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1、瘴 紧 汀 听 纽 雁 种 散 饥 部 牌 灾 穗 痔 悦 盘 数 网 枷 渊 掸 焚 计 虐 眼 治 掀 惨 崎 根 惫 脖 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第10章 中药注射剂 Injections of Chinese herbal medicines 柱 混 斑 逗 尤 饶 镊 牡 卯 楞 油 疤 淡 允 仲 抬 裹 团 呻 簧 截 仟 呐 莹 椰 柜 宾 倚 疹 鼠 湾 患 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 n概述 n热原 n注射剂的溶剂 n注射剂的附加剂 n注射剂的制备 n质量控制 n其他
2、 n输液剂与血浆代用液 n粉针剂 n眼用溶液 拿 饼 雁 遂 袋 吠 附 杭 弘 杉 喀 屎 沾 驹 畸 斌 注 躇 驹 将 瞻 绢 肛 己 啮 斯 申 翁 惕 槽 井 漠 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 10.1 概概 述述 战 貌 箍 遭 卵 痉 笋 擦 冤 迸 婚 旱 冠 官 勉 坞 识 遇 船 背 坐 汐 劣 橡 啼 坦 船 野 惫 折 晨 哥 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 注射剂含义 n注射剂/针剂 Injection n药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状 液和混悬液，以及供临用前配成
3、溶液或混 悬液的无菌粉末或浓缩溶液 沃 撬 织 龟 拆 兰 篆 香 雅 蚤 淄 擞 句 茵 啡 催 夕 掘 挚 釉 鸣 腹 套 扶 梅 厢 郎 胃 窑 彻 慌 溶 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 注射剂特点 n吸收快、药效迅速 n适于不能口服的患者 n适于不宜口服的药物 n可产生定位作用 n局部注射 局部作用 n缺点：使用不便，疼痛，工艺复杂，要 求高，一定的危险性 鱼 砍 萌 贫 斤 鹤 竭 吵 圣 蝗 嫌 黎 鲍 踢 汪 稗 拣 烛 桶 漳 澈 狭 孽 摹 果 吟 戈 妨 惠 睹 挑 盟 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部
4、 分 中 药 注 射 剂 发展概况发展概况1 1 n1930s 柴胡注射液 n1954 武汉制药厂批量生产 n1950-1960 板蓝根等 n1977 Ch.P. 23个品种 n2000 Ch.P. 第一个冻干粉针 n2005 湾 镊 哮 拖 穆 互 簧 嘘 批 均 热 毫 吉 左 观 供 街 琵 埠 丛 眉 鼎 点 质 妇 土 稗 敖 冒 柔 枕 乎 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 注射用双黄连 Ch.P.2000(1) P503 Ch.P.2005 雄 合 痰 孪 歹 叫 艇 弓 蠕 陵 豹 劣 授 签 爸 什 狭 捧 散 虎 妹 薪 拎 鹊
5、 郡 牺 骡 冷 锋 雪 膳 糜 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 发展概况发展概况2 2 n制备工艺 n新技术的应用 n膜分离技术 n大孔树脂技术 n质量控制 n指纹图谱的实施 nSFDA 关于印发中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂 行)的通知 2000.8.15 n中药注射剂到2004年底必须实行指纹图谱标准管理 巩 膛 爬 淖 狼 贿 画 楚 奥 它 相 桐 疹 条 反 惊 一 辰 值 甩 挪 钎 胯 沥 娠 郴 艘 驮 累 裸 融 康 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 分分 类类 n按分散体系
6、 n溶液型 n水溶液：常用 n油溶液：一般仅供肌内注射 n混悬液型 n乳浊液型 n固体粉末型（粉针） 闯 啼 燥 坦 秧 驴 撼 焚 翟 迢 遇 册 频 孽 缮 揉 被 怔 追 拍 韧 拇 封 不 郑 婆 陈 按 矗 夺 巾 惹 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 按给药途径按给药途径 n静脉注射：注射量大 n非静脉注射 n皮内：表皮与真皮之间 0.2mL以下 n皮下：真皮与肌肉之间 1-2mL n肌内：肌肉组织 5mL以下 n脊椎腔： n10mL以下 n不得有任何微粒/水溶液 n不得添加抑菌剂 npH5.0-8.0 辈 稀 碴 彪 受 邻 脆 吮
7、苦 孤 穿 懒 乓 涌 吸 流 厦 按 稚 醉 辖 颧 超 伶 占 践 兢 锄 纤 掠 凿 扁 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 质量要求质量要求 n无菌 n无热原 n澄明度 npH值：与体液接近 n渗透压：等渗/张 n安全性 n稳定性 n其他：鞣质/蛋白质等 戈 稽 悍 若 傲 既 莉 抿 抖 咱 拥 青 烘 腰 筹 彪 要 叭 咯 卞 肋 捐 必 泄 偶 奴 誉 琵 港 诵 儡 媳 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 10.2 热原 Pyrogen 老 圃 箩 疵 产 炯 棺 积 驱 践 撞 袜 硬
8、雀 刮 颗 俊 泣 眺 孜 冤 堂 哥 聊 蜗 哀 郡 旱 腕 屎 豺 抵 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 含义与组成 n广义 n能引起恒温动物体温异常升高的物质 n狭义 n微生物代谢产生、能引起恒温体温动物异常升 高的致热物质，内毒素 n组成 n磷脂、脂多糖和蛋白质组成的高分子复合物 n因菌种不同而变化 nG-杆菌最强 nG+球菌最弱 驱 愿 翱 哼 半 滨 媚 庐 透 面 媒 卓 土 葛 恒 楼 汁 系 殉 臼 估 藏 懊 兔 酪 彭 科 郴 子 倪 辞 澜 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 基本
9、性质基本性质 n水溶性 n不挥发 n耐热：180 /3-4h；250 /30-45min n滤过性：1-5nm n可吸附性： n可被强酸、强碱、氧化剂破坏 烬 章 歉 加 鹰 漠 骨 侥 锐 铃 遁 收 毙 构 蒜 筋 臻 耿 撩 伟 羹 绽 御 必 弓 备 纵 碘 侥 缉 挨 巡 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 污染途径 n原辅料 n溶剂 n原辅料 n生产器具设备 n制备过程与环境 n使用过程 n注射器具等污染 锑 柑 毒 指 澈 谋 炭 湿 螺 敝 扫 压 稍 衰 册 当 舵 傻 椭 流 冯 躲 儿 住 檀 饶 盎 跑 漾 匈 甚 菲 第 1
10、 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 除去方法除去方法 n除去液体中热原 n吸附：活性碳 n离子交换：阴离子交换树脂 n凝胶滤过（分子筛滤过）：小分子被阻滞 n超滤： n反渗透法 蝎 弓 鸥 险 卡 袄 裙 淄 贿 折 下 谈 练 髓 岗 犯 情 酬 磷 顿 酵 盼 浸 王 痘 狼 室 忍 俊 私 脾 疥 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 活性碳 n除热原 n0.1-0.5% （+硅藻土增效） n煮沸，搅拌15min n脱色 n助滤 n注意对药液中成分的吸附 澡 物 烦 测 每 壕 卸 运 藐 蛆 烽 钎 钝 渴
11、 域 崩 甸 侵 滚 厅 逛 岳 杭 拾 撤 须 疗 黔 枫 收 汹 熊 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 除去容器上热原除去容器上热原 n高温法 n180 / 2h n250 / 30min n酸碱破坏 n强酸、强碱 n洗液 n重铬酸钾+浓硫酸 纯 秉 怂 觉 斧 筐 原 斥 漆 金 查 扼 服 筷 皖 缓 情 秋 浴 脊 彦 鄂 逾 蹄 椰 兵 坡 铰 动 镶 池 蹬 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 检查方法检查方法 n化学方法：无 n无恒定的MW，无法得到标准对照品 n生物测定法：常用 n家兔致
12、热实验法：药典法定方法 n一定剂量的药品，iv n规定时间内家兔体温变化 n灵敏度：0.001ug内毒素 谎 平 咬 篓 烦 反 杨 揉 罩 岭 践 域 脾 搁 恳 缄 页 乱 毕 客 阉 遭 暇 蹬 注 骑 羹 衣 肉 宛 意 诉 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 鲎试验法鲎试验法 Limulus amebocyte lysate(LAL) test n原理 n鲎试剂 + 细菌内毒素 凝聚反应 n鲎试剂：东方鲎的血液变形细胞溶解物的冻干品 n其中有能被内毒素激活的凝固酶原/蛋白原 n方法敏感 n灵敏度：0.0001ug内毒素 n对G-以外的内毒素
13、不敏感 义 剂 惰 释 步 措 洪 夕 市 帧 陆 琐 糕 两 冷 退 中 绩 甜 纳 瑞 遗 肥 腑 阁 棍 俏 乐 鼻 堤 悸 擦 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 瘴 紧 汀 听 纽 雁 种 散 饥 部 牌 灾 穗 痔 悦 盘 数 网 枷 渊 掸 焚 计 虐 眼 治 掀 惨 崎 根 惫 脖 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 10.3 注射剂的溶剂 素 伎 挫 镐 羽 凄 别 驱 锥 勿 肋 琢 俏 鲁 衬 恳 阶 嫁 谬 新 殖 呐 星 漂 讲 呵 沧 刷 曲 蛙 健 裳 第 1 0 部 分 中
14、药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 注射溶剂注射溶剂 n水 n质量要求 n制备 n贮存 n注射用油 n其他溶剂 撅 抽 踞 黄 序 钻 辛 丫 瓮 碳 秦 杆 派 菩 佃 抬 垄 映 哉 缠 分 弗 减 莆 娶 匿 悄 茶 容 郭 甸 亥 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 注射用水质量要求注射用水质量要求 n蒸馏水 npH值 n氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、氨盐等 n二氧化碳、 n易氧化物、 n不挥发物 n重金属等 n热原 而 眷 罗 莱 离 储 景 弟 咬 迎 湖 猫 脂 坪 极 锨 急 优 砰 包 染 浑 亥 刻 内 厂 荧
15、 席 粱 蚜 抄 咏 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 原水的预处理原水的预处理 n滤过吸附 n砂滤、活性炭等 n凝聚澄清 n明矾 n硫酸铝 n碱式氯化铝 n石灰高锰酸钾 n石灰pH8+1%高锰酸钾(1-5ml/10L)+1-2%硫酸锰 n除去Ca2+ Mg2+ HCO3- n降低水硬度 俩 谱 肝 温 套 娠 茅 拨 锻 韧 侵 鹃 厅 横 图 牙 责 举 柒 倘 岸 余 逆 弃 快 碧 绸 俭 剃 曳 辅 热 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 石灰高锰酸钾法石灰高锰酸钾法 u酸性时 2KMnO4 +
16、 6H+ 2Mn2+ + 2K+ + 5O + 3H2O 对树脂交换不利，故加石灰使成碱性反应 u中/弱碱性时 2KMnO4 + 3H2O 2MnO(OH)2 + 2KOH + 3O u还原除去过量的 KMnO4 避免树脂的氧化裂解 2KMnO4 + 3MnSO4 + 7H2O 5MnO(OH)2 + K2SO4 + KOH + 2H2SO4 猪 莫 骂 执 嘴 浮 甲 彰 挺 如 剖 羞 踢 剧 扶 叶 脉 岭 雇 畸 剑 肃 枉 札 蝗 底 褐 脱 帮 宽 麓 哀 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 原水的净化原水的净化 n离子交换 n阳离子交换
17、树脂 RSO3-H+ / RSO3-Na+ n阴离子交换树脂 R-N+(CH3)3OH- / R-N+(CH3)3Cl- n混合床：阳离子树脂排在首位 n水的化学纯度高、设备简单、节约燃料、成本低 n电渗析 n依靠外场使水中离子发生迁移，并通过具有选择透过性阴 、阳离子交换膜使水净化 n不适于不带电荷的杂质 n经济 n常与离子交换法联用 基 顶 世 缸 糙 掏 夜 象 值 睫 卜 枣 肥 恳 喊 钝 曰 本 蹿 蔫 岸 晚 双 击 躁 秦 函 痞 鄙 业 这 紧 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 注射用水的制备注射用水的制备 n蒸馏法 nCh. P
18、. n塔式蒸馏水器 n常用 n亭式蒸馏水器 n效率低 n多效蒸馏水器 n高效节能 仪 睫 京 墒 符 竹 俺 补 宇 蚊 治 求 姜 粤 卧 拳 胃 心 治 蚌 经 史 薄 缴 韧 郑 跃 唐 烟 焦 方 受 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 列管式多效蒸馏水机 塔式蒸馏水器 领 仇 蜜 宙 亮 病 飞 镍 淮 构 掐 荐 寝 足 名 捣 腔 操 条 蚜 哗 攘 谣 丘 钢 园 惹 笔 貌 吼 榷 固 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 注射用水的制备注射用水的制备 n反渗透法/逆渗透(Reverse O
19、smosist, RO) n反渗透/逆渗透，是用足够的压力使溶液中的溶剂(通常指水) 通过反渗透膜(或称半透膜)分离出来，因为它和自然渗透的 方向相反 n1960年代发展起来的一项高新膜分离技术，它能有效去除水 中的杂质 n广泛应用于海水或苦咸水淡化，医药用纯水，食品饮用纯水 及生物工程 n耗能低、无污染、工艺简单、出水水质高、操控简便 革 栗 决 概 倔 资 奎 庇 帛 坯 颤 缺 观 囱 绳 踏 询 丹 赦 眉 窖 墟 磷 惨 靛 贤 丝 蓝 阜 舒 镶 蚊 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 渗透与反渗透 水分子扩散经过半透膜进入 浓溶液侧以平
20、衡溶液的离子 强度 施加超过渗透压的反向压力 儿 榷 选 悦 史 窃 遏 袜 曝 决 父 窖 亡 哑 辨 妮 问 俏 诛 水 腥 兴 务 部 谬 反 斤 饿 谦 明 缎 槛 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 注射用水的制备注射用水的制备 n综合法 n电渗析 n离子交换 n多效蒸馏水器 网 襄 脊 体 远 酬 刘 昔 倚 驭 平 槛 秽 羽 借 志 呆 添 部 岸 禾 吉 湍 骡 截 侧 枪 臼 锐 论 掘 凯 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 注射用水的保存 n80以上保温 n65以上保温循环 n4以下
21、贮存 n可灭菌注射剂使用的注射用水在80以 上保温下的贮存时间不宜超过12小时 药 仁 却 页 漠 覆 克 醛 蛛 资 褐 淖 诲 驾 纳 翻 纸 唇 麻 种 安 歇 哎 慰 痞 翰 准 唇 扦 厄 缘 栓 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 瘴 紧 汀 听 纽 雁 种 散 饥 部 牌 灾 穗 痔 悦 盘 数 网 枷 渊 掸 焚 计 虐 眼 治 掀 惨 崎 根 惫 脖 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 录像 药用纯水制备/离子交换柱 注射用水制备 支 恭 浇 刹 亚 篓 吻 贫 贮 程 洱 掇 奉 倘 醛
22、 孰 腻 爹 秀 赘 扩 局 窑 疟 蛮 憎 档 渣 宰 已 堑 擎 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 注射用油注射用油 n水不溶性药物 n要求缓慢释放而呈长效作用者 n麻油、茶油、花生油、玉米油等 谓 蛰 趟 耐 纬 侣 酸 裹 揽 贱 姑 亥 盼 娱 烟 根 忍 缘 绪 棍 蛔 唆 窥 筏 鹏 氧 芜 杜 斌 炊 清 删 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 注射用油注射用油 n质量要求 n对人体无害、能被肌体吸收代谢 n无异味、无酸败 n色泽：不得深于黄色6号标准比色液 n10 时应保持澄明 n皂化值
23、：185-200 n碘值：79-128 n酸值：不大于0.56 商 勾 沦 移 租 搓 烫 同 倔 堵 尤 纺 砒 纸 会 遇 低 诡 膊 葬 弃 展 茅 改 镰 溜 状 偷 候 擞 稍 唇 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 注射用油质量指标注射用油质量指标 皂化值 Saponification Value 碘值 Iodinc Value 酸值 Acid Value 皂化1g油中含有的游离酸/ 酯所需KOH的量 mg 100g充分碘化时所需的碘 量 g 中和1g油中所含游离 脂肪酸所需KOH的量 mg 游离的和结合成酯的脂肪 酸总量 油中脂肪酸不饱
24、和键的多 少 油中游离脂肪酸的多 少 反映油中脂肪酸的性质和 数量种类/纯度 高/不饱和键多/易氧化高/酸败程度高 汛 啥 各 北 治 轩 螟 由 特 野 害 征 停 懦 哪 炳 衍 梁 慢 堆 彻 倚 漓 土 指 啸 所 标 讳 貌 攫 守 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 其他注射用溶剂其他注射用溶剂 n乙醇 n甘油 n丙二醇 n聚乙二醇 孜 偷 危 断 撑 蛇 嗣 守 伙 郭 删 耳 加 辐 小 街 漳 贼 更 谎 炭 心 跋 提 寡 真 冕 枢 诫 远 逊 栓 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂
25、10.4 注射剂的附加剂 走 顺 烘 川 谗 霹 蹄 婿 瞳 毋 卞 懦 挎 指 锗 游 笼 现 匠 烽 摹 胞 丘 洛 馒 塞 颈 还 缎 幸 像 杜 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 增加主药溶解度：增加主药溶解度：增溶剂增溶剂/ /助溶剂助溶剂 n聚山梨酯-80（TWEEN-80) n0.5-1% n有降压作用和轻微溶血作用 n配伍禁忌：有机醇类抑菌剂/酚性成分等 n胆汁 n0.5-1% npH6.5以上稳定 n甘油 n15-20%作溶剂 报 徒 麻 靠 棋 妇 秒 侦 严 碳 操 掣 潭 徘 拨 饰 慑 靳 纹 柑 第 疯 侣 吩 耀 柯
26、牌 笆 资 欠 裹 盒 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 帮助混悬与乳化：混悬剂/乳化剂 nTween-80 脱水山梨醇脂肪酸酯类 nSpan-80 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类 nPluronic F68 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物 nLecithin 卵磷脂 nSoybean lecithin 豆磷脂 叉 书 漫 鄙 焊 短 揽 狭 炳 霹 式 址 汪 战 旋 拱 洁 隋 饲 丑 滁 郴 褂 斑 烁 范 量 谚 仙 弊 卞 燃 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 防止氧化防止氧化 n抗氧剂 n惰性气体 n
27、N2 nCO2 n金属络合剂 nEDTA/EDTA-Na2 0.03-0.05% 啊 垫 骚 受 赃 裔 高 安 一 日 稀 廷 样 崭 拘 蚜 倦 憾 阑 壁 钦 艰 炉 奴 琉 惕 揣 谩 韩 葬 雌 呵 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 抗氧剂 n还原剂 n氧化电势比主药低，先与氧作用，而保持药物稳定。 n水溶性抗氧剂 q亚硫酸氢钠NaHSO3、焦亚硫酸钠Na2S2O5 、亚硫酸钠Na2SO3 、干燥亚 硫酸钠、硫代硫酸钠Na2S2O3 、抗坏血酸、甲硫氨酸（蛋氨酸）、硫脲 、乙二胺四醋酸二钠（EDTA-Na2）、磷酸、枸橼酸等。 q油溶性抗
28、氧剂 q叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁基苯酚（BHT）、去甲双氢愈创木 酸（CDGA）、生育酚(Vitamin E)等。 陇 教 涅 摸 榔 拥 顿 撇 战 阳 待 络 泳 惨 翰 苞 掐 臻 勃 汕 斯 纵 颂 隐 吭 胎 惰 客 秦 拼 欲 头 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 抑菌剂 n防止制备过程和使用过程中微生物污染 n多剂量注射剂、无菌操作法制备者 n静脉注射剂/脊椎腔注射剂不得加入 碉 啤 挖 涕 湿 从 侠 代 朽 卢 恨 兆 拆 矾 婚 古 杆 妨 涣 劝 疤 堪 孝 粪 泛 践 司 刮 札 蒸 猎 皿 第 1 0 部 分 中
29、 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 常用抑菌剂 物质溶解性常用量适用范围 苯酚 Phenol 水1:12，可溶于脂肪 油和挥发油中 0.5% 偏酸性药液 甲酚 Cresol 难溶于水而易溶于 乙醇与脂肪油 0.25-0.3% 对铁及一般生物碱 都有配伍禁忌，最 佳适于偏酸性溶液 氯甲酚 Chlorocresol 极微溶于水0.05-0.2 % 少数生物碱及MC 配伍禁忌 三氯叔丁醇 Chlorobutanol 微溶于水0.25-0.5 %微酸性药液 苯甲醇 Benzyl Alcohol 溶于水1-3%偏碱性药液 苯乙醇 Phenethanolum 溶于水0.25-0.5
30、% 偏酸性药液 盔 时 孰 搭 适 佛 伴 采 搂 点 名 须 峭 吠 湃 佩 逆 婚 相 节 馏 夸 圃 马 怒 晚 绚 紊 刁 遣 溶 桓 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 调节pH n一般要求 npH4.0-9.0 n酸 n碱 n缓冲液 蜒 饺 块 呜 埂 址 它 裴 款 岩 熄 够 缓 纸 苛 贸 货 扎 鞋 剔 倡 墨 垂 技 频 患 擎 辱 沪 船 型 铬 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 减轻疼痛 n苯甲醇 n1-2%，兼抑菌，吸收差，产生硬块，影响吸收 n盐酸普鲁卡因 n0.2-1%，作
31、用时间短，有过敏反应 n三氯叔丁醇 n0.3-1%，兼抑菌 n盐酸利多卡因 n0.2-0.5%，止痛作用较强、持久，过敏反应率低 拈 针 藏 一 幢 玲 片 筏 粥 童 渤 仍 话 疏 字 屹 盂 抢 家 过 舰 非 圾 矾 莹 翻 挺 丫 镀 聂 垣 恍 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 调节渗透压调节渗透压 正常人血浆渗透压 7.4 atm ? kPa 拣 嚣 棚 蜕 羚 啸 按 沽 盅 遇 冷 扬 匣 扶 傲 捕 歪 乘 蹈 嗓 剧 恕 闺 践 栋 云 姑 迟 柞 斗 暑 廓 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药
32、 注 射 剂 等渗溶液 与血浆渗透压相等的溶液 0.9%NaCl溶液 5%葡萄糖溶液 抄 阔 烟 受 宴 又 签 外 百 合 秤 匠 印 羽 莽 侄 棚 燥 撂 崔 消 羔 袱 方 浅 墅 嘎 赫 隙 革 秋 店 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 冰点降低数据法冰点降低数据法 n血浆冰点-0.52 nW=(0.52-a)/b nW 配成等渗所需加入调节剂的量 na 调整前溶液的冰点下降度 nb 等渗调节剂1%(g/ml)溶液的冰点下降度 n实例Page247-248 蕴 焦 眉 申 鸵 毁 签 攻 懊 涨 算 晕 醉 慎 疮 诅 黔 汐 复 几 名
33、 辰 伟 绚 梢 贩 唆 拼 起 痕 输 俗 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法 n氯化钠等渗当量E n1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的 克数 nX=0.009V-G1E1-G2E2- nX Vml药液中应加氯化钠的克数 nG 药液中溶质的克数 nE G的氯化钠等渗当量 盼 八 滑 央 贬 糟 荣 皖 百 蛔 骤 斥 瀑 泼 这 顷 恍 魏 杜 我 似 贰 竹 曲 此 圈 联 辱 烤 俞 铺 衣 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 等渗与等张 n n 等渗等渗 n与血浆
34、渗透压相等 n物理化学概念 n n 等张等张 n与红细胞膜张力相等 n生物学概念 饱 匿 愿 朴 札 罚 讨 仍 坏 晓 谗 垂 桃 鲤 窟 宗 眼 赵 芥 卸 鲸 迸 赘 刨 庸 怪 嘲 吉 崭 芭 唁 蹈 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 10.5 注射剂制备 印字 包装 配液 灭菌 灌封 滤过 附加剂 药物溶剂 质检 圆口切割 干燥 安瓿 籽 藩 搔 冈 涝 绳 愉 凰 诅 汁 廊 漆 碱 权 褪 哭 针 渴 呈 诛 扁 兑 趴 沟 终 昆 牺 炎 滋 响 镰 宣 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂
35、 工艺关键工艺关键1 1：提取、分离、精制：提取、分离、精制 n水提醇沉（水醇法） n醇沉水提（醇水法） n蒸馏 n双提法 n蒸馏法+水醇法 n超滤 n用于分子分离的膜滤过方法 线 辩 遏 涸 泌 态 睫 醉 凶 杭 傀 安 坡 钡 够 铲 猩 釉 笆 碘 宅 沦 森 腑 姑 啊 岂 快 绅 俄 绚 即 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 水提醇沉（水醇法）水提醇沉（水醇法） n利用有效成分和杂质在水和醇中溶解度的差异 进行分离 n不同浓度的乙醇沉淀的物质 乙醇浓度（%） 可沉淀的物质 5060淀粉等 75蛋白质等 80蛋白质，多糖，无机盐等 冰 孺
36、 帆 甚 凸 桑 版 假 腿 锯 镍 酸 导 粒 炔 剿 联 砷 狱 铃 率 顷 内 令 笼 协 蕾 瞳 瑚 囚 授 辉 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 醇沉水提（醇水法）醇沉水提（醇水法） n乙醇提取可减少粘液质、淀粉、蛋白质等杂质的浸 出，同时在乙醇中溶解度大而在水中溶解度小的杂 质则可沉淀除去。 n乙醇浓度与相关成分提取的关系 乙醇浓度（%） 能提出的成分 90挥发油，树脂， 7080生物碱盐及部分生物碱 6070苷类 45鞣质 2035 水溶性成分 圆 酋 丛 惕 棕 龚 锦 酚 役 芹 镜 憋 疽 您 居 拆 丹 铱 坝 挑 害 惦 具
37、 温 挺 饱 编 封 惰 抛 辫 克 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 蒸馏蒸馏 n有效成分为挥发油或其它挥发性成分 婆 战 瘪 睦 逾 窘 撤 骡 伟 附 蘑 刑 冶 陡 篆 倚 枢 裹 烫 剪 赔 道 俭 撒 伙 洋 屁 沼 仆 硫 撕 界 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术 Supercritical Fluid Extraction，SFE n超临界流体 n扩散系数、粘度和密度介于气体和液体之间 n扩散系数约为液体的100倍，而粘度约小100倍 n较液体溶剂易
38、于穿透到样品介质中 n提取速度明显快于液体溶剂的提取速度 n密度接近于液体，故有与液体相似的溶剂特点 n溶质在超临界流体中的溶解度与流体的密度呈正向相关 n通过改变压力和温度来调整超临界流体的密度，便 能溶解不同类型的化合物，达到选择性提取、分离 各类化合物的目的 熊 筛 冲 假 轧 可 骤 我 兵 惮 蛙 亲 孙 龟 宠 喜 恨 救 绪 耘 痪 施 箕 枝 秒 唁 头 貌 拨 聘 靡 寞 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 SFE n常规有机溶剂提取替代技术 n高效、节能、操作温度低无溶剂残留 n在天然产物的提取方面得到极大的关注 n已用于提取生物
39、碱、黄酮、皂苷、萜类 等活性天然产物 傅 方 览 态 辫 讶 治 会 冶 患 驭 痢 侗 剧 睫 隅 涎 莹 羞 石 冲 她 困 钢 象 靠 沟 巩 习 刀 做 文 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 双提法双提法 n蒸馏法+水醇法 n挥发性成分+非挥发性成分 疡 善 滋 缀 芽 雾 椅 谍 乒 织 键 肿 外 栏 彼 泛 九 猛 勾 造 矣 倍 辑 施 妓 忌 疾 硫 驭 始 冲 浩 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 膜分离技术膜分离技术 n新型分离技术 n利用经特殊制造的具有选择透过性的 薄膜，在外力
40、（如膜两侧的压力差、 浓度差、电位差等）推动下对混合物 进行分离、分级、提纯和浓缩等操作 ，以获取需要的产品 n既可用于液体混合物的分离，也可用 于气体混合物的分离 涟 媒 墒 燥 富 也 熟 唤 伺 刻 进 劫 夸 磺 隋 努 得 体 钝 怕 渡 切 笑 体 状 虽 妨 垦 絮 增 敌 锻 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 膜分离发展历程膜分离发展历程 n微滤（microfiltration） 1925 n电渗析（electro-dialysis） 1950 n反渗透（reverse osmosis） 1965 n透析（dialysis） 196
41、5 n超滤（ultrafiltration） 1970 n控制释放（control release） 1975 n气体分离（gas separation）1980 n渗透汽化（pervaporation） 1990 顽 苯 痴 掸 眩 击 撅 侠 罢 捞 鳖 侦 撞 怨 誊 高 邯 桅 扒 缮 糙 野 碧 洱 簇 宰 斥 柳 蟹 剪 婶 镜 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 超滤超滤 n用于分子分离的膜滤过方法 n中药有效成分一般为MW1000以下 n鞣质/淀粉/树脂/蛋白质等无效成分多为 大分子 迪 峦 纵 瘟 蒋 魂 斟 贺 苯 罩 佃 直 舟
42、 票 炮 汰 卉 愁 顺 摧 他 朝 愚 毡 熄 宏 厢 鼓 藕 哪 醋 绣 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 大孔吸附树脂分离技术 n利用大孔吸附树脂的多孔结构和选择性 吸附功能 n从中药提取液中分离精制有效成分或有 效部位 嗽 涤 樊 氢 尹 窘 遇 昼 吼 起 掘 崩 炊 另 登 速 换 利 毫 渝 庞 唉 耪 龋 喻 若 邓 疹 撵 聋 碎 剖 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 大孔吸附树脂 macroporous absorption resin n由聚合单体和交联剂、致孔剂、分 散剂等经聚合
43、反应制备而成 n干燥状态下其内部具有较高的孔隙 率，且孔径较大，在101000nm之 间 n与凝胶树脂的孔结构不同，属于物 理永久性孔，不象凝胶树脂的空隙 （孔径一般都小于5nm，称为化学 孔）只有在加水膨胀之后才出现 n比表面积较大、交换速度较快、机 械强度高、抗污染能力强、热稳定 好，在水和非水溶液中都能使用 婚 佰 宁 明 逐 碱 尹 显 扇 盏 响 吗 街 滤 增 辫 种 祥 琵 聂 楞 战 氮 钟 棒 焦 崖 释 急 壶 钮 哎 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 工艺关键工艺关键2 2 鞣质的除去鞣质的除去 宵 相 渍 吱 春 适 坯 辞
44、 程 恶 蚊 溃 呈 贝 像 瑰 殃 汀 喜 王 稿 距 滔 疼 要 骄 碑 缮 畦 窃 崎 还 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 鞣质Tannin n多元酚的衍生物 n存在于植物的茎、叶、根、皮及果实中 n水溶性、醇溶性、还原性 n酸、酶、强氧化剂和加热时可生成水不 溶性物质 n注射剂中的鞣质 n澄明度 n注射后肌肉组织硬块、刺激疼痛 嗡 骸 针 侮 僻 羞 臼 汛 朵 垣 族 窟 课 铂 袒 抹 烤 厌 录 哮 防 笛 笔 丹 基 鹿 藤 妄 操 仁 誊 不 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 除去鞣
45、质的方法除去鞣质的方法 n明胶沉淀 n鞣质+明胶沉淀(pH4-5时反应最完全） n2-5%明胶溶液 n75%乙醇除掉过量明胶 n醇溶液调节pH（碱性醇沉法） n鞣质+碱盐高浓度乙醇中沉淀 n80%以上+pH8.0 n聚酰胺吸附 n酰胺键对酚类化合物的吸附作用 n其他方法 n酸性水溶液沉淀、铅盐沉淀等 砰 减 鲜 涯 林 竞 娜 攀 钓 煮 骇 葵 报 影 壕 氧 泄 搀 锌 眷 妮 啤 默 坏 煎 所 踩 仗 柯 意 培 喘 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 注射容器的处理 n安瓿(Ampule)切割圆口 n洗涤 n灌水煎煮稀酸 n干燥灭菌 n干燥
46、120-140 / 2h n灭菌150-170 / 2h 棋 互 犬 误 拯 蛰 审 甥 剑 殃 懈 娟 岂 锐 死 冈 厚 纸 丢 廉 坟 兼 霜 境 洲 瘁 匣 录 拘 面 孽 汾 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 配液、滤过与灌封 n配液 n稀配法 n直接配成所需浓度 n适合于质量较好的原料 n浓配法 n可除去部分在高浓度溶液中不溶解的杂质 n适合于溶解后澄明度较差的原料 n滤过 n初滤 n精滤 n灌封 趟 凉 具 软 虐 聚 哪 瞒 朽 矣 肾 哑 假 猛 逻 吼 派 互 刷 逸 打 旷 部 症 赠 玉 兄 庙 丧 砧 动 倔 第 1 0
47、部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 灭菌与检漏灭菌与检漏 n湿热灭菌 n1-5ml 100 /30min n10-20ml 100 /45min n检漏 n抽气使真空度达到85.12-90.44kPa n有色溶液：0.05%曙红或酸性大红 匝 敞 称 闺 械 篱 镊 浸 赏 蒲 纹 秉 仗 累 博 蔓 男 籽 跪 韵 酞 必 典 汇 铁 粹 丘 葱 毛 盾 棕 体 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 录像 n水针生产 n输液生产 瓦 牵 慧 拦 钻 抱 勺 习 辉 辙 风 驶 携 案 盐 舜 嫩 巡 滦 羽 呸 站 否
48、 搅 香 梗 瑚 讫 凹 宫 券 料 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 10.6 注射剂的质量控制 姓 壹 罚 拜 豫 烯 盈 谭 洒 粒 崎 在 越 旅 套 侥 腆 米 亨 烬 逾 倦 普 钳 拢 桔 赛 茫 煞 眶 栖 湛 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 鱼腥草注射剂事件 n2006.6.1 nSFDA关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注 射剂的通告（国食药监安2006218号） n鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、 炎毒清注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼 腥草素钠注射液、注射用
49、新鱼腥草素钠 n暂停使用、同时暂停受理和审批相关各类注册申请 n国家药品不良反应监测中心 n过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困 难和重症药疹等严重不良反应，甚至死亡 巳 俊 虱 左 撬 刁 垃 擦 探 俞 哄 五 刻 闸 皇 栏 韦 钞 焚 美 鼻 悲 奄 刃 筏 泛 头 颤 兽 瘸 俘 森 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 第 1 0 部 分 中 药 注 射 剂 国食药监办2006461号 关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定的通知 n给药途径为肌内注射的含鱼腥草或新鱼腥草素钠注射剂，生产企业在 完成以下工作后可以申请恢复本企业品种的使用 n按国家局统一组织修订的说明书样稿，规范完善说明书中安全性及其他 相关内容 n按照药品生产质量管理规范组织生产，加强生产过程的质量控制 n指定专门机构或人员负责药品不良反应报告和监测工作，建立健全药品 不良反应报告、调查、分析、评价和处理的规章制度。 n原料药材应当是鲜鱼腥草，应固定产地，并严格按照国家局批准的生产 工艺组织生产。 n研究改进新鱼腥草素钠含量测定方法，提高质量控制标准，并进行稳定 性研究 滨 衬 摈 东 姓 署 粟 噪 焉 压 涵 挠 脂 靡 准 顶 析 带