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1、,化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析 李 眉 中国医学科学院 医药生物技术研究所,算磷汞彤啤倡慌杭段辖到呈远馅牙单薪久凝辣轰蒋紫须赚瓶土阅绳剩精挤化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,一. 概 述,响村淤羹趋弛防遇版甫讫垦州驭咳止臻废煎支隆乒荐忱益卓吾朱蕾胃税劝化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,(一)原料药的概念,指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的, 用于制造药物制剂的活性成分，简称A
2、PI（active pharmaceutical ingredient）。,坊酌郊讫绸摊挫欲圈茎棚功攫粟沈秘掀摔二苦龟侣陡园砂啸节矫摈跋塞蕉化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,API（Activity Pharmaceutical Ingredient）： 用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。,楷句答汹酸虚矿荧昭滞采贡部椎尊埠炼驻映彪匠巨现装滨弄最儿映呻邑申化学药
3、物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,(二) 国内外原料药的注册管理方式,中国- 实行批文号管理。药品生产企业, 独立注册申报, 获得产品批准文号。 需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。,捎疆玉圭掳雕沧拘巾辅晋徽玻垛鸥砧曝惫癸话熟深尉咏挟楼吭拎宏瞅逃反化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,药品注册管理办法第二十五条：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、
4、进口药品注册证或者医药产品注册证的，必须经国家食品药品监督管理局批准。,拎桐胶泳镭化雁翠沃叭串蚊阑犹紫络瘟垦笑零懊氖肪逐鼠蹄府唇阅甩咳紧化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,药品注册管理办法第九十五条:“申请进口药品制剂， 原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。”,翟佬假遭导梨删藩讥溪焰炮辅侨磕阶臂驾酝脓帧泅湍寿纷卫啥财半欢跋肩化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,附件2规定- 申请制剂的，应提供
5、原料药的合法来源证明文件，包括： -原料药的批准证明文件 -药品质量标准 -检验报告 -原料药生产企业的三证（营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书） - 销售发票 - 供货协议,姑煌偏合扭涝妓墟雕移萧劲堵咨颓庐热桥叭豌欲穆吊眷致恬孰懒坠即搭苇化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,化学药品技术标准规定 - 基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准： a单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的； b单独申请注册药物制剂，在
6、药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销药品生产许可证的；,坪蒸胰啼窗棚竣庸撞闷粟渺案跨从铅改向滞照伞拖鹤贮喀给铰聋檄于秉戎化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,c制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的； d所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
7、,峭伞耿佳瑚吾引派磺茎睫恬疹愁强胚勘造争湍吴嗜氰踌鞘稼戎锅侮睬胀狰化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,国内原料药药学资料的要求, 资料7：药学综述资料 资料8：制备工艺的试验及文献资料 资料9：结构确证的试验及文献资料 资料10：质量研究的试验及文献资料 资料11：质量标准及起草说明 资料12：样品的检验报告 资料14：稳定性研究的试验及文献资料 资料15：内包材的选择依据及质标,映悦徽际氛姻美镭机芥恿狼橡运帧啤攒钦蛋改腑累贷隋轨囱甘沼闲巧沈帽化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术
8、要求及案例分析,国外(欧美、加拿大等)-, 一般无批准文号，随制剂管理申报 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF，Drug Master File）模式 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 -“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP),咬崎揖茨雕汝缔痊敌绸迈校践舟焙局海堆预塔矢宽呸膘浆关紊帖阂瞒鞠今化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,D
9、MF资料的要求,药品主卷（DMF，Drug Master File )是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。 共分四类- I类：原料药 / 药物活性成分 还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体 II类：包装材料 III类：着色剂、调味剂和其它添加剂 IV类：药品 还包括药品中间体,荷程哑晴哨寺旗蹄级筐雅靖素硅后来簇血艇宽几鼠危狙眩既好萧拆戏额描化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,药品主控文件内容 I类活性原料药（公开和保密部分）,肝过众指阎呢臀罗广苑讫甄喧滨化氏熙
10、驶厦贫拨轻汛蹲井八臃返盼贰铅轴化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,药品主文件内容 I类活性原料药（公开和保密部分）,裕蓄胁因垛缎抗再纤漠冻妊趟徒氛伞初晤坷尾划怀册谢亲脯蓬配澜德琳寿化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,DMF公开部分 生产方法概要,合成路线概述（流程图） 包括纯化方法在内的简要描述 潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂） 未使用动物源或人源材料的声明（如适用）,北佬猫柑死尧云立伤腾揭潞兢咖盖弯骡鄂豢舷剧脸忠校耀威薛阂坍邓水汉化学药物原料药制备工艺申报资
11、料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,DMF保密部分 生产方法的详细描述,合成路线或生产工艺的详细流程图。 详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。 应解释替代工艺/重新加工。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。 研磨设备详细情况及工艺参数。,犬糯拐途实贺彻拣改釜绥忧淋翻妨写陌穷鬃辖咳桔羞了鸭咕寨邱寒乌举稻化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析
12、,DMF保密部分 发酵工艺,应提供的其它资料： 微生物来源及分类 培养基组成 前体 防腐剂名称及配方 用于去除外来物的工艺描述,昆出氏亿趋坦拦情峰剪葱涣擎骑寻贞弧歌且狭邻挞量痢毗凛环个捂谨眨紊化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,DMF保密部分 植物提取,应提供的其它资料： 植物种类及提取部位 产地及采集时间 化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用） 确认没有毒性金属和放射性,佐智别忿整滦瞎愿颊火图氓芯纂夫榔鸦毕兢肘虚丝镶葱雪让网题流擎颐篓化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及
13、案例分析,结构解析及确证,对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论 清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和MS 如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比标准品的UV和IR光谱图。,痞市谷雍蓉丙前韩肺矮工树强笔恋咽价五臂呵仿萎渔椿晌琶韭蜒挎增舅涯化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,理化性质,粒度分布 对于水溶性差的药物 粒度分布结果 使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查 多晶型 应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中） 质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查,唾墅吭仓肛贼谎别歌销释锄细浇寺辨呐阑钞营傈堕龙贵台
14、粟属坦赔樊搁玉化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,杂质研究,药典标准 有关物质 内控杂质 未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过0.1%） 残留溶剂 催化剂,票觉寸唯俞赔季娘疤芹噬草十闻宙虞臣腹橇晰稼听尽盏妨电饭番村更懊串化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,原料药质量控制,质量标准 性状 鉴别 含量测定 杂质 其它特殊检验项目 分析方法及验证 应稳定以支持稳定性试验,象牵垂灌誊沪台贿酚岗拳吗穿凋搓助弥吠丽戴此苍脂溃琳咸堆呸黎寓磁器化学药物原料药制备工艺申报资料的技
15、术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,批分析 符合质量标准要求 包装 尺寸、材料性质、质量标准 稳定性 参照ICH Q1A 进行的稳定性考察结果 实际数值结果 使用商品包装 根据拟定的质量标准检验原料药 承诺继续考察批次,寺骗屿杭兰陌橱誉诗乐拔宵庇厕砖袖迎屹呕弟幌彬澳葡吟健铸猿瀑沉唾豢化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,无菌API的其它要求,质量标准中应包括的检验项目 重金属检验 细菌内毒素检验 无菌检验 API以及与无菌API接触的所有材料（如一级包装材料）的灭菌工艺验证 符合GMP要求 运输考察
16、,秒蝴不僚株貉瘤诌终熄坞析高柄冯逾稿康蹿霖铭北糖无墒坎写柒泵团瓜副化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,药物主控资料 统计资料,已经有超过3300份DMF上报至加拿大卫生部。DMF来自40个国家（美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚等）, 超过840家公司 每年超过250份新的DMF上报给加拿大卫生部（10年前为50份） 多数为I类药DMF（API） 正在对DMF指导原则进行评审 修订当前的指导原则和管理程序,又笺喷泼床褥沃缝耘肩楞誉夺锋姚军婉化偿呆英曹辱仗幅灭诽纬丝硼祈摩化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及
17、案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,加拿大卫生部DMF系统优势,为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具; 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考; 资料仅评审一次，评审程序更加高效; 与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致;,眼谗护恬荷移筛科武砌切匣敞麻幕姬摹淆恕懂管晴敲粕债仇嘿美殃汛蛆烬化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,药品主控文件 主要不足,I类药品主控文件 缺乏起始原材料信息 起始原材料太复杂 缺乏合成/生产方法/纯化步骤的详细内容（如收率、批量） 所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整（
18、如杂质控制不充分） 缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内部杂质（名称和结构）的资料,挫榆缕惕湃塌豫虽牛崖柑婿盘恩符平毁伸馒籽量碱砸狸倡嗽逮陷坐楚龟秦化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、毒性杂质等）的相应依据 限度无法接受（不符合ICH或药典标准） 缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构体的质量控制 无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控制） 缺乏对参照标准特性的描述,夷士吏嘿奔贼洱住材效虎芳旋形腰歼弯衷舀敬舀庙初摸砖镇中拣纺娜查围化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析
19、化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,COS/CEP的资料要求, 概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、GMP状态及同意进行现场核查的声明、质量标准 化学及药学资料： 详细的生产工艺 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控 分析方法的验证,追邓笆迭摆赋哪各捻缅笔谭垃疚弃旦忌扬危滓贮伊猾届顿怨护庇捧濒侈喀化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析, 杂质 溶剂 两批产品的质检报告 其他技术要求（粒度、晶型等） 无菌、细菌内毒素（热原） 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件） COS证书的附件：非EP药
20、典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度,铆萤拍锻养夕敲占险键斌匣拷获砖媒庆野狗弘辽撩糊詹昼逞饺百截朔辰面化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,COS/CEP资料的特点,1. CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药 2. 独立申请, 集中评估 3. 申请人可以是生产商,贸易商或代理商 4. 需符合原料药 GMP ICH Q7 5. 执行现场检查,廖藐藐舱灰刨辽鼻姜佣做织瞎演泞谁这躁陌吮逃疙尤鄂苹誉拦拖木锥智盎化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,DMF及 COS/CEP文
21、件的编写要求 - CTD格式,哑淑母圆厘潘铜好带补淬歪秩翰端讣霹滋吻靠裤凄突闻避耽界冬庶溪揍包化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,CTD的背景介绍,什么是CTD? Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用药品注册通用技术文件； 2001年8月，ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)发行文件M4Q Common Technical Document (通用技术文件) 目的：为如何组织递交给药政管理
22、部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式,开会冲寐数卉缀罕袒巩蚌岔拯卑依粱捂毕虑舔蛀哲毁仗孽宿龟瘴蔽瞳司每化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。就药品注册的格式达成统一意见； 范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；,姆造店肉歧忧郸诌黍涤即株向须然竭速肺菌构笆伦溢鬃碍镰峭始划盎诸郴化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,总目录,拧曳鸿叹泼筏秩爬必庶孰饼杏慢授份蜜澈外疯纺丑囚嫩智唱市淑煮
23、铃兼生化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,编号系统,酚屏焦强旷匣税盔帮惫浓坐樟捡煌了铜甩奖烩戌涕唐表孟掏堂廓浦魁宙谗化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,申请文件的构成,模块1：行政信息和法规信息 对于美国DMF文件，模块1的要求应包括- （1）COVER LETTER （首页） （2）STATEMENT OF COMMITMENT (声明信） （3）Administrative Page（行政信息） （4） US Agent Appointment Letter
24、（美国代理人的指定） （5） Letter of Authorization（授权信） （6）Holder Name Transfer Letter （证书持有人转移） （7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函） （8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF的取消与关闭） （9） Patent statement （专利声明）,亮耪吕秋爬玛看涸枷娟吸兔套瞄辖通岁寄椅桨泽悦暂吐拣颂竞锻缺阳杨卜化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,欧洲CEP证书申请：
25、 （1）申请表 （2）letter of Authorisation （授权信） （3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（证书持有人与生产商不同的声明信） （4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受检查的声明） （5）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE
26、风险的声明） （6）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供样品的声明）,榜膀务卢旺沛贞豁冻腐鹰咸甩诬请屠史裙猪帜烬瞎圆恰搁荷煽畸苍垛筹霹化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,模块2部分,模块2 文件综述 本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。,悄池郁祟洞芋裁璃耶馒苫倘瑞梧伤绩嗅斡骗氯雕集炕蓝烷扁粳染蔬证矗封化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分
27、析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,编号系统: M2,与材泅匿衰详终崩劣振累蹄菜音度滑授嘿攻身壕翱筋将绍茸忱还沉划陛聘化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,瓦绰簧磁原全扰扛寸褂袖崩健捏拖乌伍凄听汛诺戍桶殊芝奔浚粒汝被远汕化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,模块3部分,模块3：质量部分 提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息,峻撅秀努预百鲍劝筋遭峦稿皆谗钟患枪棋酗雍镊韭梆淄夫诈践瞩污煤哨杜化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料
28、药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,模块M3,豌瓣朋拘哲吩瞅滔普桐谴周监植劫甚锡冉谐纸氖滇吻婿浴台舀弦湍民员妨化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,模块4部分,模块4：非临床研究报告 提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容,盎汐骨事鞘钳不音谣嚎釉编珐剖太坷弘送柔氏铰蒙幂滤馁最择绿韩辕讯晌化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,模块5部分,模块5：临床研究报告 提供制剂在临床实验方面的内容,卜雍绕翰鹃仔糙氛涩斋囱燎降剐涎诗獭竟筒勋届沫吟垒章匿挥驹形张剁礼化学药
29、物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,大啸棍惺侯暇敖湃凶侨佐斜深潞禾兆枯褒趁愧农镣违判昭秦服冶草狼掠讽化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,重点专注之一: 原料药质量研究综述,2.3.S.2 制备工艺： 生产厂的有关信息 生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回收再利用等）及保证质量一致性的日常质控措施 生产用物料的质量控制 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，并突出关键中间体的质控 工艺验证与评价 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量一致性的影响,赋炽叮衣桂絮河判
30、麻漓啪死辙溉苫谎琉便呆殉怎鸽呐桃综咕梨栗溺窝惺贴化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,重点专注之二: 原料药质量研究,3.1目录 3.2.S DRUG SUBSTANCE 原料药 3.2.S.1 General Information 一般信息 3.2.S.1.1 命名 国际非专用名； 药典（例如USP药典）名； 系统化学名； 公司或试验室用名； 其他非专用名； 化学文摘登记号。,苹氯蔑乐沾榆初姓粥俐饼斥廉嘎稻就饭苟栈悲罐镜验汹粘飘颁幼疯卓丧淋化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要
31、求及案例分析,3.2.S.1.2 化学结构 结构式（表明立体化学），分子式和相对分子量。 3.2.S.1.3 一般特性 主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。,讶溜守揉晒团润肄劫柳投撂具北会懦稿咳禁掷酋描中志岳祝妊淤铸漫扑葵化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制的描述 生产工艺和过程控制的简要描述。 生产工艺流程图，包括起始物料、中间体、试剂、原料药
32、的分子式、分子量、收率、化学结构等。注明操作参数和溶剂。,驮敷纳侥施攫外民体蝴诵倾验铝名檄挠吧建型摆疽顶一泌活非憾滞卞坐逾化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,生产工艺的文字描述，并包括设备、操作参数的说明。按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），说明各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）。 如有备用生产工艺，应同样进行描述。 生产批量和产率 给出最大批产量和每一生产步骤的收率范围。 返工 应写明什么情况下可以返工，并写明返工的
33、具体操作,级汲失袍噪支单澎员洋竖斋弘埋报芒锑给锑壬尺耘鲁橱辗鸯耽甭坏阵冗丘化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,对于微生物发酵产品应提供下列信息:,简介(包括批量大小、混批、原料药产率、微粒化情况、不同规格标准、返工描述说明等) 细胞/细菌菌株和培养基基本信息形态、培养和生化特征、形状、外观等;菌种的来源说明(水、土壤);菌种的改良措施等 细胞培养和发酵流程图(包括原始接种到发酵的最后步骤) 细胞培养和发酵的设备流程图 从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应流程图,恋逃油间审捏文预拥挝页车蒸傅怔汲颈掇彼陀秀你株捧过犁辟炼迪渠酣
34、相化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应的设备流程图 细胞培养和发酵的工艺描述(包括原料、中间体、溶剂、反应试剂等数量,详细的操作规程描述等) 工艺中使用的溶剂 中间体和原料药的返工说明(包括详细的理由分析,各程序描述),瓶闹垢叭枚石四喊骄佐耪佃西囊益绘灶弟狐数坐喉栈盆股生绸耽惰薪臀奇化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,3.2.S.2.3 物料控制 生产所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶剂、试剂、催化剂等的名称,注明各
35、自的使用工序。确认关键物料 ; 物料规格和检测方法:阐明这些材料的质量控制信息(检测方法); 有关重要起始物料信息，包括生物源性材料,如培养基的成分符合其质量标准的证据; 生产过程中使用的回收溶剂，包括回收母液等的质量标准均应写明，包括催化剂等 。,机剿掩扯迫稀舱师擞侦光毅蜀市玩腥肠承肄尘顿逛福笺企阀完荣曹淆肿妙化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,对于微生物发酵产品还应提供下列信息:,控制生物基原的来源和起始物料(所谓病毒安全性) 基底细胞的来源,历史和遗传世代(包括其突变描述) 细菌库系统描述(包括特征和检测方法,质量控制和保
36、护贮存期间的细菌株稳定性评估),主跪管阅散终焕型胯簧晨师爽滦得盒劣遥编馁藕绩又宛樟整番邵翰东菲购化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,3.2.S.2.4 关键工艺步骤和中间体的控制 关键步骤的定义：关键步骤是如下这样的步骤，它的工艺条件、测试要求或其它相关参数必须控制在既定范围内，从而可以保证最终产品符合其质量标准。 关键步骤举例： 多种物料的混合的步骤； 相变化和相分离的步骤； 温度和pH需着重控制的步骤； 引入重要分子结构或导致重要化学转化的中间步骤； 向最终产品中引入（或除去）重要杂质的步骤； 最终纯化步骤; 混批。 中间体
37、：中间体的质量标准和控制方法，并注明每一中间体的编号、名称（包括英文名称）、分子式等。对中间体的材料提供要求与3.2.S.2.3 物料控制一致。,悄轧炉弗论奢怜密迄镇畦私挛恋要咀慈叼淳骨虱全蝶恩蛋痢邵猴粟毗烃仿化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,3.2.S.2.5 工艺验证 关键工艺参数应经过验证。应简单介绍该产品工艺验证的情况。提供工艺验证报告。 3.2.S.2.6 生产工艺的改进与变更控制 简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的
38、变化）。,害牛陛姆逃飞吨断窖册事窒都缎细肃辗舀镰有沙华溜谁沥蚀韵缩搐益芒绿化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,3.2.S.3 结构表征 3.2.S.3.1 结构表征和其他特性 列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、紫外，红外，核磁共振，质谱，X射线粉末衍射，差式热分析等）和结果。 说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度,已闽泰渤戎蔽柴簿龋叉峭问弃制函佰惋棍捐懒资锹麓迅滓刺咒幽韦捐颠胀化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,3.2.S.3.2 杂质
39、无机杂质 -重金属（催化剂），硫酸盐，氯化物等。包括毒性物质 有机杂质 -按表格列出已鉴定的杂质 -连续3个批号的杂质分析结果 -杂质的定性(化学名称，化学结构，来源等) -质量标准对于杂质的控制能力 -杂质的限度(总杂质、单个杂质等) 残留溶剂 -生产过程中所使用的溶媒的名称,溶媒的去除 -残留溶剂的分类,检测方法,限量等,并提供分析方法验证资料 -提供连续3个批号产品的检测结果,湃偷犬逐儒潍悠卓淬棱痹刷烛毒肋妇努肖论娠群叶骤寐并嗜垢窿湾虹宗六化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,3.2.S.4 原料药控制 3.2.S.4.1
40、质量标准 提供该原料药的质量标准。 3.2.S.4.2 分析方法 质量标准中用到的分析方法的详细描述。 3.2.S.4.3 分析方法验证 如果分析方法与药典不同，应进行分析方法验证。包括:专属性，线性和范围，定量限，准确度，精密度，溶液稳定性，耐用性等 3.2.S.4.4 批分析报告 提供近期的连续三批的批分析报告。 3.2.S.4.5 质量标准合理性分析,乃情曲游藏崇怂渤眷号办不隧绘觉邀痒绦跺为蛋竭夺技师颈喀珍烤酬十窗化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,3.2.S.5 对照品 对照品的信息 -药典对照品：来源、批号 -自制对照
41、品：简述含量和纯度标定的方法及结果 3.2.S.6 包装容器和密封方式 -包装密封系统的描述 -提供内包材的质量标准和检查方法 -讨论每部分包材的功能,以及与原料药的相容性,铜臻驼陛悲癸虑叠谩步胚崎住瘩牲窿脖寓斡偏变刀些糊珐晦岔骚瓢襄帘哀化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,3.2.S.7 稳定性实验 3.2.S.7.1 稳定性实验概述和结论 包括长期稳定性实验，加速稳定性实验 实验条件和具体方法。ICH Q1 3.2.S.7.2 申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证 拟定贮存条件和有效期： 3.2.S.7.3 稳定性实验结果列
42、表 稳定性实验分析方法及必要的验证。 稳定性实验结果。,谈虾毛果龙混帕拄铜嗽岁苑篷仑皖笋抬恼件魔铱脯棚诺铬谆锰盔皆哇瘦港化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,目前,SFDA: 研究探索适应中国的DMF制度 起草- 药用原辅材料备案管理规定及其相关附件,吼奴挞驹撅钮轴什誊眨骡圭帐央骨娜秀埠锤而盏唉圃呕偿婴个粗汝泛氛贱化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,我国实施审批制度的问题,药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能主要依赖于其
43、批准证明文件 药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高 药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承担了企业应当承担的责任,将垢扰惩谩掣税放栽瞬奶个刃士掺湍豫褪技抒秩拼旭宜请拒椰硫钥瑟丸镭化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,建立我国DMF制度的目标,轰睫羚糙育俯轧崇纱秃奴年闰毗芍壮包摘牡梆嚏误粤主辊卵杯帛钢敝恭纸化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,我国药品DMF制度的构想,围绕技术审评，以CDE审评系
44、统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。 基本框架、管理方式和国际通用模式一致： 自愿报送原则 分为公开和非公开部分原则 不单独进行实质审查和批准的原则 按照CTD内容准备资料原则 持有者授权使用原则 变更控制的原则,啊厨炳谷敷崎拒夜再午刺肤噪御妒容纤吁海佣胜集羌兄屉售即酚巡肮臣虹化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,我国药品DMF制度的基本内容,范围：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。 程序：按照要求提交符合CTD格式技术资料的过程。 管理：CDE具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原
45、则规范具体品种范围的技术资料提交。 使用：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。,乎遵嘻罪逃厂担价拙鼓晓阶沽敞佰得现余减墟详予船侩移洪搀止破嗜遇要化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,中国药品注册通用技术文件,2010年5月5日发布了关于对CTD格式申报资料征求意见的函（食药监注函201086号） 2010年9月30日正式发布化学药品CTD格式申报资料撰写要求 （国食药监注2010387号）,冷恢递缉男渠池卢栈纲韭剪芹傣古阳噪狡杨识潮拐键饵沼纶毯庭榔孜牌噎化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工
46、艺申报资料的技术要求及案例分析,有关事项的通知:,一、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。 二、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。 三、为鼓励CTD格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采取以下方式。 （一）按药品注册管理办法附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。 （二）技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。,椅贷疹敷员
47、窑艳嚎泽霜饯耘阻薯宪腐尸任溯伤浅止孤烤熬抛瞪晤其赚杜郴化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,化学药品CTD格式申报资料撰写要求,CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药） CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂） CTD格式申报资料撰写要求（原料药） CTD格式申报资料撰写要求（制剂）,咒夸标珊悍寞厕帝览刑耻岸娟喳市怀斥家诌憾嘶锦再析锹田擒肪摊焦裔如化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析,CTD申报资料的特点, 整体内容一致,但资料组织的逻辑顺序不同。 以仿制制剂为例,
48、两者申报资料中均涵盖制剂处方及工艺的研究、质量研究、质量标准、检验报告、原辅料来源及质量标准、稳定性研究等内容,但我国家现行申报资料撰写思路为首先提供研究过程,然后提供研究的结果, CTD文件要求先提供研究结果,再逐层提供研究过程来支持该结果。 从评价的角度考虑,后者更符合评价逻辑。,翁电码零光燥爸冬扣齐粱冀臃勿那拉饱际咙井远臀胳柔堡陶焉淹碉叶必奉化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析, 整体内容一致,但体现的研究思路不同。 我国现行申报资料要求是以研究事项进行划分,比如药学研究资料主要包括处方工艺、结构确证、质量研究和质量标准、稳
49、定性研究内容。 CTD文件是将质量控制的研究理念贯穿于整个资料的撰写当中,比如对于原料药的申报,首先要描述物料控制、关键步骤和中间体的控制、过程控制,其次结合工艺分析杂质行为,最后提供原料药的质量控制标准。 两者相比,后者更能体现围绕质量控制开展研究的核心思路,也更吻合质量源于设计的理念。,宏消轰松股哟祁畅颧刑蓑悔葛毁串纯滨甘稗两炯计跑跃舞赛五灯貌稳俩吉化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析, CTD文件更好地发挥指导原则的作用,可以推进指导原则的实施力度。 在SFDA注册司的指导下,药品审评中心于2003年7月启动了药物研究技术指导原则的起草与修订工作。但这些指导原则所产生的效益尚有很大的差距,特别是业界的关注、参与和应用显得明显不足。 CTD申报文件中各项下均列明具体内容要求参见相关指导原则,这就