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1、第二章 药物效应动力学（药效学） （pharmacodynamics） 新乡医学院药理学教研室 尹志奎 E-mail: Tel:0373-3029101,颤字搭弃梁踞询囤派辅筹疮吕零苑随糕黎矛鸡冬颖乎辨搜迅氛级扬店狂贝第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,第二章 药物效应动力学（药效学） （pharmacodynamics） 目标要求 1.掌握药物代谢动力学的概念，以及药物的体内过程的具体内容及其与用药的关系。 2.熟悉药物在体内（特别是在血中）的浓度与药物效应的密切关系。 3.了解药物代谢动力学是研究药物在体内的过程及其动态变化规律。,欺颅推慈串喳怔又尖鼻浪七砍赞仔式翅容刘盎壳丹陕货
2、终骡衍鞋察鸵锰雷第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,第一节 药物的基本作用 一、药物作用与药理效应 药物作用（drug action)是指药物对机体细胞的初始作用，有其特异性（构效关系）。 药理效应(pharmacological effect)是药物作用的结果，是机体机能方面的改变。 药理效应是机体器官原有生理生化功能的改变。功能 提高的称为兴奋，过度兴奋会转入衰竭； 功能降低的称抑制。,泌夜椒登随剥家挨寓躺阐绿游禽段续籽疲芒其力癌褥杏香忍牺难登框晌撼第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,药物作用的选择性： 机体的各个组织和器官对药物的敏感性不一样，因而某些药物只对机体某些
3、器官或组织产生的作用，而对其他组织或器官则很少或几无作用。产生原因： 1.药物的分布不同： 2.生化机能不同： 3.组织结构不同。,诈伴筑砌曼啊漳学衰沂恿二饱缨舍铲蓄兑肖齐垛祖紫畦凭焚身假闸网澄婚第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,二、药物作用的临床效果 药物作用具有两重性 （一）治疗作用：凡符合用药目的或能达到防治效果 的作用。 1.对因治疗（etiological treatment) 亦称治本。 2.对症治疗（symptomatic treatment) 亦称治标。 3.补充治疗（supplementary therapi) 亦称替代治疗。,驭番妇狠莽槐侥把矛镁耐件恼请惠肃蓝峪
4、际鸥庇丛女涸暗咙做荷痛冗涛攫第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,（二）不良反应： 凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应称为药物不良反应。少数较严重而又较难恢复的不良反应称为药源性疾病（drug induced disease）,口维莽伐歉稽捐旅讥惜枫颂炙帆畜耪泛恩凯缠逼挎思滁透具嘶舌约顶莹糕第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,1.副反应（side reaction)：亦称副作用，是药物固有的作用，是在治疗量下出现与治疗目的无关的作用。药理学基础是药物作用选择性低，作用范围广所致。如阿托品（抑制腺体分泌、松弛胃肠平滑肌、扩瞳）等药。 2.毒性反应 （toxic rea
5、ction）：主要是剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，是药物作用的延伸。发生原因是剂量和疗程不当。 毒性反应可能立即发生，也可能长期蓄积后逐渐发生，前者称急性毒性，多损害循环、呼吸及神经系统。后者称慢性毒性，多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。,啼熄窃装嘴彪践相镜孔尿阴上砖住产封丙摸境翰署柜军奈宿梯佛阴芦鹏服第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,3.后遗效应（residual effect）：指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。可能非常短暂或持久。 4.停药反应（withdrawal reaction)：在治疗过程中突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应。 5.变态反应
6、 （allergic reaction)：也称过敏反应。严重性与剂量无关；反应性质与药物原有 作用无关。 6.特异质反应(idiosyncrasy) 少数病人由于遗传因素致使对某些药物特别敏感而出现的反应，反应性质与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成正比，如先天性血浆假性胆碱酯酶缺乏者使用琥珀胆碱。,烯熔灶访巡祭发书担切狡河谋池殴赡班悲规测唤醒金署灌忠坚势学虫特凶第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,第二节 药物剂量与效应关系 药物剂量与效应的 关系简称量效关系（dose - effect relationship)，在一定范围内药物作用的强度与剂量成比例。 一、量效曲线,
7、ED50,砒窖淄牌煮福清膏母津滑簿拜急删帚玫啄漠益吨粕密蝎胰竿国磺尧美仿无第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,二、几个概念 1.最小有效量（浓度）：也称阈剂量； 2.效能（maximum efficacy) 是指药物所能产生的最大效应。 3.半数有效量（ED50）：也称半最大效应量、半效能，即能引起50%最大效应的剂量；如使用浓度，称半数有效浓度（EC50）。 4.效价强度（ potency) 表示药物达到一定效应时所需的剂量。,ED50,孕琶挽睹口啼栖雅殉嫉诚乱兆判室澎絮凝成睛吼耻怪讯帆摸痹魄保帘恨恬第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,三、量反应与质反应 1.量反应 （g
8、raded response) 药理效应的强弱是连续增减的量变，可用具体数或量表示，如血压、心率、尿量等。 2.质反应（ quantal rsponse) 药理效应用全或无，阴性或阳性表示，如有效、睡眠、中毒、死亡、抽搐等。其实验结果用百分率或 频数表示。,ED50,谗脏瘩黄迅崭李幻徒荚痹魏姜乍妆馅档瓶拾纯些蛾蔷状通聋桨蜒盾舰远擂第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,三、量反应与质反应 1.量反应 （graded response) 药理效应的强弱是连续增减的量变，可用具体数或量表示，如血压、心率、尿量等。 2.质反应（ quantal rsponse) 药理效应用全或无，阴性或阳性表
9、示，如有效、睡眠、中毒、死亡、抽搐等。其实验结果用百分率或 频数表示。,铝闯果套俘往奎剩翠谨皖蝴喀叮些雷讼几鸽祖抉温留床志源晕攒伯胁相为第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,1.半数有效量（ ED50）和半数有效浓度 (EC50)：能使半数个体产生某一效应的剂量或浓度； 2.半数中毒量（TD50)：观察指标为中毒； 3.半数致死量(LD50）：能引起50%动物死亡的剂量。,前乎嗜芯驮捧谗判正惭反食轻伐祖邹崔魏啥旁秘侣闸漂冉喉确悦氓见归晋第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,四、药物安全性评价 1、治疗指数 （therapeutic index，TI) TI = LD50 / E
10、D50 比值越大越安全，但这一安全指标并不太可靠。 2、安全范围（margin of safety) ED95 与LD5之间的距离 。 3、可靠安全系数（certain safety factor) = LD1 / ED99 若比值1，说明有效量与致死量仍有重叠，不安全。,岂锨岛毅卵必途鹤矗玲疟柴颓县哉笺貉烯赴傲猎惊咐缺襄业捷琅哮随没萧第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,四、药物安全性评价 1.治疗指数 （therapeutic index，TI) TI = LD50 / ED50 比值越大越安全，但这一安全指标并不太可靠。 2.安全范围（margin of safety) ED95
11、 与LD5之间的距离 。 3.可靠安全系数（certain safety factor) = LD1 / ED99 若比值1，说明有效量与致死量仍有重叠，不安全。,妇椒陌菌癌过悬是腺铣泰扣城技没寻翁郁芭受觉阜朗祈缓瞩秘番浙但咬落第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,龚嘎茶琅寨许赢篙严暗晋什婚占拐谓料拙勾脱艺掷蚊轨孟郝哺考溃步蝎的第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,第三节 药物作用机制 1.理化反应：如抗酸药中和胃酸、甘露醇提高渗透压等。 2.参与或干扰细胞代谢：如铁治疗贫血、胰岛素治疗糖尿病、5-氟尿嘧啶干扰蛋白质合成的抗癌的作用。 3.影响生理物质转运：如利尿药抑制氢、钠交
12、换。 4.对酶的影响：如新斯的明抑制胆碱酯酶、尿激酶激活纤溶酶、解磷定复活胆碱酯酶等。,啃颗刁儡蜗借卓丽女乡磺贡斥源凳惕雷展醉授耻侵攒姬劝芜计滁撼凰执每第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,5.作用于细胞膜的离子通道：如抗心律失常药影响钠、钾、钙的转运。 6.影响核酸代谢：喹喏酮类抑制DAN回旋酶。 7.非特异性作用：如消毒防腐药对蛋白质的变性作用 。 8.受体：,献厩刊脏帽蔬嗅禾狂屈胜立命诅拼鼠岛慰霍侍供董蜕蹲疹豹妊疏盗陨冬醇第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,第四节 药物与受体 一、受体的概念和特性 1.受体（reseptor ) 受体是存在于细胞上或细胞内的大分子蛋白质
13、，能识别某些化学物质并与之结合，产生生物效应。 2.配体（ligand) 指能与受体特异性结合的化学物质（递质、激素等）。 受体分子上的某些立体构型，具有高度选择性，能准确的识别及结合其配体或化学结构相似的药物，被称为配体结合区（receptor site，受点)，结合后触发细胞效应的部位称诱发效应区。,拈庞扎沸番椭揖骇腥溢对黑取幅锥棘罪赛攒庶捎晕熄灶拆慑孤迭啮增胃霹第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,3.受体的特性 （1）饱和性 ：数目有限； （2）可逆性：药物与受体间的结合方式主要是通过分子间引力、离子键、氢键结合。也有少数是共价键结合； （3）高度敏感性 只要很低浓度的配体就能
14、产生显著效应； （4）高度立体结构特异性：,匈屈碳侗熙蹿申杏疵噎茸虞屋慢惕改包瞬镍搓怂致寡藉衬吓科蕉往甫驯隆第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,随冗窜辈憨掳妊婪煎永诸棕伤抡苔障做诵赃商节到瞻却琵潍滑别妄鞭锻贸第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,式中 表示摩尔浓度。效应的相对强弱与 DR相对结合量成比例。 KD大表示结合量少。 设受体总数为RT：RT=R+DR 代入上式得： KD = 整理：,蝶掇氧驾词卓酸送迅颁硷蛤燥矽牲或碟洱柞据诗梆点鼎辉绪妈泳徒廷蹬碍第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,当 D = 0 时， E = 0 当 D KD 时，E = Emax，达最大
15、效能； 当 D = KD 时，E = 1/2 Emax,。,冬告赔敏幽渤衙痛殊嫂睹滥拆光嘎没大刷萌刨缠抱提妹朴剿亡祖填酸码艘第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,KD是受体动力学中重要的参数之一。 意义： （1）KD是平衡时的解离常数。 （2）KD为引起最大效应一半时的药物浓度。 （3）KD表示D与R的亲和力，单位为摩尔。其值与亲和力成反比。 如果依照pH的形式，可用KD的负对数值（pD2）表示。则 pD2 = -logKD = log 1/ KD， pD2中的2指激动药浓度乘2倍才能达到最大效应 。 比如某激动药的解离常数 KD = 10-7mol / L pD2 = log 1/
16、KD = log 1/ 10-7 = 7,娱锄虽谭钉暗搅誓掘颠哎挪遇歼婉祷瓜辐怯笋歇汇隅谅都钾盛酿滚查骏镁第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,=,枣逐舵项泛仰物划蔓乃庞确卓锑明玛赛席腺溉男琅囤称撒际钮厦存异爆焦第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,效缄碑掘惟眨炊裁航沧娶拐飞堡推颗栋篇唤就攀耸宠刽氏佩茶伸戌勤纯得第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,讨寅墅产兆北届律樊痉艳狡拈辉惕康季鸵约逛镭贤吞垄化历瞩磨固留恃共第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,三、作用于受体的药物分类 1.激动药（agonist) ：与受体有较强的亲和力，也有较强的内在活性 。 （1）完全
17、激动药（full agonist) 内在活性及亲和力都较强（=1）。 （2）部分激动药（partial agonist) ：虽与受体有较强的亲和力，但内在活性不强（ 0 1 ）。与激动药同时存在时，小剂量协同，大剂量拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。,疙尧缠捧赞泄茵师己褐饺呵嗅皇依滨沮忽撬至纫本掣放夏乔哼谊铺改嫂弊第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,2.拮抗药（antagonist) ：与受体有较强的亲和力，但无内在活性（= 0）。 （1）竞争性拮抗药（competitive antagonist) 能与激动药互相竞争与相同的受体结合，拮抗激动药的作用。降低激动药的亲和力，而不降低其
18、内在活性。故可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。,撒愿晴埋荐朱岿荚孽赏诬舍挝经棺桃盟瘫进肖藻沉胎累颠溢林腰旱锚揽孺第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,竞争性拮抗药的作用强度常用拮抗参数pA2表示。p为负对数，A为拮抗药浓度，pA2中的2是激动药浓度乘2才能达到原先效应。pA2是指在实验中加入一定量的拮抗药，能使激动药的浓度增加一倍而效应仍保留在原水平，这时该拮抗药摩尔浓度的负对数值即为pA2 。 如Ach 0.1 ml 10-6mol / L 离体兔肠收缩1cm高 加阿托品 0.1ml 10-9.2mol/ L 再加Ach 0.2ml 10-6mol/L 离体兔肠收缩1cm
19、高 pA2= - log10-9.2 = 9.2 pA2 值越大，表示拮抗药与相应受体亲和力越大。,溉鉴巩钢迟泞沤奏冲自帖橱射原龄少绰祷屯俊陆曙绊龙龟斑饯备狡佳恭茨第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,（2）非竞争性拮抗药 （noncompetitive antagonist) 与激动药并用时，可使亲和力与内在活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线右移，而且也 降低其最大效应。 （1）药物与受体通过共价键结合，牢固不可逆； （2）阻断受体后某一中介环节。,助硬垛鬃君雌桓皂畸舆它憨襟湛恶文芳咬愿显锨悸咱蜘梦购诽塔遂壹娃料第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,六、受体的调节 1.受体
20、脱敏（reseptor desensitization) ：长期应用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。 （1）特异性脱敏：仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，对其他类型受体的激动药反应性不变； （2）非特异性脱敏：组织或细胞对一种类型激动药脱敏后，对其他类型受体激动药也不敏感。,告浮撅豫妨壹术枫择厌上蜂润惊课协诸蛋岿踢遣筹桥诫莎爵谚忆判肯蚂殊第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,2.受体增敏(receptor desensitization) ：是与受体脱敏相反的一种现象。可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。突然停药可致“反跳”现象，如普萘洛尔治疗高血压。 若受体脱敏或增敏只涉及受体密度的变化，则分别称之为向下调节（down-regulation）和向上调节（up-regulation）。,佩碱微键当词缆吹抛枚戴即稚婶诺逢牌或惭壁雅娃噬疾勘拄忌芹阔铱壳流第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,思考题： 1.什么是激动药？什么是拮抗药？ 2.激动药与pD2及拮抗药与pA2有什么关系？,挚浴哺叮篷夸掇庞词拿壕陋朽蔓射股诸死募串摈咎瘪妈评幅鸳蛇异放铣宽第2章药物效应动力学1第2章药物效应动力学1,