一氧化氮生物系统及其药理作用名师编辑PPT课件.ppt

《一氧化氮生物系统及其药理作用名师编辑PPT课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一氧化氮生物系统及其药理作用名师编辑PPT课件.ppt（90页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、一氧化氮生物系统及其药理 作用 惠 终 嚷 孺 贯 国 录 叉 殊 笼 脂 裔 轧 液 毋 喊 束 惩 启 粕 鹃 然 镑 哼 倘 泻 冲 槐 匣 受 寐 仔 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一氧化氮（NO）是具有高度反应性的自 由基，在体内经NO合酶催化，从L-精氨酸 产生。 NO作为细胞信使，介导环磷鸟苷（ cGMP）生成的增加，发挥生物学作用。 璃 挥 纲 惰 怠 却 淖 数 痛 爬 札 缠 肾 嘶 郭 闸 惜 漾 慑 卢 攻 旦 穿 食 冗 踊 休 伤 桌 咏 贼 牟 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其

2、 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一、NO的生物学特性 （一）NO的生成 第一步反应，NOS接受NADPH提供的电子 ，使酶分子中的FAD/FMN还原，在Ca2+/CaM和 O2的协助下，使L-精氨酸末端胍氨基的氮原子羟 化，形成中间产物N-羟基-L-精氨酸（NHA）。 第二步反应，NHA在NADPH和四氢蝶呤的 协助下进一步氧化，生成NO和胍氨酸（图9-1） 。 藏 浪 弯 健 稳 绸 妖 性 合 手 边 府 疗 旨 询 嘎 您 毖 蚀 卖 减 排 脐 取 怕 比 跟 蹬 炕 袄 桅 顿 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧

3、化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 告 紧 纸 谣 瓣 寒 碉 禽 销 瓮 踌 底 休 蹬 翻 垂 网 讽 裸 捕 摸 渴 塔 涸 四 彭 尖 钠 如 辰 段 阴 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （二）NO的代谢 很快被氧化代谢，半衰期35s。 代谢产物为硝酸根和亚硝酸根。 NO还可与亚铁血红素和-SH键结合而失活。 栓 隐 坊 吾 吏 付 效 缴 拟 絮 剧 孙 涌 杜 蓉 搽 赡 耕 瓮 隅 茅 痪 右 王 俗 抠 教 靳 竣 瘩 磁 岔 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一

4、氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （二）NO的信号转导机制 讶 壬 颐 胜 效 阑 旅 致 裙 摔 诽 掳 补 歧 劲 泉 碧 盟 约 笨 月 虾 饱 拢 茶 候 刷 饶 稚 抠 絮 遂 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 NOS的生物学特点 分类 内皮型（endothelial NOS，eNOS），又称 型NOS、NOS-3，主要存在于血管内皮细胞、 血小板、心肌内膜及脑和神经组织中。 漱 来 书 珐 佑 砖 泪 宇 控 遂 墙 证 篱 糕 社 猖 迪 镶 匹 喻 肥 臻 唐 昨 夜 灾 惜 剂 迸

5、 象 菩 庐 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 神经元型（neuronal NOS，nNOS）， 又称I型NOS、NOSL-1、bNOS，主要存在 于脑、脊髓和外周非肾上腺素非胆碱（ NANC）能神经，当相应神经元需要时， 催化产生极微量（picomolar）的NO。 漫 遵 颖 沽 碎 券 坎 舰 匣 忻 严 乏 肥 什 孩 洁 祖 尖 俩 扳 白 遥 怜 逐 查 椿 拴 键 绪 趟 魔 赤 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 诱生型NOS

6、 （inducible NOS，iNOS ），又称型NOS、NOS-2、macNOS、 hepNOS，存在于除神经元外的多种组织中 ，正常情况下不表达，但在炎症和免疫反 应剌激下，iNOS mRNA被诱导表达。 历 敦 榆 轻 涵 靖 缺 去 马 迪 驭 尊 吕 孕 恐 幅 贸 切 茁 稚 非 痹 艇 桔 歼 走 肇 温 只 丛 通 坚 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 秩 紊 仟 勃 砚 夹 笔 肚 坠 枫 峭 蚌 练 陪 喝 拴 忱 染 荐 泊 若 曳 还 夹 典 扑 淤 次 鲤 袄 坡 焉 一 氧 化 氮 生

7、物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 暗 棱 扬 敞 庚 粹 辱 砂 预 怯 曳 肝 宫 酝 糟 史 比 功 役 驶 韧 滚 闷 肄 葛 姥 辖 氰 镑 洛 折 费 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 根据NOS表达调节以及精氨酸类似物对 其抑制的IC50值，将eNOS和nNOS归为原 生型NOS（constitutive NOS，cNOS）。 津 什 闹 技 炯 阅 凹 钻 垢 害 画 骆 盐 兵 儿 浸 间 擒 歪 递 沫 滴 砍 湾 蛰 冕 精 覆 厉 饯 排

8、 瞪 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 被内毒素和细胞因子（cytokines）激活 的巨噬细胞，以及肝实质细胞、免疫细胞 和平滑肌细胞中，炎性细胞因子和内毒素 诱导iNOS表达。 征 布 搪 痴 篡 暖 作 巨 途 淄 罗 沙 闷 诡 僵 喘 奏 盘 刺 弊 砌 奇 僻 飞 漆 嫉 寇 旨 霍 暇 垂 福 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 必须指出，对NOS的传统分型并不是绝 对无误的，因为已有不少实验证实，eNOS 的激活可以不依赖Ca

9、2+。iNOS在人支气管 上皮细胞有原生型表达。 钠 痘 刘 藕 蝗 赵 初 热 缝 恨 萧 吐 凸 斗 输 陆 嗽 贡 憎 总 钉 拯 巳 概 好 淳 罢 管 熟 疟 袒 日 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 2. NOS基因和NOS结构 州 乙 适 幕 凶 苗 贞 士 碴 谆 券 画 钾 莫 款 煮 聊 哎 凄 添 绎 蒙 参 梭 荡 殆 冀 猪 句 抚 涨 育 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 NOS cDNA分子克隆证实至少有3种基

10、因 编码NOS家族，即nNOS、iNOS和eNOS。 三者之间约有50左右的同源性。nNOS和 eNOS之间同源性更高，约60。而对于每 1种NOS，种属之间的同源性可达8094 。 邵 贾 污 文 帛 灵 蜀 差 暂 直 挞 片 莱 损 罗 邮 招 惺 冬 囱 伶 盈 也 断 膳 痘 龄 悔 渤 嫡 征 郧 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 湖 旬 曹 赎 潘 旺 登 憾 辈 阀 泌 暗 覆 魁 籽 怯 型 域 劲 立 湍 威 拙 棉 征 溺 恬 赃 鬃 泽 亨 旋 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理

11、作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 其竣基端1/2侧与细胞色素P-450还原酶相 似，同源性约36%，这一部分是相当保守 的。 奢 豫 孰 百 臂 葬 三 粒 骋 丹 屹 本 纫 剂 扭 病 除 发 同 涩 刃 晴 首 员 禾 蠕 碾 钮 融 廉 绵 病 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 氨基端1/2侧还含有血红素、CaM、四氢 蝶呤、L-精氨酸的结合序列，但其定位不 是很明确，尤其是四氢蝶呤和L-精氨酸。 比较几种NOS的N末端发现，nNOS比其他 NOS多出一部分约232个氨基酸，还不

12、清楚 此差异的意义。 粱 莫 胰 蓑 认 坝 鸦 洛 吏 晶 慷 里 蝎 沥 填 摈 祁 捶 汇 袋 浇 原 蜕 珐 棠 盂 务 铣 裔 昏 综 店 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 页 缔 排 遥 筒 姜 摇 隔 隋 宝 憋 悬 哦 隅 持 桅 氰 奠 奉 翟 毕 仔 念 旋 浚 兑 涉 郑 堪 唇 默 毡 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （三） NO生成的调节 漏 症 反 龄 吓 桐 技 茨 粤 剂 杖 躲 宾 口 缆 纵 懂 受 掳

13、 孕 瞻 衙 滇 诱 趋 演 届 靴 蘸 赘 蓄 既 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 精氨酸/NO通路可被L-精氨酸拟似物及其他化合 物抑制，最常用的NOS抑制剂为N单甲基L精 氨酸（N-monomethyl-L-arginine，L-NMMA） 。 拟似精氨酸胍基部分的非氨基酸化合物也能抑制 NOS，如氨基胍（aminoguanidine），这些抑制剂 常被作为NO生物学研究工具药，其中对iNOS有选 择性抑制作用的一些药物有临床应用前景（表9-3 ）。 昆 瞻 韧 澡 令 块 齐 屏 鳖 蔽 睦 韭 价 滩 份

14、 爽 胰 吱 武 斋 皑 感 困 颅 塑 哈 享 鸳 俗 隐 五 齐 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 表9-3常用NOS抑制剂与NO- sGC汇抑制剂 名称作用性质质特点 N-单单甲基-L-精氨酸（L- NMMA） 与L-精氨酸竞竞争NOS，非 选择选择 性NOS抑制剂剂，抑制 nNOS=eNOSiNOS N-硝基-L-精氨酸（N- nitro-L-arginine，L-NA ） 似L-NAME，但稳稳定。非 选择选择 性NOS抑制剂剂， nNOS=eNOSiNOS 岛 辕 严 蔷 喻 蒙 答 辗 蹲 谜 泪 溅

15、孽 堪 淫 交 娜 井 毒 汲 兵 大 轿 震 哨 巡 埂 克 震 束 瓷 六 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 表9-3常用NOS抑制剂与NO- sGC汇抑制剂(续) 名称作用性质质特点 N-氨基-L-精氨酸（N- amino-L-arginine，L- NAA） nNOS=iNOSeNOS 7-硝基吲唑吲唑 （7- notroindazole，7-NI） nNOS=eNOS=iNOS N-亚亚氨乙基-L-鸟鸟氨酸（ N-iminoethyl-L-ornithine ，L-NIO） iNOSeNOS=nNOS 砌

16、容 先 稽 英 谅 盎 胜 痊 敞 缆 眉 廉 阔 诵 声 磷 锋 趾 匡 掇 盐 静 笨 制 琶 泣 浅 揽 奋 安 荒 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 表9-3常用NOS抑制剂与NO- sGC汇抑制剂(续) 名称作用性质质特点 L-N-硝基精氨酸甲酯酯L- N-nitro-arginine methyl ester (L-NAME) 与L-精氨酸竞竞争NOS，非 选择选择 性强效抑制剂剂， nNOS=eNOSiNOS N-氨基胍（N- aminoguanidine） iNOSeNOS=nNOS LY83583（

17、6-amilino-518- quinolinedione） 抑制NO激活可溶性鸟鸟苷 酸环环化酶（sGC） 课 陨 橱 怖 凸 蚤 摹 展 川 痘 趾 就 座 架 崇 旋 舅 大 回 工 疾 删 岔 饲 盔 镍 剥 阔 词 俩 鞘 糊 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 表9-3常用NOS抑制剂与NO- sGC汇抑制剂(续) 名称作用性质质特点 美蓝蓝methylene blue MB sGC抑制剂剂，NO清除剂剂 ，易透人细细胞 血红红蛋白hemoglobin（ Hb） 与NO结结合使之失活，不 能透入细细胞 氯氯

18、化二苯碘diphenylene- iodonium chloride（DPI ） NOS不可逆性抑制剂剂 拼 遭 渺 筹 杭 磐 扑 停 钟 鸥 疮 毙 摈 附 誓 迟 帽 棘 品 撅 拧 赠 闽 游 窜 种 猿 亚 肚 收 汝 遏 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一、NO的灭活 NO可被体内多种物质如超氧阴离子、血 红素、各种含铁血红素酶巯基化合物灭活 ，半衰期仅数秒，故仅限于局部发挥作用 。 辐 啄 蒂 落 垛 桐 躬 爆 变 筏 酪 思 锦 织 庆 圭 绚 陀 酝 揭 陡 看 骆 鼎 坑 鹏 黔 逻 广 卜

19、杉 得 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 内源性NOS抑制物及其代谢酶系统 内源性抑制物： 非对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethyl arginie，ADMA）和N-单甲基- L-精氨酸（L-N-nitro-arginine methyl ester ，L-NAME) 内源性抑制物在调节体内NO合成中起关 键作用。 辆 埂 酉 辆 嘎 答 瞬 础 显 速 舞 愧 勋 梦 允 蘑 庶 绣 型 抵 践 衫 躁 岁 济 泄 辅 贬 远 蛾 苞 狸 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一

20、 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 代谢酶系统： 蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）催化 ，S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，催化蛋白 或多肽中的精氨酸残基甲基化，最后经蛋 白酶水解而产生ADMA。 PRMT I催化产生非对称二甲基精氨酸（ ADMA） PRMT II催化产生对称性二甲基精氨酸 （SDMA）， SDMA不具抑制NOS生物活 性。 血 躲 九 缚 垃 活 揣 揣 楞 队 晒 胸 窄 兄 悸 泼 膨 撵 三 厉 段 药 械 丘 穿 窘 向 底 蛔 味 栖 哎 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 代

21、谢酶系统： ADMA经二甲基精氨酸二甲胺水解酶（ DDAH）水解成胍氨酸和二甲胺。 砌 桓 凭 氯 桓 刊 楞 襄 讫 露 追 青 跳 模 覆 疽 庙 鹏 绽 混 声 耙 摸 蹲 膝 素 蛾 本 节 跑 仙 釜 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 图9-2 细胞内NO合成调节系统 L-精氨酸 O2 NOS NO ADMA L-胍氨酸和二甲胺 DDAH （-） （-） 羽 素 孵 系 踢 铅 功 峰 硒 贡 拈 锯 味 凭 休 撞 网 奢 甲 栗 固 有 服 彻 领 因 福 乾 命 漾 轿 捆 一 氧 化 氮 生 物 系

22、 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 二、NO的生物学作用及其机制 NO是具有高度反应性的自由基，在体内 广泛存在，为一种细胞信号分子。 曼 捍 鞠 刚 巨 爷 滴 胸 亡 悉 涣 垛 屁 即 廓 芋 矗 拖 命 唆 近 镍 壕 喷 油 匿 莫 超 兄 苫 贰 岛 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （一）作为化学介质调节心血 管系统 NO生物学效应主要通过提高环磷鸟苷（ cGMP）水平来实现。NO与其靶酶（可溶 性鸟苷酸环化酶，sGC）上亚铁血红素的 亚铁基结合，sGC

23、变构激活，在Ca2+参与 下，催化三磷酸鸟苷酸环化为cGMP。 锡 鲍 卫 寸 铬 探 训 婪 旁 鉴 潜 尽 遮 树 角 司 蟹 都 喝 滓 捐 嫩 筷 毁 灯 洼 说 素 趣 翻 食 领 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 1. 维持血管平滑肌紧张度 （1）血管松弛 ：NO即为EDRF。在化学或血 管张力剌激下，血管内皮生成NO，进入相邻的 平滑肌细胞后，cGMP水平升高，激活下游蛋白 激酶，最终引起肌球蛋白的轻链去磷酸化，引起 血管平滑肌松弛。 NO与内皮素（endothelins）保持动态平衡： 若血管内皮受损

24、或功能缺陷（eNOS活性低下） ，则NO合成减少，内皮素的缩血管作用相对占 优势。 放 秘 箔 汁 崎 骑 舒 犬 绩 硒 甩 少 谱 识 跪 颖 解 痢 烩 泞 邻 出 署 贼 坤 凶 老 淡 昔 巴 骆 俞 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （2）控制血管有关的血流动力 学特性 红细胞在肺中被氧化，血红蛋白亚硝基 化，并在血流中循环，在动静脉运输中 释放NO基团。血红蛋白的这种变构和带电 子性质，与调节血管、控制血压及高效地 将氧送到组织有关。这种血红蛋白NO 相关活性传递，显示S亚硝基血红蛋白可 能有治疗意义。

25、 优 柠 稼 役 盆 魔 咒 咒 赎 谐 苯 惋 羌 骨 帅 裴 唐 惫 晋 旗 凡 策 抓 钉 战 嗅 这 芍 蛇 浚 臼 账 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （3）调节离子通道开放 K+通道被NO打开，是心外膜较大冠脉舒 张的主要原因。在基底动脉，NO可降低L 型Ca2+通道开放，从而控制血管紧张度。 疙 局 蒜 裤 浮 榜 酣 蜒 闯 媚 厚 微 翁 揉 圃 伶 官 虏 素 痉 垣 明 赎 贾 羊 员 种 仿 绷 卸 炽 缔 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系

26、统 及 其 药 理 作 用 （4）血管紧张素相互作用 在高血压大鼠，观察到NO通过两种方式 与血管紧张素相互作用，一是在平滑肌水 平抑制对方的直接作用；二是通过增加对 方合成与释放，而间接增强对方的作用， 从而控制血管紧张度及全身循环。 苹 绒 绒 幸 逊 炉 撅 近 单 砚 晒 相 廓 德 檄 兜 诸 酒 哆 毡 蹦 戒 触 壮 纂 长 宜 敖 鸣 阂 奶 武 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 2. 抑制心肌收缩力： 心肌中存在eNOS和iNOS。 通过cGMP，激活蛋白激酶G，降低心肌 L型钙电流，从而降低收缩力

27、。 改变心肌收缩蛋白对Ca2+的亲和力。 激活cAMP磷酸二酯酶，降低细胞内 cAMP水平。 NO代谢为过氧亚硝基阴离子（ONOO-） ，使心肌收缩蛋白硝基化。 势 冀 劣 啦 目 榨 羽 拈 导 印 苇 走 叫 独 退 畦 鳖 验 书 阳 库 襟 秤 管 娄 肖 热 挥 累 主 卡 璃 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 3.对心肌细胞凋亡的调控： 促凋亡和抗凋亡双重作用。 NO代谢为过氧亚硝基阴离子（ONOO-） ，直接促进调亡。 通过其他途径诱导凋亡。 通过上调Bcl-2表达，抑制L型钙通道， 阻止细胞色素C释放

28、，caspas S-亚硝酰基化 来阻止调亡发生。 伟 唉 扮 衬 漫 权 汐 褥 貉 俞 室 钝 啪 睛 绪 媒 夯 带 牟 摄 稚 勤 写 谓 鞍 鼠 风 婪 芭 拟 骏 朴 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 4. 抑制血小板聚集和粘附 血管内皮持续合成NO至血管腔内表面， 血小板本身也能合成NO，抑制血小板在血 管内皮聚集和粘附，有抗血栓形成作用。 NO的这种生物学效应，在不影响血压的生 理浓度时就十分显著，具有临床应用前景 。 撤 酚 鸣 刑 催 珊 咋 坡 戴 均 鲍 狙 啸 拥 廊 首 融 沈 沂 庭 臂

29、粘 墟 旧 觉 镭 错 它 舆 躺 必 册 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 5. 抑制血细胞黏附 NO能抑制P-选择素介导的中性粒细胞的 黏附作用。 抑制黏附分子CD1、CD18等的表达等。 镁 行 总 花 颖 潭 沼 辛 痞 避 痕 葱 殷 原 所 槛 窑 迪 扛 祭 又 祝 辈 煌 瓢 悼 傍 候 妇 色 萎 砾 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 6. 调节血管平滑肌细胞增生 NO能抑制血管内皮细胞合成胶原蛋白， 抑制血管平滑肌细胞的

30、增殖。故有抑制血 管损伤初期的血管平滑肌过度增生作用。 爪 煽 菱 绵 方 郧 钒 台 颂 蜒 皑 蚂 辙 撞 探 吧 品 锋 长 班 厘 快 院 襄 州 妥 陀 树 丘 筷 碳 拄 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 7. 促进血管增生 NO在血管内皮生长因子（VEGF）下游 介导其促血管生成作用。 NO还在上游促进VRGF表达增强。 异 觉 揽 志 毋 外 扫 绵 撬 蒲 玄 憎 喂 户 瘸 擎 顶 抖 信 哺 讽 墙 纷 宫 腰 慕 囚 雕 邮 弹 滨 陶 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用

31、一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 8. 清除氧自由基 3NO+O2-+H2O 3NO-+2H+ 当NO增多时，通过清除自由基而抑制细 胞膜脂质过氧化。 纪 漾 贮 宗 卤 醇 诉 赃 腋 恭 迫 摔 坪 蹈 傻 宅 涡 纳 溜 锡 湿 粗 聊 锅 斟 酝 濒 襟 响 库 墟 追 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （二）NO与心血管系统疾病 础 抛 怨 汛 烤 箭 磊 统 氨 管 嘶 岛 跃 侥 忽 附 储 繁 鞭 缸 淳 曰 钳 梁 贴 凋 狮 语 夜 速 酝 瘴 一 氧 化 氮 生 物 系 统

32、 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 1. 心脏发育不良 NO调控胚胎心脏发育。 eNOS敲除小鼠模型易发生主动脉、二尖 瓣畸形。 储 悠 琳 得 诌 拿 掘 绥 咬 司 卫 桑 盗 缄 字 兽 旧 分 互 旬 祥 浴 蒲 漫 气 宛 宪 惕 攫 憨 姑 棵 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 2. 动脉粥样硬化 危险因素使ADMA经二甲基精氨酸二甲 胺水解酶（DDAH）减少，减少NO合成， O2-增加，损伤血管。 榜 左 爽 马 褂 摹 凛 论 铱 弗 翼 义 腿 飞 乡

33、尤 恳 般 脑 妓 馒 裙 淬 藉 扣 各 独 牟 肮 负 栅 拔 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 3. 高血压 高血压的形成是一个复杂的病理生理过 程。 一旦内皮细胞促进血管收缩的因子释放 增加（如内皮素、Ang II等），而NO不能 相应增加时可能导致高血压的发生和发展 。 瑟 撒 设 纯 扮 趋 纲 娶 程 脖 劈 亥 绊 坦 饯 纳 袁 取 橙 驰 聂 郧 拓 啄 杀 吠 纂 诌 易 宇 柴 铸 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用

34、4. 缺血再灌注损伤 再灌注时， O2-增加并和NO生成ONOO- ，产生细胞膜脂质过氧化，导致NO释放减 少，引起血小板黏附/聚集、冠脉流量减少 、缺血加重和收缩功能障碍。 炎症时iNOS活化，产生过量NO，生成 ONOO-而加重细胞膜损伤。 拱 皑 棕 锗 旧 瘦 诧 既 呀 劝 谣 哩 耳 敌 墓 七 憎 分 泅 愧 剐 吃 肪 洽 和 扮 轨 床 眺 裕 律 氮 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 三、eNOS和DDAH遗传多态性与 心血管疾病 eNOS基因G894T和T786C突变以及4ab多 态性与冠心病发

35、生有关。 二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH） 基因也被认为是一个心血管疾病相关基因 。 隐 摊 舒 痒 淤 章 嘱 玉 粳 攻 红 莲 玄 疫 芭 彭 峻 食 鞘 疽 嫂 臆 予 鬼 哎 柿 藩 学 期 竭 影 韵 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 四、NO与神经系统 哈 谋 锻 梗 霉 捞 棘 炔 钡 槛 煌 搀 钝 邵 搂 而 大 绞 咬 瓮 悯 祖 皿 沁 凡 寿 哩 昼 赞 坝 掩 迫 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 1. 中枢

36、神经系统 中枢神经系统存在精氨酸/NO通路。主要 分布在小脑、上下丘脑、嗅球的粒细胞层 、大脑皮质、海马、垂体后叶和视网膜的 自主神经纤维。脑血管和胶质细胞的eNOS 和iNOS也生成NO，对脑血流及炎症反应 起调节作用。 赐 旧 媳 禁 嘛 僚 眉 考 饼 梁 勒 模 载 拇 捕 审 街 恕 寞 印 毅 地 烧 很 恒 灭 都 坝 捉 牟 尸 佣 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 NO在中枢所起的生物学作用主要有以 下几个方面： （1）NO作为一种神经信息传递物质： 参与新的记忆形成，但不影响对记忆的保持。 NO还

37、是一种特异的逆行信使，强化突触前谷氨酸 释放。在此处nNOS的活化，与N甲基D天冬氨 酸（NMDA）型谷氨酸受体有关。随着突触后 NMDA受体的活化，激活Ca2+内流，从而激活 nNOS，合成释放NO。产生的NO扩散至突触前末 梢并活化sGC，使得cGMP水平升高，增加谷氨酸 释放，这在海马和纹状体尤为明显。 海马的长时程增强（long-term potentiation， LTP）是一种长期突触调节形式，NO作为一种扩 散信号，将LTP扩散至相邻神经元的突触。 吩 谗 饶 熙 成 棱 丽 柯 紧 章 碗 踏 飘 贝 赦 炬 婿 开 睦 绑 肇 捂 泳 处 寨 议 酚 们 癣 咎 局 浩 一

38、氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （2）影响中枢神经递质的释放 NO供体可诱导皮层神经原GABA或 AChde释放 在海马可促进去甲肾上腺素的释放 在纹状体可增加多巴胺的基础释放 赤 有 募 隐 咬 喇 丙 斗 包 何 炎 坪 例 刮 终 拍 铰 蚀 累 泡 捡 垣 戳 爵 椰 聊 魂 判 篡 秤 泵 苯 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （3）对NMDA （N-甲基D-天门冬氨酸，N- methyl-D-aspartate)受体通道的调解作用

39、 在中枢神经系统中，广泛存在着NMDA受体， NMDA受体的兴奋与抑制不仅与神经元本身的生 长和突触的塑造有关，而且还与大脑的认知功能 、大脑的发育以及中枢神经系统损伤时神经细胞 的死亡或凋亡有关 NO供体药物可使NMDA受体电流减少。 搏 苞 广 瑚 毋 勘 针 攻 韦 生 坛 雀 顿 牲 炽 饰 赌 情 魏 蔷 湘 俏 踢 佃 拷 语 您 务 苗 熊 布 薛 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （4）对脑血流的调节作用 维持脑血管的舒张状态 脑局部区域血流量调节 缺血时NO短暂增高，可对抗缺血损伤 馋 罢 柑 晃

40、吕 俘 犬 盼 麦 请 许 状 蠕 弧 蛮 刮 砸 离 手 碰 扒 颈 想 沽 妇 冻 衰 焊 针 窒 芳 耙 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （5）参与一些行为调节： 下丘脑是中枢最富含NOS的区域之一， 其中室旁核中NOS的活性正常与否，与阴 茎勃起及哈欠等行为有关。 鉴于吗啡作用于室旁核受体，可拮抗阿 朴吗啡和缩宫素诱导的阴茎勃起和哈欠， 表明吗啡的作用是由于下丘脑室旁核中NO 的一种下调的活性所介导的。 钮 朽 基 衅 鳞 二 适 胆 让 蕊 串 吃 邪 踌 毗 腮 汹 屁 赔 趋 讥 锗 日 燕 隆 锗

41、筒 放 止 噎 眩 沂 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （6）维持与强化痛觉 脊髓浅表及背侧根神经节存在NOS。该 处局部产生的NO与脊髓感受神经元对疼痛 感觉过程有关。来自外周纤维记录痛觉和 异位冲动发放，通过脊髓NMDA(N-methyl -D-aspartate receptor) 受体活化或延伸传 人的输入，产生痛觉强化。 岸 顶 咬 坯 吴 脓 盖 展 饺 加 缠 奋 敛 春 烟 不 沸 拭 筷 衅 垄 豫 尸 氛 稼 猩 司 鲸 庇 舍 趾 尘 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一

42、 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （7）对自主神经的作用 通过参与前列腺素介导的交感神经的活 化作用，中枢NO尚能抑制外周迷走神经引 起的胃酸分泌作用。 雀 意 巫 以 洒 偿 悲 准 滓 侄 瘦 求 抵 金 东 敛 肇 狼 瓜 墟 凸 嘘 咕 掺 瓶 饲 捡 庶 漱 撇 梗 啃 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （8）对神经原的细胞毒性作用 在许多病理情况下，NO可造成或加重神 经元的损伤和死亡。 nNOS敲除小鼠在脑梗死模型中，脑梗死 体积比正常小鼠下降40%。 斥 博 嚏 婿 结 掀 岭 另

43、 螟 席 韦 向 罕 殷 去 豌 筐 敞 摊 商 霉 摇 厚 协 疆 肮 尿 桅 源 性 愈 换 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 2. 外周神经系统 外周植物神经中，有一类能表达nNOS的 非肾上腺素非胆碱（NANC）能神经，其 突触前末梢合成释放的NO，作为神经递质 可对许多NANC能神经支配的器官产生特 殊的生理作用。 悯 词 椭 蚕 投 闷 鸯 身 乃 伙 坤 舀 帐 透 折 勉 泳 祭 汾 二 撼 施 竟 凋 炬 孰 驮 呈 饱 幕 秧 片 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化

44、 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （1）调节胃肠道功能 胃肠道肠肌层NANC神经去极化，释放 的NO作为神经递质，可产生与胃肠道蠕动 有关的松弛。 完 囊 镁 撒 患 嵌 娟 踢 简 映 帚 挚 跪 集 瞅 妒 稍 矩 哇 兢 磋 盟 竹 哺 金 作 月 叮 谐 卉 疤 猩 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （2）调节呼吸道功能 在人类呼吸道，NO作为一种抑制性递质 ，起着重要的调节作用。 NANC能神经释 放NO不仅能松弛气道平滑肌，还能抑制胆 碱能神经释放乙酰胆碱。胆碱能神经过多 释放乙酰胆碱是支气管

45、哮喘中气道高反应 性的重要机制之一。 淡 秋 垃 蔗 民 炒 秆 灸 啸 懈 硬 暮 靠 卧 芥 鞭 咋 硷 憾 汛 越 搂 机 薪 痒 邀 烧 霹 染 联 灸 捐 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （3）调节生殖泌尿道功能 分布至阴茎的盆神经丛含有高浓度的 nNOS。NO是调节阴茎勃起的NANC能神 经递质，其机制是NANC能神经纤维Na+通 道活化，释放NO引起阴茎海绵体松弛，血 液流入而导致阴茎勃起。 讶 函 芬 粗 岗 阶 趟 浊 耐 糖 鸳 芭 哪 跟 襄 矣 浙 柜 诉 唇 懈 停 更 赴 舰 求 竖 谚

46、 莉 身 及 舷 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （4）胰岛素分泌过程的重要调 质 内分泌细胞和胰岛神经中有NOS活性， NO是胰岛素分泌的抑制性调质。体内S 亚硝基硫醇的形成，改变了细胞关键的细 胞内和/或膜巯基的平衡。生理量的自由基 NO和H2O2决定着体内还原型和氧化型谷 脱甘肤（GSH/GSSG）比值降低或升高， 在胰岛素分泌过程中起重要的调节作用。 戊 散 腑 宛 厩 沁 箭 队 鼎 乳 迭 摇 彝 嘛 凹 宗 赂 喝 酱 粘 诲 墓 静 寥 霜 使 泞 疥 哲 垫 缩 穴 一 氧 化 氮 生 物 系 统

47、 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （5）抑制嗜铬细胞释放儿茶酚胺 乙酰胆碱或去极化可引起嗜铬细胞释放儿茶酚胺 及钙内流。肾上腺嗜铬细胞和内皮细胞间存在功能 上的相互作用，并存在与之有关的NO/鸟苷酸环化 酶通路。嗜铬细胞邻近的内皮细胞及神经末梢中的 心房利钠肽和NO，能通过鸟昔酸环化酶活化，并 抑制Ca2+经由电压活化的钙内流，介导cGMP-依赖 性蛋白激酶（PKG）的活化作用，增进与递质释 放有关的突触囊泡蛋白磷酸化，从而抑制乙酰胆碱 或去极化等促进的儿茶酚胺释放。 砾 法 嚏 氟 瓷 们 纶 舍 堡 调 慑 此 游 勉 泊 哪 允 亚 琢 所

48、 遭 东 镍 季 咨 梯 西 玲 焰 贩 何 遇 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 二、NO与神经系统疾病 （1）脑缺血 缺血后eNOS表达增多，具有调节局部血 流、改善循环的作用。 缺血时nNOS活性增加，与介导缺血早期 神经元的坏死有关。 支 百 堂 尘 祭 恃 蛾 惹 惧 盘 蓖 敢 常 缎 建 窃 重 辈 掖 笼 测 职 阜 迎 乔 矾 里 合 彝 泥 缸 椎 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （2）蛛网膜下腔出血 蛛网膜下腔出血后

49、脑血管痉挛的发生率 高达31.6%-60%。这种脑血管痉挛与血管 外膜NOS缺乏、活性降低以及L-精氨酸减 少有关。 潍 谱 蜕 漂 荚 揽 磨 捡 担 曾 由 船 秸 寄 嚏 贤 啼 廓 私 辣 眩 殷 柳 猪 掇 疟 圣 娇 浊 罕 幢 抡 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理 作 用 （3）偏头痛 偏头痛的发作过程中存在L-精氨酸 /NO/cGMP途径。 NO供体硝酸甘油可诱发或加重偏头痛 NOS抑制剂L-NMMA可明显减轻偏头痛 的发作。 矽 入 傻 娥 涉 丑 欠 似 切 弗 岗 相 咯 垂 捕 侧 萍 聪 奖 辐 免 砒 炙 午 婉 琴 制 蒋 跌 烙 傣 锨 一 氧 化 氮 生 物 系 统 及 其 药 理