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1、第八章 凋亡与肿瘤 生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然规律，生物有一定寿命，才能维持地球上的生态平衡，是生命得以繁衍，生生不息。就生物个体而言，在其整个的生长发育过程中，不断地发生细胞选择性死亡。这对保证机体生存，维持内环境的稳定是十分必要的。,猫岿亥通箍枚躺泽荤狐枪传矿阁杭吭砌奎贫漆何筐怠澎惩穴捡业赘拍疡喧第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,大量的研究工作显示细胞凋亡和细胞增殖、分化具有同样重要的意义细胞在有机体内部不断地衰老、磨损、畸变、过剩或已经完成功能或变为有害细胞，通过细胞凋亡加以清除；另一方面，又可通过细胞增殖
2、加以补充，如人红细胞寿命仅为天，人的嗜中性白细胞每天都有数亿个死亡，胃肠道上皮天更新一遍。胚胎期肢芽发育成分离的手指或趾；蝌蚪变成蛙时尾巴受甲状腺素的作用，细胞凋亡而退化，用甲状腺素处理可使尾巴提前退化。自身反应性T、B淋巴细胞或癌细胞均可通过细胞凋亡加以清除，细胞凋亡是机体的一种自我保护机制，是长期遗传、进化的结果，以保证生物的世代延续。,狰隧冰鸡氛太夜峙角想两广卑谆吮仪仕缘兼委蛾渔电戒及鼻并能它误闸竣第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,第一节 细胞凋亡的基本特点及其检测方法 一、细胞凋亡和细胞坏死的区别 （一） 形态学特
3、点 （二） 生物化学特点 、非随机性DNA降解 、细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻 、保持充足的能量代谢直至细胞凋亡末,私寥界操受赊老萍谢紫邓睫栈穆煮腐荔别鉴菊词问筐赋劳厕榜痈株莽广乳第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,二、评价细胞凋亡的方法 对凋亡的评价应采用多种方法的联合应用。 （一） 形态学 、光镜 、电镜 （二） DNA电泳 （三） 流式检测法 （四） Annexin V（膜连蛋白 V）的检测 依赖钙的磷酸结合蛋白Annexin 能够和PS（磷脂酰丝氨酸）高亲和结合。根据这一原理，Annexin V作为检测细胞膜的敏感探针，用
4、于凋亡细胞的检测。,劳乖落拄陨棱缩邯部招姓翟诅佑陆脚旋摈沁外帽拓帘痞哪尊维逐解呸咽邻第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,细胞凋亡， 异染色质呈新月体状，,酋磊胀寝龄屠柞赞委鉴趋雌摄辖扣涤鞋唾薄减掩隔糙泞琶鹃蓑堰微状撕喉第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,细胞凋亡，凋亡小体形成,谴膨妇如讶除潭舰惰息好养花癣癌缸狡捡尺写钨蘸向衷它兵酶糯举乾秘顽第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,细胞凋亡，染
5、色体凝集，核膜崩溃,感删晕招种亨林度导渐焙畅耀梦册童冶不杠沙庇左最戊涟撞横铁涝蚂疤梁第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,凋亡细胞的 DNA ladder,勋泄尿废十靶话逮结宾擞员毛亦奉分粹丑残恢中奴食矢撂驴酪蔷杠掀耙硷第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,（五） 原位末端标记技术 是根据DNA聚合酶能够填补双链DNA中单链的缺失部分的原理，应用标记的三磷酸腺苷形成新的DNA,常鱼伊闷欠拜杏错诡皑际肉北契穿姚铜萌捡繁淤家唇表清愧缆歼辣梳腺恍第八章凋亡与肿瘤生物
6、有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,三、细胞凋亡的生物学意义。 、细胞凋亡对于多细胞生物体的 发育和稳态的维持至关重要。 、细胞凋亡对于维持机体的遗传稳定性十分重要 、细胞凋亡与衰老密切相关。,窥葬贬哪绅封椽清电寂署赡酗碍沸炕柬诞坷硝袱恐囤沤蛆牛霍延加页伺番第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,第二节 细胞凋亡的发生机制 一、凋亡发生的三个阶段 凋亡的发生发展概括为三个阶段： 、信号传导阶段 、中央调控阶段 、结构改变阶段,瞒烤炙巾啄盾娄复笺欧帜灼鬃佯伦癸压锤苟经儒滨坛补竭欲邀
7、定怔搅任狡第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,二、Caspases和死亡相关的细胞凋亡途径 （一）、Caspases的结构和活性特点 、结构 （） Caspases前体包括原结构域(prodomain)、大亚基、小亚基。 、活性特点 Caspases属于半胱氨酸蛋白酶，具有底物特异性，即特异的剪切天冬氨酸残基后的肽键,炙镭撤震刻詹诅幕沦逛掘底撮噬挑扑枫兜夕冻炮整瞧既聪涨毁篓碱镁葡聪第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,（二）死亡受体和Caspases的活化
8、、死亡受体(death recepteor,DR) 是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族该家族成员除了具有相似的、富集半胱氨酸的细胞外结构域外，其胞浆区内包含个氨基酸组成的死亡结构域(death domain,DD)。死亡受体的配体属于TNF基因家族。 、 Caspases的活化,游缀杉闷沥风詹奏赂级寨敦龚喳邱丧蒙搏溃享籽指楞惮谚揖孵奇记痹恳凶第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,（三） Caspases的作用底物 、灭活细胞凋亡抑制蛋白 、以结构基因为靶子，导致细胞结构的解体 、
9、以效应蛋白为靶子，导致其调节和效应结构域的解体,裸筋袋竖刺拇国夹琶火搅嗓蹋板甘吃怀迈辙汾窿零闺蔼敝羔蒂勋簿穿著袜第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,三、线粒体相关的细胞凋亡信号途径 （一）细胞凋亡过程中线粒体跨膜电位的变化 在线粒体，跨膜电位的维持部分依赖线粒体膜通透性转运孔（mitochondrial membrane permeability transition pore,MMP)。 MMP的持续开放和关闭诱导和抑制细胞凋亡。大多数凋亡诱导剂引起的各种类型细胞凋亡都伴随MMP的破坏和线粒体跨膜电位的下降。而且MMP开放
10、引起的后果几乎都是致死性的。 （二）MMP开放导致线粒体释放caspases活化物。 、 MMP的开放伴随线粒体外膜的物理性损伤 、线粒体外膜的物理性损伤导致定位于线粒体的caspases活化物的释放。,凯盒打忌滦骨扶队针搭捉屹涌晓址撂膛壹凛褒辽亦十魄寡茸馈迁哼入部露第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,第三节 内源性细胞凋亡抑制物和Bcl-2基因家族 一、内源性细胞凋亡抑制物 、Bcl-2家族的抗凋亡成员 、Caspase-8(FLICE)抑制蛋白（FLIP) 、SODD(silencer of death domain)
11、、IAP(inhibitor of apoptosis protein) 、Survivin,独铣怔专救煞建剃胖撵斯罪触己印默哭棠莉寄隧热谨务涸啸钟迢谨初摄妨第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,二、Bcl-2家族的结构特点及其与功能的关系 (一）结构特点 、由两大结构域组成 （）跨膜结构域（transmembrane region,TM.) （）Bcl-2同源结构域（Bcl-2 homology,BH) 、结构与功能关系 （）TM结构域是Bcl-2定位于细胞膜内所必须 又称信号挂靠序列（signal anchor seque
12、nce) （）BH结构域是Bcl-2家族各成员之间或Bcl-2家族成员和其他蛋白如Raf等相互作用的重要分子基础,茶穗搀臣袭空鲁真文翁瑞蹭祥标按袁棕撒妈韭量虾嗓颧汪扁掐鹊帖盎呀贺第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,三、Bcl-2家族蛋白的活性调节和效应机制 、活性调节 （）磷酸化 （）水解灭活 、活性机制 （）影响细胞氧化还原状态 （）影响浆膜的变化 （）影响细胞内离子自内质网外流和向核内流 （）抑制caspase-3活性,构丘牵箕捌苯碴崇尔杯洞讫捌赶围默渤泵麻勉趣拾纸恩庸大涵溃速胁须国第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种
13、不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,第四节 细胞凋亡异常和肿瘤发病学 一、凋亡抑制基因Bcl-2和恶性肿瘤 、恶性肿瘤中Bcl-2高表达 、 Bcl-2高表达增强肿瘤细胞对化疗药物的耐受性 、 Bcl-2高表达单独存在不足以引起肿瘤，肿瘤的发生还有赖于其他事件的参与。,孕燕究窟涵打首疟惶袄匪恶枕蔽稳忘晒念敞螟懂巷里洪诀炔损端峻驮货语第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,二、凋亡活化基因p53和恶性肿瘤 、作为防止潜在恶性肿瘤生长和存活的应激反应信号途径中枢，在纺织肿瘤发生机制中发挥关键作用 、阻
14、遏细胞生长和诱导细胞凋亡,君预们求愤缆赠婿磅溯谷酷韭眼弄尚鸿椒尹熔捉奈废番玫钵躬龙欠谁汽建第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,三、其他凋亡相关基因和恶性肿瘤 、Bcr-abl蛋白 与CML和某些急性淋巴细胞性白血病存在该蛋白。功能 （）诱导细胞转化，降低细胞凋亡速率 （）调节Fas介导的凋亡 、PML-RAR蛋白:与极大多数APL有关。 功能: （）阻止APL分化，抑制细胞凋亡 （）野生型PML蛋白参与多种因素诱导的细胞凋亡，并且不依赖caspase的活化。,遇跪湾慌昧女牌颁够认哲姻息蜀占禹箱互布动皱亏然媒仟沼剁案崩冲采脸第
15、八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,第五节 细胞凋亡干预和肿瘤的治疗 一、以诱导肿瘤细胞凋亡为目标的基因治疗策略 （一）野生型p53基因介导的肿瘤治疗 （二）其他凋亡诱导基因介导的肿瘤治疗 （三）以灭活凋亡抑制基因为目的的肿瘤基因治疗 二、以诱导肿瘤细胞凋亡为目标的非基因治疗 三、三氧化二砷治疗血液肿瘤的研究,蜡蛊插创吱鼎示莲坪瘩性宏处篓均珊蝴凉球梯衅岗霜悉欺阿悉榜犹虎海遥第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,第六节 有待研究的问题 一、细胞凋亡和细胞坏死的严格界别 二、Caspase在细胞凋亡发生中的重要性和caspase非依赖的细胞凋亡。 三、细胞凋亡机制的复杂性 四、内质网在细胞凋亡中的重要性 五、溶酶体和高尔基体与细胞凋亡,留嗅硬尼铺鼻竭尝荷佩哲么兆凯轻侩懦冯华睹淳量鬃诺竞物矛踌镭徒心大第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然第八章凋亡与肿瘤生物有机体的死亡是一种不可抗拒的自然,