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1、CYP2C19、PON1基因多态性与冠心病患者中氯吡格雷疗效的研究进展目前，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是世界上最常见的死亡原因，严重威胁着人类的健康。在冠心病的各项治疗中，阿司匹林联合氯吡格雷是冠心病患者抗血小板治疗的首选方案，而在急性冠脉综合征（ACS）患者及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者常规剂量口服阿司匹林及氯吡格雷的随访中，仍然有部分患者再次发生MACE事件。有研究表明，氯吡格雷的低反应（高残留血小板反应性（HPR）可能是导致再缺血事件的主要原因之一。氯吡格雷是一种无活性的前体药物，需在人体内经多个生物转化步骤才能将其转化为活性代谢产物，而细胞色素P450（CYP）和对氧磷酸
2、-1（PON1）在氯吡格雷的生物活化过程中起着至关重要的作用。本文就近几年国内外基因多态性及氯吡格雷反应性的相关研究做一综述。 1 CYP2C19基因多态性 近期，针对CYP2C19基因型的相关研究已被公开。编码正常蛋白活性的基因是CYP2C19*1等位基因，而功能缺失的基因包括CYP2C19*28等位基因，其中最常见的是CYP2C19*2和CYP2C19*3。而与此相反，CYP2C19*17等位基因则能提高对氯吡格雷的敏感性。基于CYP2C19基因型改变，将患者归为四型：超快代谢型、快代谢型、中间代谢型、慢代谢型。超快代谢型：携带一个功能型等位基因和一个高功能型等位基因；快代谢型：野生型，携
3、带两个功能型等位基因；中代谢型：携带一个功能型等位基因和一个功能缺失等位基因；慢代谢型：携带两个功能缺失型等位基因。 HPR究其原因是?y带了功能缺失等位基因，导致患者对氯吡格雷的敏感性下降，服用常规剂量氯吡格雷不能有效的抑制血小板聚集。Price等从1028例PCI术后患者中提取17个基因的41个位点进行分析，分析41个位点和HPR的相关性，发现无论是在PCI术后的早期或晚期，影响氯吡格雷的药效学的一个重要因素是CYP2C19基因。且只要携带有功能缺失的CYP2C19基因的患者无论接受怎样的治疗方案，在术后发生HPR的风险都较高1。 而在Zhang等的研究中也得到了同样的结论，在对我国500
4、名PCI术后患者接受常规剂量（75 mg/d）氯吡格雷5天后，CYP2C19*2*3等位基因均与HPR相关（分别P0.05）。因此，对于冠心病PCI术后慢代谢型患者，服用高维持剂量氯吡格雷降低血小板反应性与快代谢型相当，且未明显增加6个月内MACE事件发生率。 2011年Mega等学者使用VASP、VerifyNow等多种方法来检测入选的稳定性冠状动脉病变患者的血小板功能，发现中代谢型患者服用每日氯吡格雷225 mg可以达到快代谢型患者服用常规剂量（75 mg/d）的血小板水平。而慢代谢患者，即使服用氯吡格雷300 mg/d，与服用常规剂量的快代谢型患者相比仍有较高的血小板反应性，建议更换药物
5、7。最近的一项Meta分析指出，在PCI术后患者中，无法通过高剂量氯吡格雷克服携带CYP2C19*2基因导致的低抑制血小板效力。 关于在CYP2C19功能缺失等位基因携带患者中增加氯吡格雷剂量的风险和获益并未达成一致。但对于携带功能缺失等位基因的患者，指导临床个体化抗血小板治疗是今后的发展趋势。而对于携带增益等位基因的患者，检测其出血事件也需同步进行。 2 PON1基因多态性 对氧磷酶1（PON1）是氯吡格雷代谢过程中的一种限速酶，在氯吡格雷转化成有活性的硫醇过程中起到重要作用。PON1基因第192位氨基酸残基是影响PON1活性的重要部位，故PON1Q192R基因多态性对氯吡格雷的代谢活性可能
6、产生重要影响。而现阶段对于PON1Q192R基因与氯吡格雷抗血小板聚集疗效之间存在很大争议。 在一个包含17项研究的Mate分析中显示，无论患者携带PON1哪一种等位基因（192qq、192qr或192rr），氯吡格雷的生物反应没有显著差异（P=0.22）。Price等发现氯吡格雷的药效学与PON1基因型无明显相关性。Zhang等也发现PON1基因型不能影响氯吡格雷抗血小板聚集疗效。 而Bouman等8对1982例ACS患者的研究中，PON1Q192Q基因携带者比PON1R192R基因携带者有更高的血栓风险，低PON1活性，低的血小板抑制率，提示PON1基因与心血管事件有明显相关性。 前对PO
7、N1基因多态性与氯吡格雷疗效之间的关联性尚存在较多争议，未来需要大规模、多中心的临床研究来探讨他们之间的相关性。 3 小 结 当前多数临床研究认为氯吡格雷疗效与CYP2C19基因多态性有明确的相关性，而与PON1基因多态性的的联系尚有待研究。因此，可以接受CYP2C19基因多态性可以作为服用氯吡格雷抗血小板治疗的患者发生HPR和MACE事件的独立预测因子，尤其是CYP2C19*2和CYP2C19*3功能缺失等位基因对氯吡格雷疗效的作用。对于，服用氯吡格雷治疗的ACS患者应该进行CYP2C19基因检测，以便协助临床医生选择使患者获益最大化的治疗方案，对于服用氯吡格雷过程中仍发生MACE事件的患者尤为重要。 对于基因检测指导临床治疗方案的研究仍未有明确的定义，仍需要大规模、多中心、前瞻性的临床试验研究来提供更多的依据。但根据基因检测指导临床冠心病患者个体化抗血小板治疗是未来的发展趋势。