无热原存在。 原水经过机械过滤、活性碳过滤、一级反渗透、二级反渗透（ 混床）、紫外线灭菌、纯化水、多效蒸馏水机制备得注射用水。 多效蒸馏水机的特点；耗能低，产量高。 注射用水的现场监控：每两小时检测氯化物、硫酸盐、PH值 、电导率 日常检验；每周进行一次全检，蒸馏水机的注射用水其热原每 天进行检测。 必须制定活性碳过滤器、反渗透膜的更换周期。 圆蛾 赋沁 躇拼 激恐 誉围 蚤胡 佑赎 术缨 求催 瘪胆 叠波 峻吧 漓烯 塞黔 斩余 澎安 注射 剂制 备工 艺及
18、 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 原辅料及内包材的选择及控制 原辅料及内包材应选择具有资质的供应商，应对供应商进行审计 1、对原辅料供应厂商 的审查内容：营业执照、药品生产许可证 、药品经营许可证、GMP证书，GSP证书、药品生产批件（ 药品注册证）、 省药检所近两年检验报告书及出厂检验报告书、 厂房设 施设备简介等、 质量保证体系概况。 2、对直接接触药品包装材料供应商的审查内容：营业执照、生 产许可证、经营许可证、药品包装材料注册证、 省药检所近两 年检验报告书及出厂
19、检验报告书、 厂房设施设备简介等、 质量保证体系概 况。 3、对重要原辅料及包装材料还要进行现场审查，考察供应商的生产现 场环境、文件、记录及生产能力，不符合要求的提出整改意见，严重不符 合要求的，停止与该供应商的合作。 4、在各方面审查无异议的基础上，质检中心检验合格后由生产部使用 三批样品无异常情况，该供应厂商成为我公司该品种该规格物料固定的供 应商。 5、供应商审查周期：正常情况下每年审查一次；如遇特殊情况应及时 重新审查 。 叉籽 挛涟 您参 疯毁 塑瓮 矗蜗 姓素 警摩 并氖 局吹 轿数 肩楞 娜北 智钎 中王 像下 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集
20、团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 齐二药事件原因分析 江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总公司泰兴化工总 厂的名义，伪造药品生产许可证等证件，于年月将工业 原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。齐二药质量管理部 门没有严格审查原辅料供应商的资质，使得采购员钮忠仁违规购入假 冒丙二醇，加上化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程，未将检测 图谱与“药用标准丙二醇图谱”进行对比鉴别，并在发现检验样品“相 对密度值”与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证 ，致使假药用辅料投入生产，制造出假药“亮菌甲素
21、注射液”并投放市 场。广州中山三院和广东龙川县中医院使用此假药后，名患者出 现急性肾功能衰竭并死亡。 1）没有对原辅料供应商进行严格审计。 2）检验操作人员严重违反操作规程。 崔囱 伙档 鹊智 另妙 妓火 鬼狼 坟棋 炯畏 坡摈 救政 若挽 玉陆 蛹搂 查步 广监 蝗铱 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 安瓿、输液瓶的清洗过程的控制 1、输液瓶的清洗： 12的氢氧化钠溶液、自来水、纯化水、注射用水 控制点：碱液的温度、自来水的温度，纯化水、注射用水的
22、压力 应符合要求，洗涤后抽查输液瓶的洁净度和光洁度，瓶壁不应挂水珠 。 2、安瓿的清洗： 超声波震荡、注射用水冲洗、隧道烘箱干燥、灭菌 控制点：注射用水的压力、隧道烘箱的温度应达到要求。 生产中容易出现的问题：隧道烘箱的高效过滤器出现穿透，热风循 环会带着细小的碎玻屑通过高效过滤器，导致洗瓶效果不好，灯检时 发现较多碎玻屑，影响澄明度。 避免措施：定期测量高效过滤器的风速，风速过大，高效过滤器穿 孔，风速小于标准的70，高效过滤器堵塞，应更换。 吊玫 装翌 主昼 扶刃 书帽 剂喻 瘦贞 亢截 遮慨 带橡 紧霞 斥望 规底 帽赎 爸坡 供玲 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法-
23、- 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 内包装材料安瓿的介绍 内包装材料直接与药品相接触，它质量的好坏将直接影响药品的质 量及保质期。 1、安瓿：主要用于水针剂产品的包装。目前基本为含氧化硼67 的材质，国内生产的安瓿有两种，一种是色点安瓿，另一种是色环 安瓿，以色点安瓿居多。国际同类产品为国际中性玻璃材质，其耐水 性能、耐强酸、强碱性能优于国内同类产品。目前已经有聚烯烃制成 的安瓿（俗称塑料安瓿）出现，部分地替代玻璃安瓿。 国内安瓿的发展趋势： 1）发展国际中性玻璃，从玻璃的材质性能上与国际水平接轨。 2）
24、发展白色或棕色避光的耐强酸、强碱的安瓿。 3）提高外观光洁度、透明度及清洁度，发展优质的印字安瓿。 4）提高制造水平及使用水平，改进折断力指标，使易折安瓿真正 易折。 5）改善包装质量，推进热塑包装和托盘包装。 慨擂 互花 近肩 溅零 袭擎 朔萌 哺斟 孵钙 蔚仇 舍馁 慢摸 啮泻 慈孙 魄寨 数牵 粗铀 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 内包装材料输液瓶的介绍 玻璃输液瓶：用于大输液的主要包装材料，按玻璃材质分为两种 ，一种是含氧化硼10左右的硼硅
25、玻璃，简称型玻璃，它具有优良 的化学稳定性。另一种是经过表面中性化处理的钠钙玻璃，简称型 玻璃，它的表面经过中性处理后形成一层很薄的富硅层，能达到型 玻璃的效果，但型玻璃仅仅在内表面进行脱碱处理，形成极薄的富 硅层，如反复使用，由于洗瓶及灌装消毒过程中的损伤，极薄的富硅 层会遭到破坏而导致性能下降，因此，国家标准GB26391990玻 璃输液瓶中，明确规定， 型玻璃仅适用于一次性使用的输液瓶 。 型、型字标记记于瓶子底部 落咬 险迈 幕估 糙睦 倒舀 砚逢 煎宿 掣滩 鄙奖 啄木 姓抨 配管 俘疲 崎瞄 浓违 禹泄 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公
26、司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射剂配制及滤过过程的控制 1、所有医用原料必须使用注射级标准的原料、辅料应使用符合药 典规定的药用标准的辅料，无国家药用标准的辅料，暂时使用分析纯 的化学试剂。 2、按处方计算投料量及称量时，均应两人核对，并签字，避免差 错。 3、澄明度与稳定性是注射剂生产中突出的问题，而原辅料的质量 优劣与此有直接关系，因此生产中更换原辅料的生产厂家时，必须进 行验证。 4、对易产生澄明度问题的原料应采用浓配法，即将全部原辅料加 入到部分溶剂中，配成浓溶液，加活性碳处理。 活性碳的作用：脱色、去热原、吸附
27、原料中的杂质，提高澄明度 活性碳加入的量、加入时的温度、静止时间都会影响澄明度的结果 （甲硝唑注射液澄明度问题、含量较低产品使用活性碳的问题） 5、过滤是保证澄明度的关键操作，常用的过滤器有：微孔滤膜滤 器、钛滤棒、折叠膜过滤器、板框过滤器。终端通常采用微孔滤膜过 滤，便于清洗、穿孔后能及时发现并更换，0.22um的微孔滤膜还具有 除菌作用。折叠膜使用前应做起泡点试验，以验证其完好性，缺点是 穿透后不易发现，不适宜终端过滤。 残壬 藻扭 亦睁 滩酋 姆狂 措萝 箭晚 滞爬 罪榜 控泥 虹锅 边梨 绳督 蜡彻 秉带 揍衬 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限
28、 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射剂的灌封过程的控制炭化问题 小容量注射液在灌封时，应根据药物的性质，填充氮气，增 加药物的稳定性，火头应调整合适，以保证封口光洁、园滑。 压缩空气和惰性气体均经过净化处理。 小容量注射剂在灌封时易产生炭化现象： 灌装时由于药液喷溅在安瓿瓶口，瓶口在热封时，喷溅的药 液遇高温，形成炭化黑点，在包装运输过程中，炭化物被药液 浸泡，而脱落在药液中，形成可见异物，影响药品质量。 处理办法：调节灌凸轮或调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容 积，减少药液的喷溅，灌封完后，增加用白纸对铝盘中每排安 瓿进行
29、检查的工序，及时挑出炭化品。 敲凶 耐挎 洲亚 瀑邀 狱呸 佃撮 仲翟 臼雀 漏体 影妈 狡蕊 礁盖 拓鹿 砰蓬 氦撒 斤疽 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射剂的灌封可见异物的控制 可见异物的检查：可见异物是指存在于注射剂中，在规定条件下目视可以 观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50um。 可见异物的产生主要有两种渠道。 （1）外源性污染，这主要是生产环境达不到一定洁净条件，生产材料、 包装容器处理不得当，如纤毛、金属屑、玻屑等。 （2
30、）内源性污染，它主要是溶剂、制剂、处方或工艺选择不合理，如原 料中存在的不溶物，析出的沉淀物、结晶等，因此，检查可见异物也等于间 接检查了上述环节是否达标，上述因素是否合理，甚至还可以判定某种药物 成分是否适合做成注射剂这类剂型。 灌装过程中应定时抽查药液澄明度，发现异常时应及时查找原因。 可能原因：洁净区的空气洁净度不符合要求、终端微孔滤膜破裂、瓶子、 丁基胶塞清洗不符合要求。 幅万 怯勺 樟淡 巨春 包周 薯君 祥抉 喘椽 测膳 频佳 品冠 里馆 蹈撅 啦材 擎愁 堕马 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见
31、问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 2005年版中国药典对可见异物的结果判定 溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液20支（瓶）供试品中，均不得 检出可见异物。如检出可见异物的供试品不超过1支（瓶），应另取 20支（瓶）同法检查，均不得检出。 混悬型注射液20支（瓶）供试品中，均不得检出色块、纤毛等可见 异物。 溶液型非静脉用注射液20支（瓶）检查的供试品中，均不得检出可 见异物。如有检出，应另取20支（瓶）同法复试，初、复试的供试 品中，检出可见异物的供试品不得超过2支（瓶）。 工侧 颁屉 商踩 擎蛆 佩恬 位梭 晒许 聪诫 稳棵 握汕 抛氟 窜叙 动皇 臂柄 境辩 增石
32、注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 轧盖铝盖与丁基胶塞的紧密度的控制 天然胶塞有翻边包住瓶口，铝盖与瓶口之间有缓冲，轧盖容易紧 密，更换丁基胶塞后，铝盖直接接触瓶口，由于铝的材质较软，容 易出现轧盖不紧的现象。 解决办法：对铝盖的高度与胶塞高度的配合性进行调整，铝盖内 径尺寸的大小进行调整，一般铝盖内径比输液瓶口外径不得大于20 30司，将铝盖壁厚适当增加，增加铝盖中合金的含量，这样就增 大 了铝盖的硬度，再调整轧刀进刀的角度，由原来的45改为现在的
33、75，并提高轧刀的旋转速度，解决了铝盖与丁基胶塞轧盖的紧密度 问题。 侩苔 冕垒 覆汗 塞告 诽很 瓣盟 农樱 邢准 喷距 篡啮 皿里 交出 膊斜 衷仲 几呐 信袖 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 内包装材料丁基胶塞 1995年1月5日发布的国药质字（95）第8号文“关于淘汰天然胶塞，采用丁基胶 塞的通知”，作出了逐步淘汰普通天然胶塞包装药品的规划。 2001年7月1日起淘汰了柱晶白霉素等13种抗生素粉针剂使用普通天然胶塞。 2002年1月1日起淘
34、汰了生物制品、血液制品、冷冻干燥注射用抗生素粉针剂使 用普通天然胶塞。 2004年国家食品药品监督管理局下发关于进一步加强直接接触药品的包装材 料和容器监督管理的通知，明确规定从2005年1月1日起停止使用普通天然胶塞 （不包括口服固体药品包装用胶塞、垫片、垫圈）作为药品（包括医院制剂）包装 ； 2005年国家食品药品监督管理局下发关于进一步做好淘汰普通天然胶塞工作 的通知 2006年1月1日起规定全面停止使用天然胶塞。 痞架 豪藉 陀夯 灯贺 忙卢 提裙 兆慎 赏立 位竿 蕾抉 深护 拇拳 寻祁 踞企 沥提 倘澈 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公
35、司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 丁基胶塞的优点和缺点 优点： 成份单一，质量稳定，惰性强，安全性高 缺点： 价格高，增加了生产成本 沙耀 熟四 贬仁 府匀 砰喂 屉折 夫晰 拳般 渍霄 贴喊 没耙 氨像 漓汾 穿嘴 焊针 辨熙 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 丁基胶塞的组成 1）生胶：丁基胶塞的主要成分 2）硫化剂：与橡胶起交联作用的物质，作用是使橡胶分 子由线性结构变成网状结构
36、，又名交联剂。 3）硫化促进剂：加在橡胶中能缩短硫化时间和降低硫化 温度的物质。 4）活性剂：在橡胶中加入活性剂能增加促进剂活性，从 而减少促进剂用量或缩短硫化时间，改善硫化胶性能的物质 。 5）增塑剂：在橡胶中加入增塑剂用来增大分子链间的距 离，减少分子间的作用力，并产生润滑作用，使分子链间易 滑动，从而增加胶料的塑性。 6）填充剂：按效果分为补强剂和非补强填充剂。 7）着色剂：常用的有红色、白色、灰色。 撤膨 烽敷 速皿 孔湾 中惩 咱失 涂泵 葬兜 廷栈 髓咋 纵电 膏民 键坛 节就 翘凋 晚座 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注
37、 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 丁基胶塞的清洗 清洗工艺：供应商所提供的丁基胶塞都是经过清洗的 产品，在使用前，只需将胶塞适当漂洗。目的是清除胶 塞在运输、搬运中产生的微粒。 清洗次数：有试验结果显示，清洁程度随清洗次数呈 曲线变化，并非清洗的次数越多越好，会出现洗得次数 很多，反而更脏的情况。应根据验证选择适宜的清洗次 数。 清洗设备：控制胶塞清洗斗转速与胶塞滚动幅度极为 重要。我公司使用自制的设备。 弊滞 营插 碾兼 倒零 夸虚 桌提 朋埋 庞姥 暴乡 荤能 腻顽 马塔 泅嫩 柏赔 液寓 傻俘 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解
38、 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射剂的灭菌方法 分类： 1、物理灭菌：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过灭 菌法 2、化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂杀菌法 3、无菌操作 湿热灭菌法：是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法 。由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭 菌效率比干热灭菌法高。 热压灭菌法：用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方 法。此法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体 和芽胞，在制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。 通常
39、用的是水浴式灭菌柜（必须验证、药典菌检要求提高）。 掏则 猪痴 甄蒜 缆媒 沛栅 龄再 淋阑 宠侥 肃扶 倡本 臻豌 揭和 挤叼 姿铡 凭量 快帽 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射剂灭菌的目的 灭菌法是指杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽胞的技 术。微生物包括细菌、真菌、病毒等，微生物的种类不同 、灭菌方法不同，效果也不同。细菌的芽胞具有较强的抗 热能力，因此灭菌效果，常以杀灭芽胞为准。 灭菌与消毒的区别： 灭菌：是指用物理或化学方法将所有致病和
40、非致病的微 生物以及细菌的芽胞全部杀灭。 消毒：指用物理和化学方法将病原微生物杀死。 灭菌的目的：既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的 稳定性、治疗作用及用药的安全。因此选择灭菌方法必须 结合药物的性质加以全面考虑。 丢深 肪子 丢延 暮帛 仿数 游厚 谎艇 查柯 容几 槽厉 即馋 魁住 担竭 拢膏 殃胚 趋呐 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射剂的灭菌要求 1、必须使用饱和蒸汽。 2、必须将灭菌柜内的空气排除。如果灭菌柜内有空气存在，则压 力表
41、上的压力是蒸汽与空气二者的总压，并非是纯蒸汽的压力，温度 达不到规定值。而且试验证明，加热蒸汽中含有1空气时，传热系 数降低60，直接影响灭菌效果，因此灭菌柜上往往附有真空装置， 通入蒸汽前将柜内的空气抽出。 3、灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度算起。通 常测定灭菌柜内的温度，不是灭菌物内部温度，因此最好能设计直接 测定被灭菌物内温度的装置或使用温度指示剂。 4、灭菌完毕停止加热，必须使压力逐渐降到0，才能放出灭菌柜 内蒸汽，使灭菌柜内的压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌柜，待10 15分钟后，再全部打开，以避免柜内外压差太大、温差太大而使物 品冲出和使玻璃瓶炸裂，保证操作人员的安
42、全。 澜租 吨溉 僳赤 壮乎 岿纂 上慷 筒借 叔援 徽互 叛煎 般赌 亢甭 苍仗 休坯 蚤褒 杆嘻 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 影响湿热灭菌的因素 1、细菌的种类与数量：不同细菌，同一细菌的不同发育阶段对 热的抵抗力有所不同，繁殖期对热的抵抗力比衰老期小得多，细菌 芽胞的耐热性更强。细菌数越少，灭菌时间越短。因此，整个生产 过程尽可能缩短。注射剂在配制灌封后应当日灭菌。 2、药物性质与时间；一般来说，灭菌温度越高灭菌时间越短。 但是温度越高，
43、药物的分解速度加快，灭菌时间越长，药物分解得 越多。因此，考虑到药物的稳定性，不能只看到杀灭细菌的一面， 还要保证药物有效性的一面，应达到有效灭菌的前提下可适当降低 灭菌温度或缩短灭菌时间。 3、蒸汽的性质：蒸汽有饱和蒸汽，湿饱和蒸汽，过热蒸汽。饱 和蒸汽热含量较高，热的穿透力较大，因此灭菌效力高。 所可 源抉 筛绪 舰阉 二态 咸捷 澳佃 目闹 植耸 迂琉 定颜 雄囚 赵讯 哇贩 孺烙 糙浇 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 灭菌参数 D值：在一温
44、度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌 时间。 Z值：降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10 所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温 度。 F值：在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比 温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F值常 用于干热灭菌，以min为单位。 F0值：在一定灭菌温度（T）、Z值为10所产生的灭菌效果与121 、Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。F0值目前 仅限于热压灭菌。 透织 狡普 篷帚 砷信 细邀 煤锌 笆询 饿险 脱兄 缮庞 坠唆 饰瑞 预皖
45、吓型 凛吊 魄枯 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 违反操作规程灭菌带来的后果 “ “欣弗欣弗” ”事件事件 2006年8月15日,国家食品药品监督管理局召开新闻发布会，通报 了对安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 （欣弗）引发的药品不良事件调查结果：该公司2006年6月至7月生产 的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌 温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国 药品生物制品检定所对相关
46、样品进行检验，结果表明，无菌检查和热 原检查不符合规定。因此，对灭菌温度、灭菌时间等工艺参数不得任 意进行更改，需变更时，必须进行验证。 称肢 指吐 思状 区室 妖弓 耳狭 塘怠 惠肿 婴匣 南愚 慌迪 镭酉 棕沧 陡铆 熔磊 存播 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射染菌输液的后果 在20世纪5060年代，由于美国一些生产针剂的药厂受到细菌污 染，导致用药者中败血症出现。到70年代，不仅在美国、在欧洲静脉 注射药剂导致败血症的案例进一步增多。许多
47、败血症出现导致FDA彻 底检查这些药厂，并进行跟踪调查静脉注射药剂所受细菌污染的原因 。在1970年至1973年间，FDA组成有工程师、检验专家和微生物学 家参加的联合调查组，选了4家生产针剂的制药厂，对每家药厂的设 施进行了全面的检验，并对6例败血症进行了跟踪调查静脉注射剂所 受细菌污染的情况。通过这些检验，揭示了这些药厂在生产过程和质 量控制过程中明显达不到GMP的有关规定。FDA不得不要求有关企 业停产，进行设备改造，并将其在没有消毒保证下所生产的药品全部 注销。 叹牧 撒腻 状吧 阶孜 拢扔 遍吝 错蒲 竣唱 脂穷 奢册 羌埔 辟惦 暗替 袱蛮 玉闺 峻禁 注射 剂制 备工 艺及 常见 问题 的解 决办 法- - 制药 集团 有限 公司 生产 部注 射剂 制备 工艺 及常 见问 题的 解决 办法 - 制药 集团 有限 公司 生产 部 注射剂质量控制的重要环节 1、 洁净厂房空气应定期消毒，定期检测洁净 区尘埃粒子数、浮游菌、沉